RESUMO
A new series of NS3/4A protease boronic acid inhibitors is described. The compounds show good biochemical potency and cellular activity. The peptidomimetic inhibitors were evaluated against proteases from different HCV genotypes and clinically relevant NS3/4A mutants. Compound 28 displayed subnanomolar to single digit nanomolar potencies in the enzymatic assays and an EC50 of 25 nM in the replicon cell-based assay.
Assuntos
Antivirais/síntese química , Ácidos Borônicos/síntese química , Proteínas de Transporte/antagonistas & inibidores , Hepacivirus/efeitos dos fármacos , Inibidores de Proteases/síntese química , Proteínas não Estruturais Virais/antagonistas & inibidores , Proteínas Virais/antagonistas & inibidores , Antivirais/química , Antivirais/farmacologia , Ácidos Borônicos/química , Ácidos Borônicos/farmacologia , Proteínas de Transporte/genética , Proteínas de Transporte/metabolismo , Linhagem Celular Tumoral , Genótipo , Hepacivirus/genética , Hepatite C/tratamento farmacológico , Humanos , Peptídeos e Proteínas de Sinalização Intracelular , Proteínas Mutantes/antagonistas & inibidores , Proteínas Mutantes/metabolismo , Inibidores de Proteases/química , Inibidores de Proteases/farmacologia , Proteínas não Estruturais Virais/genética , Proteínas não Estruturais Virais/metabolismo , Proteínas Virais/genética , Proteínas Virais/metabolismoRESUMO
The synthesis and biochemical evaluation of novel cyanothiazolidine inhibitors of dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) is described. Their main structural feature is a constrained bicyclic core that prevents the intramolecular formation of inactive cyclic species. The inhibitors show good to moderate biochemical potency against DPP4 and display distinct selectivity profiles towards DPP7, DPP8 and DPP9 depending on their substitution.
Assuntos
Compostos Azabicíclicos/síntese química , Inibidores da Dipeptidil Peptidase IV/síntese química , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Nitrilas/síntese química , Tiazolidinas/síntese química , Compostos Azabicíclicos/farmacologia , Catálise , Diabetes Mellitus/tratamento farmacológico , Inibidores da Dipeptidil Peptidase IV/farmacologia , Desenho de Fármacos , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Modelos Químicos , Estrutura Molecular , Nitrilas/farmacologia , Estrutura Terciária de Proteína , Pirrolidinas/química , Relação Estrutura-Atividade , Tiazóis/química , Tiazolidinas/farmacologia , Fatores de TempoRESUMO
Dipeptide-based inhibitors with C-substituted (alkyl or aminoalkyl) alpha-amino acids in the P2 position and boro-norleucine (boro-Nle) in the P1 position were synthesized. Relative to boro-proline, boro-Nle as a P1 residue was shown able to significantly dial out DPP4, FAP, DPP8, and DPP9 activity. Dab-boro-Nle (4g) proved to be the most selective and potent DPP7 inhibitor with a DPP7 IC50 value of 480 pM.
Assuntos
Ácidos Borônicos , Dipeptidil Peptidases e Tripeptidil Peptidases/antagonistas & inibidores , Norleucina/análogos & derivados , Dipeptídeos/síntese química , Dipeptídeos/farmacologia , Desenho de Fármacos , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Norleucina/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Especificidade por SubstratoRESUMO
Characterization and functional annotation of the large number of proteins predicted from genome sequencing projects poses a major scientific challenge. Whereas several proteomics techniques have been developed to quantify the abundance of proteins, these methods provide little information regarding protein function. Here, we present a gel-free platform that permits ultrasensitive, quantitative, and high-resolution analyses of protein activities in proteomes, including highly problematic samples such as undiluted plasma. We demonstrate the value of this platform for the discovery of both disease-related enzyme activities and specific inhibitors that target these proteins.