GlassiaMC: Déficit congénital en alpha1-antitrypsine / Glassia TM: congenital Alpha1-Antitrypsin Deficiency

MANDAT: À la demande du fabricant Takeda Canada Inc., l'Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) a procédé à l'évaluation du produit du système du sang GlassiaMC, un inhibiteur de l'alpha1-protéinase humain. Au Canada, GlassiaMC est indiqué pour le traitement d'augmentation et d'entretien de longue durée chez les adultes présentant un emphysème cliniquement manifeste attribuable à un déficit héréditaire sévère en inhibiteur de l'alpha1-protéinase (AAT), aussi appelé déficit en alpha1- antitrypsine (AAT). L'indication demandée à l'INESSS est la même. L'INESSS a réalisé les évaluations des produits ProlastinMC-C Liquid, ZemairaMC et GlassiaMC, tous des alpha1-antitrypsine plasmatiques humains, en simultané. Les avis pour ces 3 produits sont publiés au même moment. DÉMARCHE: d'évaluation Une revue des données issues de la littérature et de celles fournies par le fabricant a été réalisée afin de documenter l'efficacité, l'innocuité et l'efficience de GlassiaMC. Des données contextuelles et expérientielles issues de la consultation sont également présentées. Des analyses d'efficience et d'impact budgétaire ont été élaborées par l'INESSS. DIMENSION: populationnelle Le déficit en inhibiteur de l'alpha1-protéinase, ou déficit en alpha1-antitrypsine (DAAT), est une condition génétique rare à présentation variable qui peut entraîner des symptômes pulmonaires (emphysème, bronchite chronique et bronchectasie) et hépatiques sévères et dont la progression est souvent lente. En raison des manifestations cliniques hétérogènes et souvent tardives et de la découverte de nouveaux variants pathogéniques associés à la maladie, le DAAT est une condition sous-diagnostiquée. Les traitements usuels visent l'atténuation des symptômes respiratoires et incluent les médicaments inhalés, la réhabilitation pulmonaire et, pour certains patients, la thérapie d'augmentation qui consiste en l'administration intraveineuse hebdomadaire d'alpha1-antitrypsine (AAT) dérivé du plasma. La thérapie d'augmentation a comme objectif de ralentir la progression de l'emphysème chez les individus atteints d'un DAAT. Présentement, seul le produit ProlastinMC-C est disponible au Québec et son remboursement public n'est possible que par la mesure du patient d'exception. Des traitements qui interrompent ou ralentissent la progression de l'emphysème et la détérioration des fonctions pulmonaires et hépatiques répondraient aux besoins de santé actuels, surtout s'ils permettaient d'améliorer la qualité de vie des individus atteints et de leurs proches. Une facilitation du processus d'accès à la thérapie d'augmentation est également souhaitable. EFFICACITÉ: Chez les individus atteints de DAAT, le produit d'AAT plasmatique humain GlassiaMC est considéré comme bioéquivalent au ProlastinMC puisqu'il affiche un profil pharmacocinétique comparable à ce dernier. Aucune donnée sur la capacité de GlassiaMC à ralentir la progression de l'emphysème chez les individus atteints d'un DAAT n'a été soumise par le fabricant ou répertoriée dans la littérature. Innocuité. Le profil d'innocuité de GlassiaMC est jugé acceptable et comparable à celui du ProlastinMC. Dimension organisationnelle: La couverture des AAT plasmatiques humains est présentement réalisée par la RAMQ via la mesure du patient d'exception et les régimes d'assurance privés. Dorénavant, les AAT plasmatiques devront être inscrits à la Liste des produits du système du sang du Québec et remporter un appel d'offres d'Héma-Québec pour pouvoir être distribués. Lors de ce changement de gestion, il serait prudent d'éviter les interruptions de traitement et minimiser les conséquences qui pourraient s'y lier. DIMENSION ÉCONOMIQUE: Analyse d'efficience: Au prix soumis, GlassiaMC permettrait des économies de XX $ par semaine comparativement à Prolastin-CMC, dont l'efficience n'a pas été évaluée avant cette présente évaluation. Analyse d'impact budgétaire: Advenant l'ajout de GlassiaMC à la Liste des produits du système du sang du Québec, une augmentation du nombre de patients peut être attendue en raison des patients utilisant actuellement ProlastinMC-C à travers le régime privé d'assurance médicaments qui poursuivraient leur traitement par inhibiteur d'AAT à travers le régime public. Cette hausse de personnes couvertes par le système public (XX %) se traduirait par des coûts supplémentaires estimés à plus de 8 M$ sur 3 ans. Dimension socioculturelle Le Québec s'est doté en 2022 d'une politique visant à optimiser l'accès à des soins et à des services de santé de qualité qui sont adaptés aux besoins particuliers des patients atteints de maladies rares, et culturellement sensibles. Certains experts apprécient que le Québec soit à l'avant-garde pour la prise en charge de plusieurs maladies rares, dont le DAAT, par rapport à d'autres provinces canadiennes.

ProlastinMC-C Liquid Déficit congénital en alpha1-antitrypsine / Use of epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors for the treatment of lung cancer in the québec context

MANDAT: À la demande du fabricant Grifols Therapeutics Inc., l'Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) a procédé à l'évaluation du produit du système du sang ProlastinMC-C Liquid, un inhibiteur de l'alpha1-protéinase humain hautement purifié qui s'administre par voie intraveineuse. Au Canada, ProlastinMC-C Liquid est indiqué pour le traitement de substitution chronique chez les personnes atteintes d'un déficit congénital en inhibiteur de l'alpha1-protéinase (déficit en alpha1-antitrypsine) lié aux génotypes PiZZ, PiZ (nul), Pi (nul)(nul), PiSZ, ou tout autre allèle entraînant un déficit, et présentant un emphysème sur le plan clinique. L'indication visée pour cette évaluation est la suivante : pour le traitement du déficit en alpha1-antitrypsine lié aux génotypes PiZZ, PiZ (nul), Pi (nul)(nul), PiSZ, ou tout autre allèle entraînant un déficit, chez les patients adultes présentant un emphysème sur le plan clinique ET un taux en alpha1- antitrypsine ≤ 11 umol/L ET un VEMS de 25 à 80 %. L'INESSS a réalisé les évaluations des produits ProlastinMC-C Liquid, ZemairaMC et GlassiaMC, tous des alpha1-antitrypsine plasmatiques humains, en simultané. Les avis pour ces 3 produits sont publiés au même moment. DÉMARCHE D'ÉVALUATION: Une revue des données issues de la littérature et de celles fournies par le fabricant a été réalisée afin de documenter l'efficacité, l'innocuité et l'efficience de ProlastinMC-C Liquid ainsi que les formulations précédentes ProlastinMC et ProlastinMC-C. Des données contextuelles et expérientielles issues de la consultation sont également présentées. Des analyses d'efficience et d'impact budgétaire ont été élaborées par l'INESSS. DIMENSION POPULATIONNELLE Le déficit en inhibiteur de l'alpha1-protéinase, ou déficit en alpha1-antitrypsine (DAAT), est une condition génétique rare à présentation variable qui peut entraîner des symptômes pulmonaires (emphysème, bronchite chronique et bronchectasie) et hépatiques sévères et dont la progression est souvent lente. En raison des manifestations cliniques hétérogènes et souvent tardives et de la découverte de nouveaux variants pathogéniques associés à la maladie, le DAAT est une condition sous-diagnostiquée. Les traitements usuels visent l'atténuation des symptômes respiratoires et incluent les médicaments inhalés, la réhabilitation pulmonaire et, pour certains patients, la thérapie d'augmentation qui consiste en l'administration intraveineuse hebdomadaire d'alpha1-antitrypsine (AAT) dérivé du plasma. La thérapie d'augmentation a comme objectif de ralentir la progression de l'emphysème chez les individus atteints d'un DAAT. Présentement, seul le produit ProlastinMC-C est disponible au Québec et son remboursement public n'est possible que par la mesure du patient d'exception. Des traitements qui interrompent ou ralentissent la progression de l'emphysème et la détérioration des fonctions pulmonaires et hépatiques répondraient aux besoins de santé actuels, surtout s'ils permettaient d'améliorer la qualité de vie des individus atteints et de leurs proches. Une facilitation du processus d'accès à la thérapie d'augmentation est également souhaitable. DIMENSION CLINIQUE: L'évaluation de la valeur thérapeutique de ProlastinMC-C Liquid a été basée sur 1 essai contrôlé à répartition aléatoire (étude EXACTLE) et 2 études de bioéquivalence entre ProlastinMC, ProlastinMC-C et ProlastinMC-C Liquid. DIMENSION ORGANISATIONNELLE: La couverture des AAT plasmatiques humains est présentement réalisée par la RAMQ par la mesure du patient d'exception et les régimes d'assurance privés. Dorénavant, les AAT plasmatiques devront être inscrits à la Liste des produits du système du sang du Québec et remporter un appel d'offres d'Héma-Québec pour pouvoir être distribués. Lors de ce changement de gestion, il serait prudent d'éviter les interruptions de traitement et minimiser les conséquences qui pourraient s'y lier. DIMENSION SOCIOCULTURELLE: Le Québec s'est doté en 2022 d'une politique visant à optimiser l'accès à des soins et à des services de santé de qualité qui sont adaptés aux besoins particuliers des patients atteints de maladies rares, et culturellement sensibles. Certains experts apprécient que le Québec soit à l'avant-garde pour la prise en charge de plusieurs maladies rares, dont le DAAT, par rapport à d'autres provinces canadiennes.

La rééducation périnéale et pelvienne pour la prévention et le traitement des dysfonctions du plancher pelvien - Volet 1: Incontinence urinaire / Perineal and pelvic rehabilitation for the prevention and treatment of pelvic floor dysfunctions - part 1: urinary incontinence

INTRODUCTION: Les dysfonctions du plancher pelvien entraînent des conséquences importantes sur la qualité de vie d'un point de vue physique, psychologique, sexuel et social. Leur prévalence est souvent sous-estimée en raison de la réticence et de l'embarras à discuter de ces symptômes. Les coûts liés aux dysfonctions du plancher pelvien chez les femmes sont substantiels, et ils représentent un fardeau économique pour la société [Sung et al., 2010]. Des traitements conservateurs comme la rééducation périnéale et pelvienne (REPP) sont habituellement offerts en première intention pour le traitement de ces troubles chez les femmes. Des interventions chirurgicales peuvent être proposées en cas d'échec des traitements conservateurs et pharmacologiques. Le ministère de la Santé et des Services sociaux (MSSS) a mandaté l'Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) afin qu'il évalue la pertinence d'inclure la rééducation périnéale et pelvienne à la gamme de services publics offerts au Québec pour prévenir et traiter les dysfonctions du plancher pelvien. Le mandat vise l'efficacité de cette rééducation, les risques, les modalités d'application ainsi que l'impact économique et organisationnel. Dans un premier volet des travaux, l'INESSS a émis une recommandation favorable à l'égard d'un accès à la rééducation périnéale et pelvienne pour la prévention et le traitement de l'incontinence urinaire, l'une des conséquences fréquentes d'une dysfonction du plancher pelvien. La suite des travaux, présentée dans ce document, porte un regard et formule des recommandations en ce qui a trait à l'accès à cette rééducation pour la prévention et le traitement des dysfonctions anorectales, du prolapsus des organes pelviens et des douleurs périnéales. MÉTHODOLOGIE: Une recherche de la littérature scientifique et des autres sources d'information a été réalisée : revue des revues, revue rapide, revue exploratoire ou recension des guides de pratique clinique selon la question d'évaluation. Une revue de la littérature économique a été menée pour évaluer l'efficience de la rééducation périnéale et pelvienne à l'aide d'études jugées transférables au contexte québécois. Une analyse d'impact budgétaire a permis d'estimer l'impact de l'ajout de la rééducation périnéale et pelvienne à la gamme de services publics offerts au Québec pour le traitement de chacune des dysfonctions du plancher pelvien. Les travaux ont été accompagnés par un comité consultatif d'experts, un comité de patientes collaboratrices et un comité de suivi. Dans un souci de mobilisation et d'intégration des connaissances, une approche multidimensionnelle a été employée en intégrant les données scientifiques, contextuelles et expérientielles. Les énoncés de preuve scientifique formulés ont été soumis à une démarche d'appréciation de la preuve. Les recommandations ont fait l'objet d'une délibération par le Comité délibératif permanent − Modes d'intervention en santé. RÉSULTATS: Femmes en période périnatale Chez une population de femmes enceintes ou en période post-partum, les preuves sont insuffisantes pour conclure quant à l'efficacité de la rééducation périnéale et pelvienne pour la prévention ou le traitement des dysfonctions anorectales, du prolapsus des organes pelviens ou des douleurs périnéales. Il y a également un niveau de preuve insuffisant en ce qui concerne le traitement des dysfonctions anorectales chez les femmes qui présentent des lésions obstétricales du sphincter anal. Certains guides recommandent toutefois la rééducation périnéale et pelvienne après l'échec des traitements initiaux compte tenu du peu d'effets secondaires associés à cette rééducation. Dysfonctions anorectales: La rééducation périnéale et pelvienne pourrait être plus efficace que les soins usuels (sans médication) pour traiter l'incontinence anale chez les femmes adultes. Le niveau de preuve est toutefois jugé faible en raison du petit nombre d'études, qui sont de faible qualité. Les guides de pratique clinique recommandent la rééducation périnéale et pelvienne après l'échec des traitements initiaux. Il ne semble pas y avoir de différence quant à l'efficacité entre la rééducation périnéale et pelvienne et le lopéramide ou des injections anales de dextranomère pour traiter l'incontinence anale chez la femme adulte. Le niveau de preuve est toutefois jugé faible en raison du petit nombre d'études, qui sont de faible qualité. L'absence de preuve ne permet pas de se prononcer sur l'effet de la rééducation périnéale et pelvienne pour le traitement de la constipation fonctionnelle. Un guide recommande cette rééducation pour le traitement de la constipation. Malgré le peu de preuves, les guides de pratique clinique recommandent généralement la rééducation périnéale et pelvienne pour le traitement des dysfonctions anorectales, car elle est considérée comme une option raisonnable en raison de l'a de l'absence d'événements indésirables associés et de son caractère non effractif. Prolapsus des organes pelviens: La rééducation périnéale et pelvienne semble efficace comme traitement de première intention du prolapsus des organes pelviens (stades I à III) pour réduire la sévérité du prolapsus de la paroi vaginale antérieure et les symptômes généraux du prolapsus des organes pelviens à court terme (niveau de preuve modéré). Les guides de pratique clinique recommandent à l'unanimité l'utilisation de la rééducation périnéale et pelvienne pour le traitement des prolapsus des organes pelviens de stades I et II. D'après une littérature limitée et l'opinion des experts consultés, il est estimé que de 4 à 10 séances supervisées durant une période minimale de 16 semaines pourraient être suffisantes pour traiter un prolapsus des organes pelviens chez les femmes adultes. RECOMMANDATIONS: Compte tenu de la cohérence de l'ensemble des données constituant la preuve, de l'efficacité, du caractère sécuritaire de l'intervention ainsi que du peu d'effets indésirables, l'INESSS reconnait la pertinence d'un accès à la rééducation périnéale et pelvienne (c'est-à-dire offre publique et/ou modalités de remboursement) pour le traitement du prolapsus des organes pelviens. L'INESSS recommande : un accès facilité à la rééducation périnéale et pelvienne en traitement du prolapsus des organes pelviens chez la femme adulte, lorsque cliniquement indiqué; un accès à l'intervention durant un maximum de dix séances; que l'intervention puisse s'étendre sur une période de seize semaines ou plus, selon les besoins individuels des patientes, avant de procéder à une réévaluation de la conduite à suivre; que l'intervention soit supervisée par un physiothérapeute qualifié et détenant l'expertise requise; que la rééducation périnéale et pelvienne puisse être accessible plus d'une fois, soit à différentes périodes de la vie d'une femme ou pour traiter différentes conditions. Compte tenu du niveau de preuve jugé faible, l'INESSS n'est pas en mesure de prendre position, pour le moment, à propos de la pertinence d'un accès facilité à la rééducation périnéale et pelvienne pour le traitement des dysfonctions anorectales et des douleurs périnéales chez les femmes adultes. Dans le cas où de nouvelles données deviendraient disponibles, une réévaluation par l'INESSS serait pertinente. De plus, l'INESSS réitère sa recommandation que le Ministère se dote d'une stratégie et d'un plan d'implantation prévoyant: la mise en œuvre progressive des services en fonction des ressources disponibles; l'application de mesures pour favoriser un accès équitable à ces services à toutes les femmes du Québec pour qui la rééducation serait indiquée; le développement d'outils de sensibilisation pour informer les femmes et les professionnels de la santé sur les dysfonctions du plancher pelvien et l'existence de modalités thérapeutiques comme la rééducation périnéale et pelvienne ­ p. ex. feuillet d'information, sites Web, médias, etc.

INTRODUCTION: Pelvic floor dysfunctions significantly impact on physical, psychological, sexual and social quality of life. Their prevalence is often underestimated because of the reluctance and embarrassment to discuss these symptoms. The costs associated with pelvic floor dysfunctions in women are substantial, and they constitute an economic burden for society [Sung et al., 2010]. Conservative treatments, such as perineal and pelvic rehabilitation, including pelvic floor muscle training (PFMT) are usually proposed as firstline options to treat these disorders in women, and surgical procedures may be proposed if conservative and pharmacological treatments fail. The Ministère de la Santé et des Services sociaux (MSSS) asked the Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) to evaluate the advisability of including perineal and pelvic rehabilitation in the range of public services offered in Québec to prevent and treat pelvic floor dysfunctions. The request specifically concerned the efficacy of perineal and pelvic rehabilitation, the risks, the conditions of use, and the economic and organizational impact. In Part 1 of this project, INESSS issued a favourable recommendation regarding access to perineal and pelvic rehabilitation for the prevention and treatment of urinary incontinence, one of the common sequelae of pelvic floor dysfunction. In the continuation of the project, presented in this report, we examine and make recommendations regarding access to perineal and pelvic rehabilitation for the prevention and treatment of anorectal dysfunctions, pelvic organ prolapse, and perineal pain. METHODOLOGY: A search of the scientific literature and other information sources was conducted: an umbrella review, an exploratory review, or a review of the clinical practice guidelines, depending on the evaluation question. The economic literature was reviewed to assess the cost-effectiveness of perineal and pelvic rehabilitation, using studies deemed transferable to the Québec context. A budget impact analysis was performed to estimate the impact of adding perineal and pelvic rehabilitation to the range of publicly funded services available in Québec for the treatment of each pelvic floor dysfunction. The work was supported by an advisory committee of experts, a committee of patient collaborators, and a follow-up committee. In order to mobilize and integrate the knowledge, a multidimensional approach was used in which scientific, contextual and experiential data were integrated. The statements of scientific evidence that were drawn up were subjected to grading of the quality of evidence. The recommendations were deliberated on by the Comité délibératif permanent − Modes d'intervention en santé. RESULTS: Pregnant or postpartum women: In a population of pregnant or postpartum women, there is insufficient evidence to conclude that perineal and pelvic rehabilitation is effective in preventing or treating anorectal dysfunctions, pelvic organ prolapse or perineal pain. There is also an insufficient level of evidence regarding the treatment of anorectal dysfunctions in women with obstetric anal sphincter injuries. However, some guidelines recommend perineal and pelvic rehabilitation after initial treatments have failed, given the few adverse effects associated with it. Other adult women (including those 55 years of age and older): Anorectal dysfunctions: Perineal and pelvic rehabilitation may be more effective than standard care (without medication) in treating fecal incontinence in adult women. However, the level of evidence is considered low because of the small number of studies, which are of low quality. The clinical practice guidelines recommend perineal and pelvic rehabilitation after initial treatments have failed.. There appears to be no difference in efficacy between perineal and pelvic rehabilitation and loperamide or anal injections of dextranomer for treating fecal incontinence in adult women. However, the level of evidence is considered low because of the small number of studies, which are of low quality. Because of the lack of evidence, we cannot rule on the effect of perineal and pelvic rehabilitation for the treatment of functional constipation. One guideline recommends this intervention for the treatment of constipation. Despite the paucity of evidence, the clinical practice guidelines generally recommend perineal and pelvic rehabilitation for the treatment of anorectal dysfunctions, as it is considered a reasonable option, given that there are no associated adverse effects and that it is noninvasive. Pelvic organ prolapse: Perineal and pelvic rehabilitation appears to be effective as a first-line treatment for pelvic organ prolapse (stages I to III) in reducing the severity of anterior vaginal wall prolapse and the overall symptoms of pelvic organ prolapse in the short term (moderate level of evidence). The clinical practice guidelines unanimously recommend the use of perineal and pelvic rehabilitation for the treatment of stage I and II pelvic organ prolapse. Based on limited literature and the opinion of the experts consulted, it is estimated that 4 to 10 supervised sessions over a period of at least 16 weeks may be sufficient to treat pelvic organ prolapse in adult women. RECOMMENDATIONS: Given the consistency of all the data constituting the evidence, the efficacy and safety of the intervention, and its few adverse effects, INESSS recognizes the advisability of access to perineal and pelvic rehabilitation (i.e., public offer and/or coverage terms) for the treatment of pelvic organ prolapse. INESSS recommends: Facilitated access to perineal and pelvic rehabilitation for the treatment of pelvic organ prolapse in adult women, when clinically indicated; Access to this intervention for a maximum of ten sessions; That it be possible to extend the intervention over a period of 16 or more weeks, depending on the individual patient's needs, before reassessing the course of action; That the intervention be supervised by a qualified physiotherapist with the necessary expertise; That perineal and pelvic rehabilitation be available more than once, i.e., at different times in a woman's life or to treat different conditions. Given what is considered a low level of evidence, INESSS is unable to take a position, at this time, on the advisability of facilitating access to perineal and pelvic rehabilitation for the treatment of anorectal dysfunctions and perineal pain in adult women. Should new data become available, a reevaluation by INESSS would be appropriate. In addition, INESSS reiterates its recommendation that the MSSS develop a strategy and an implementation plan that includes: The gradual implementation of services according to the available resources; The implementation of measures to promote equal access to these services for all Québec women for whom rehabilitation is indicated; The development of knowledge transfer tools for informing women and health professionals about pelvic floor dysfunctions and the existence of treatment modalities, such as perineal and pelvic rehabilitation, e.g., an information sheet, websites, media, etc.; The potential use of additional modalities for providing perineal and pelvic rehabilitation to certain patient populations, such as group sessions or telerehabilitation. These modalities: Should involve supervision by a qualified physiotherapist; Should be used with caution, as their efficacy has not been systematically evaluated in this project; Should be the focus of research projects in the Québec context and be adjusted as new data become available. Exploring measures to promote broader access by involving the participation of various professionals (physiotherapists, midwives, nurses, physicians and physiotherapy technicians) in this offer of services; The implementation of measures to support the training of the professionals involved in the offer of services; Adjusting the offer of services according to the demand over time, based on new developments or research in this field.

Ostéointégration de prothèses à ancrage osseux chez les personnes vivant avec une amputation d'un ou des membres inférieurs / Osseointegration of bone-anchored prostheses in individuals living with lower limb amputation(s)

MANDAT: L'Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) a reçu le mandat du ministère de la Santé et des Services sociaux (MSSS) de produire un état des connaissances sur l'ostéointégration des prothèses à ancrage osseux chez les personnes vivant avec une amputation d'un ou des membres inférieurs. Cet état des connaissances présente une synthèse de l'ensemble des données probantes issues de la littérature, un portrait de l'expérience au Québec depuis le début du projet en 2019, de même que les perspectives de parties prenantes. Il vise à mettre en lumière des constats et des enjeux par rapport à ce type de technologie innovante. DESCRIPTION DE LA PROCÉDURE: Le principe d'ostéointégration (OI) d'un ou des membres inférieurs est l'ancrage d'un implant dans l'os résiduel fémoral ou tibial. L'installation de cet implant, ou prothèse à ancrage osseux (PAO), nécessite une ou plusieurs interventions chirurgicales selon le programme utilisé. À ce jour, trois programmes ont été standardisés, lesquels diffèrent selon le nombre de chirurgies, la PAO utilisée et la durée de la réadaptation. Le programme OPRA (nom de l'implant) comporte 2 chirurgies d'implantation de la PAO et a une durée totale d'un an. Le programme Osseointegration Group of Australia Accelerated Protocol-1 (OGAAP-1) comporte aussi 2 chirurgies, mais s'Ã

MANDATE: The Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) was mandated by the Ministère de la Santé et des Services sociaux (MSSS) to produce a state of knowledge on osseointegration of bone-anchored prostheses (BAP) in people living with lower limb amputations. This state of scientific knowledge presents a synthesis of all the evidence from the literature, a portrait of the experience in Quebec since the beginning of the project in 2019, as well as the perspectives of stakeholders. It aims to highlight the findings and issues related to this type of innovative technology. PROCEDURE DESCRIPTION: The principle of osseointegration (OI) of the lower limb(s) is the anchoring of an implant in the residual femoral or tibial bone. The installation of this implant known as "boneanchored prosthesis (BAP)", requires one or more surgical procedures depending on the program. To date, three programs have been standardized, which differ according to the number of surgeries, the BAP used, and the duration of rehabilitation. The OPRA program (name of the implant) consists of 2 BAP implantation surgeries and has a total duration of

Impact de l'activité physique sur les effets indésirables associés au cancer et aux traitements oncologiques chez l'adulte / Impact of physical activity on the adverse effects of cancer and cancer treatments in adults

INTRODUCTION: Bien que le cancer demeure la cause principale des décès au Québec, les progrès des traitements oncologiques des dernières années ont considérablement augmenté les chances de survie des personnes atteintes. Ces avancées thérapeutiques ont toutefois contribué à l'apparition d'effets indésirables particuliers chez les « survivants ¼, terme qui désigne tous les patients qui ont eu un diagnostic de cancer, et ce, à partir du moment du diagnostic jusqu'à la fin de leur vie. Les effets indésirables peuvent résulter directement de la maladie et des comorbidités associées, ou être les conséquences des traitements reçus contre le cancer. Ces effets incluent principalement la fatigue, les cardiopathies et la cardiotoxicité des traitements ainsi que les troubles du sommeil et les symptômes dépressifs. L'avancement des connaissances a permis de mettre de l'avant l'état de santé global et la forme physique comme des facteurs pouvant améliorer la qualité de vie et le pronostic des survivants d'un cancer. En 2010, un premier rapport de l'American College of Sports Medicine (ACSM) a rapporté que l'activité physique était sécuritaire et bien tolérée par les patients atteints d'un cancer. Les auteurs ont indiqué que la pratique d'une activité physique permettait d'augmenter la forme physique, les fonctions physiologiques et la qualité de vie des survivants en diminuant la fatigue associée au cancer ou aux traitements. L'âge avancé de certains survivants et les effets indésirables physiques causés par les traitements peuvent cependant limiter la pratique d'une activité physique. D'autres études ont rapporté que des entrainements de faible intensité et de courte durée à un faible volume hebdomadaire permettaient tout de même de réduire certains effets indésirables comme la fatigue. Certaines organisations encouragent la pratique de l'activité physique par les survivants d'un cancer, mais les études montrent une diminution significative de la pratique d'une activité physique par les survivants d'un cancer à la suite de leur diagnostic. CONTEXTE: Malgré son potentiel intéressant, aucun programme structuré ou recommandation à l'échelle provinciale n'encadre la pratique de l'activité physique par les survivants d'un cancer au Québec. C'est dans ce contexte que le Programme québécois de cancérologie (PQC) du Ministère de la Santé et des Services sociaux (MSSS) a demandé à l'Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) de produire un état des connaissances concernant l'impact de l'activité physique sur les effets indésirables de la maladie et des traitements chez les survivants adultes d'un cancer. Les indications et les modalités organisationnelles les plus pertinentes ainsi que les programmes et dispositifs stimulant l'activité physique comme soin de soutien qui peut diminuer certaines conséquences du cancer et des traitements sont également abordés. MÉTHODOLOGIE: Une revue systématique des données issues de la littérature a été réalisée pour documenter l'efficacité et l'innocuité de la pratique de l'activité physique chez les survivants d'un cancer. La littérature examinée porte sur les patients atteints d'un cancer, de tout type et de tout stade, en cours de traitement ou à la suite d'un traitement. Les données scientifiques, les lignes directrices des principales sociétés savantes ainsi que l'information expérientielle et contextuelle recueillie auprès des différentes parties prenantes ont été intégrées lors de la formulation des constats. La perspective des survivants et des professionnels de la santé ainsi que des données portant sur les conséquences économiques de l'intégration de l'activité physique comme soin de soutien chez les survivants d'un cancer ont également été documentées par une revue de la littérature. RÉSULTATS: Les données probantes comportent plusieurs limites attribuables à l'hétérogénéité des protocoles de recherche, de l'activité physique exercée et des populations étudiées (type de cancer, stades et traitements). CONCLUSION: L'activité physique apporte plusieurs avantages aux survivants d'un cancer sans générer d'effets indésirables importants. L'évaluation préalable par un professionnel habilité ainsi que la supervision en cours de programme d'activité physique sont préconisées afin de favoriser l'adaptation optimale aux besoins de la personne et d'assurer son adhésion au programme d'entrainement. Divers programmes d'activité physique existent déjà au Québec et ailleurs au Canada. Certains de ces programmes sont offerts en milieu hospitalier ou en collaboration avec des partenaires privés, et ils sont généralement supervisés par des professionnels. La connaissance de ces programmes ainsi qu'une meilleure sensibilisation au regard des avantages de la pratique de l'activité physique pourraient permettre d'améliorer la qualité de vie des survivants d'un cancer.

INTRODUCTION: Although cancer is the leading cause of death in Québec, the advances in cancer treatments in recent years have considerably increased the chances of survival for those affected. However, these therapeutic advances have contributed to the occurrence of specific adverse effects in "survivors", a term referring to patients who have been diagnosed with cancer, from the time of diagnosis to the end of their lives. Adverse effects can be a direct result of the disease and associated comorbidities, or they may be due to the cancer treatments. These effects mainly include treatment-related fatigue, heart disease and cardiotoxicity, sleep disorders and depressive symptoms. Advances in knowledge have highlighted overall health and fitness as factors that can improve cancer survivors' prognosis and quality of life. In 2010, a first report from the American College of Sports Medicine (ACSM) stated that physical activity was safe and well tolerated by cancer patients. The authors indicated that physical activity improves cancer survivors' physical fitness, physiological functions, and quality of life by decreasing cancer- or cancer treatment-related fatigue. However, the advanced age of some survivors and the treatments' physical adverse effects can limit physical activity. Other studies have reported that low-intensity, short-duration, low-weekly-volume workouts nonetheless reduce certain adverse effects, such as fatigue. Some organizations encourage physical activity among cancer survivors, but studies show a significant decrease in physical activity among cancer survivors after diagnosis. CONTEXT: Despite its promising potential, there is no structured program or recommendation at the provincial level providing a framework for physical activity among cancer survivors in Québec. It is in this context that the Programme québécois de cancérologie (PQC) of the Ministère de la Santé et des Services sociaux (MSSS) asked the Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) to produce a state-of-knowledge report on the impact of physical activity on the adverse effects of cancer and cancer treatments in adult survivors. The most relevant indications and organizational mechanisms, programs and measures that encourage physical activity as supportive care, which can alleviate some of the sequelae of cancer and cancer treatments, are also discussed. METHODOLOGY: A systematic review of the literature data was conducted to document the efficacy and safety of physical activity in cancer survivors. The literature reviewed concerns patients − with all types and stages of cancer − during or after treatment. The scientific data, the guidelines from the main learned societies, and the experiential and contextual information gathered from the various stakeholders were integrated when drawing up the findings. The perspectives of cancer survivors and health professionals and data on the economic impact of incorporating physical activity as supportive care for cancer survivors were also documented by means of a literature review. The evidence has several limitations due to the heterogeneity of the research protocols, the exercise performed, and the study populations (cancer type, stage, and treatment. CONCLUSION: Physical activity provides many benefits to cancer survivors without causing any significant adverse effects. An evaluation by a qualified professional beforehand and supervision during the physical activity program are recommended to promote optimal tailoring to the patient's needs and to ensure their adherence to the program. Various physical activity programs already exist in Québec and elsewhere in Canada. Some of them are offered in hospitals or in collaboration with private partners, and they are generally supervised by professionals. Knowledge of these programs and increased awareness of the benefits of physical activity could improve cancer survivors' quality of life.

Utilisation du plasma autologue riche en plaquettes pour le traitement de l'arthrose du genou / Use of platelet-rich plasma for the treatment of knee osteoarthritis

MANDAT: L'Institut national d'excellence en santé et en service sociaux (INESSS) a reçu le mandat du ministère de la Santé et des Services sociaux (MSSS) de produire un avis sur la pertinence d'une couverture publique des injections de plasma autologue riche en plaquettes (PRPa) pour le traitement de l'arthrose du genou. Le MSSS a également soulevé la nécessité de se questionner sur l'éventualité d'un encadrement de cette pratique. DÉMARCHE DE L'ÉVALUATION: L'évaluation a été réalisée selon l'approche basée sur l'appréciation globale de la valeur que l'Institut préconise dans son Énoncé de principes et fondements éthiques2 et qui stipule qu'une intervention apporte de la valeur dans la mesure où son usage ou sa mise en place contribue à la triple finalité du système de santé et de services sociaux (dimensions clinique, populationnelle et économique) dans le contexte québécois (dimensions organisationnelle et socioculturelle). Une revue des données issues de la littérature a été réalisée afin d'évaluer le PRPa pour le traitement de l'arthrose du genou. Une collecte de données contextuelles et expérientielles auprès des parties prenantes a été également effectuée par l'entremise de plusieurs consultations ad hoc, de comités consultatifs et d'un groupe de discussion d'experts. De plus, un questionnaire destiné aux patients souffrant d'arthrose du genou a été mis en ligne sur le site Web de l'INESSS et diffusé via les médias sociaux. DIMENSION POPULATIONNELLE La prévalence de l'arthrose du genou s'établit à environ 7,9 % dans la population québécoise âgée de 20 ans et plus. La nature évolutive de cette maladie a des répercussions grandissantes sur la qualité de vie des patients, leur fonctionnalité et leur autonomie. Il n'existe actuellement pas de traitement curatif pour l'arthrose. La prise en charge consiste en l'utilisation concomitante de divers modes d'intervention, incluant des traitements conservateurs (physiothérapie, analgésiques, anti-inflammatoires, etc.) ainsi que des injections intra-articulaires lorsque le soulagement n'est pas atteint et éventuellement une chirurgie. Ces traitements visent à soulager les symptômes et à maintenir une certaine fonctionnalité. Toutefois, ceux-ci ne permettent de combler que partiellement les besoins de santé et une minorité de traitements et services sont accessibles ou couverts par le système public de santé. Des préoccupations au regard de l'équité d'accès se posent dans la mesure où des patients n'ayant pas de moyens financiers ou d'assurances privées ont accès à moins d'options. Certains patients peuvent donc se retrouver dans une impasse thérapeutique pendant plusieurs années, ce qui peut grandement affecter leur qualité de vie. Au Québec, le traitement de PRPa est considéré comme une option supplémentaire s'ajoutant aux traitements par injections de corticostéroïdes ou d'acides hyaluroniques lorsque les traitements conservateurs, pharmacologiques ou non, sont un échec. Contrairement aux injections de corticostéroïdes qui sont assurées par le système public, celles de PRPa ne sont présentement disponibles que dans les cliniques privées et à des tarifs variables (environ de 700 $ à 1 100$ selon les prix affichés sur certains sites Web de cliniques). Chez les patients ne répondant ni aux traitements conservateurs ni aux injections, le traitement chirurgical tel que l'arthroplastie du genou est souvent le dernier recours. Cette procédure fait l'objet d'une liste d'attente dont le délai est variable (de 11 à 90 semaines) d'une région à l'autre au Québec. DIMENSION CLINIQUE Le PRPa est un traitement de médecine régénératrice autologue. Les méthodes de préparation et d'isolement du PRPa ne font l'objet d'aucune standardisation et sont très variables à travers les études cliniques. Le volume de plasma isolé est enrichi d'une concentration en plaquettes supérieure au niveau de base. La littérature sur le PRPa est abondante en études cliniques et en méta-analyses. Cependant, un bon nombre parmi celles-ci présentent des faiblesses méthodologiques importantes. Résultats d'efficacité: Parmi les 9 études cliniques prospectives considérées, le PRPa a été comparé aux corticostéroïdes, à l'acide hyaluronique SynviscMD, qui a déjà été évalué par l'INESSS, ou à une solution saline. La capacité du PRPa à procurer un bénéfice clinique se manifesterait dans la mesure où les moyennes des scores de douleur indiquent soit un maintien, soit une amélioration chez les patients. Il est cependant difficile de définir l'ampleur de ce bénéfice clinique par rapport à celui procuré par les comparateurs. Les niveaux de preuve pour les paramètres d'efficacité (impact sur la douleur et la fonctionnalité) sont très faibles. Résultats d'innocuité: Un total de 37 études cliniques prospectives et de 10 méta-analyses ont été analysées pour l'évaluation de ce paramètre. Les données issues de ces études démontreraient que la proportion d'événements indésirables est semblable à la suite d'une injection de PRPa, de corticostéroïdes, d'acides hyaluroniques ou d'une solution saline. Ces événements indésirables (douleur au site d'injection, enflure, etc.) sont généralement de faible gravité et se résolvent d'eux-mêmes dans les jours suivant l'injection. Selon ces données, les injections de PRPa pour l'arthrose du genou ne semblent pas soulever de risque majeur d'innocuité. Le niveau de preuve pour les résultats d'innocuité est modéré. Résultats de qualité de vie: Les résultats de qualité de vie demeurent hétérogènes à travers les 5 études cliniques prospectives considérées. Une amélioration de la qualité de vie des patients après les injections de PRPa serait démontrée dans 3 études, mais uniquement avec l'outil de mesure Knee injury and Osteoarthritis Outcome Score (KOOS), un questionnaire spécifique pour évaluer la qualité de vie à la suite d'une intervention au genou. Les autres outils de mesure de la qualité de vie plus généraux, SF-36 et AQoL-8D, utilisés dans 3 études, n'ont pas décelé d'amélioration chez les patients après les injections de PRPa. Une seule étude démontrerait une supériorité du PRPa par rapport aux corticostéroïdes, en matière de qualité de vie, à 6 mois de suivi. Le niveau de preuve pour les résultats d'impact sur la qualité de vie est faible. DIMENSION ORGANISATIONNELLE: Actuellement, aucun encadrement ne balise la pratique lors de la préparation et de l'injection du PRPa. La consultation d'experts a mis en lumière le fait que, dans l'éventualité du remboursement public de ce traitement, des défis d'implantation importants seront soulevés tels que le choix des établissements dans lesquels le PRPa pourrait être offert de même que l'élaboration de modalités d'encadrement de la pratique. DIMENSION SOCIOCULTURELLE: La population québécoise est vieillissante et les besoins associés à l'arthrose du genou sont en croissance, ce qui soulève certaines préoccupations en matière d'utilisation des services de santé. L'intérêt général pour le PRPa est aussi en croissance. Un nombre important de cliniques privées en font la promotion en idéalisant souvent les vertus de ce traitement. Des patients dont le besoin de santé n'est pas comblé par les traitements conservateurs veulent savoir si cette approche leur serait bénéfique, si elle pourrait améliorer leur qualité de vie, ralentir la dégradation du cartilage ainsi que retarder ou éviter une chirurgie. Le positionnement des agences internationales ou des guides de pratique sur la pertinence d'utiliser le PRPa pour l'arthrose du genou demeure toutefois équivoque. Les différents organismes soulèvent des limites relatives aux données probantes en matière de qualité, notamment en raison de la variabilité des résultats obtenus et du manque de standardisation dans le mode de préparation du PRPa. DIMENSION ÉCONOMIQUE: L'analyse d'efficience a consisté en une analyse de minimisation des coûts selon la perspective du système public de soins de santé et de services sociaux du Québec et s'est appuyée sur l'équivalence d'efficacité et d'innocuité des injections de PRPa comparativement aux corticostéroïdes. Cette analyse démontre que le PRPa n'est pas efficient. Une analyse d'impact budgétaire a été réalisée et celle-ci prend en considération les coûts liés à l'introduction du PRPa dans la prise en charge de l'arthrose du genou ainsi qu'une croissance du marché advenant une couverture publique. En considérant les hypothèses formulées, le remboursement du PRPa engendrerait des coûts supplémentaires de 467 000 $, 1 M$ et 1,7 M$ pour chacune des 3 premières années, pour un total de 3,2 M$ pour 4 100 cas d'arthrose du genou qui recevraient le PRPa, ce qui correspond à des parts de marché de 5 %, 10 % et 15 %.

MANDATE: The Institut national d'excellence en santé et en service sociaux (INESSS) was asked by the Ministère de la Santé et des Services sociaux (MSSS) to assess the relevance of including autologous platelet-rich plasma (aPRP) injections as a treatment covered by the public insurance plan for patients with knee osteoarthritis. The MSSS also raised the need to consider the possibility of a framework for this practice. EVALUATION PROCESS The evaluation was conducted according to the INESSS framework based on the overall value assessment according to its Énoncé de principes et fondements éthiques3 , which stipulates that an intervention provides value to the extent that its implementation contributes to the triple purpose of the health and social services system (clinical, population and economic dimensions) in the Quebec context (organizational and sociocultural dimensions). A review of data from the scientific literature was performed in order to document the efficacy, safety and efficiency of aPRP for the treatment of knee osteoarthritis. Contextual and experiential data were gathered from the stakeholders through several ad hoc consultations, advisory committees, and an expert focus group. In addition, patients with knee osteoarthritis were consulted using a questionnaire posted on INESSS's website and disseminated via social media. POPULATIONAL Dimension The prevalence of knee osteoarthritis is approximately 7.9% in the Québec population aged 20 years and older. The progressive nature of this disease has an increasing impact on patients' quality of life, functionality and autonomy. There is currently no curative treatment for knee osteoarthritis. The management consists of the concomitant use of various types of intervention, including conservative treatments (physiotherapy, analgesics, anti-inflammatory drugs, etc.), intra-articular injections when relief is not achieved, and possibly surgery. These treatments are intended to relieve symptoms and maintain a certain level of functionality. However, they only partially meet the health needs, and only a minority of the treatments and services are accessible or covered by the public healthcare system. There are certain equity of access issues whereby patients without financial means or private insurance have access to fewer treatment options and services. Some patients may find themselves at a therapeutic impasse for several years, which can greatly affect their quality of life. In Québec, aPRP therapy is considered an additional option to treatment with corticosteroids or hyaluronic acid injections when conservative treatments, pharmacological or otherwise, have failed. Unlike corticosteroids injections, which are covered by the public system, aPRP injections are currently available only at private clinics and at varying fees (approximately $700 to $1,100, according to prices posted on certain clinic websites). For patients who do not respond to conservative treatments or injections, surgical treatment, such as knee replacement, is often the last resort. There is a waiting list for this procedure, with waiting times in Québec varying from region to region (from 11 to 90 weeks). CLINICAL: dimension aPRP is an autologous regenerative medicine treatment. The techniques for preparing and isolating aPRP are not standardized and differ significantly across clinical studies. The volume of isolated plasma is enriched with a platelet concentration above the baseline. The aPRP literature is rich in clinical studies and meta-analyses, but many of them have significant methodological weaknesses. EFFICACY RESULTS: In the 9 prospective clinical studies considered, aPRP was compared with corticosteroids, Synvisc® hyaluronic acid, which had previously been evaluated by INESSS, or saline solution. The ability of aPRP to confer a clinical benefit appears to have been demonstrated in that the mean pain scores indicate either maintenance or improvement in patients. However, it is difficult to define the extent of this clinical benefit relative to that conferred by the comparators. The levels of evidence for the efficacy endpoints (impact on pain and functionality) are very low. SAFETY RESULTS: A total of 37 prospective clinical studies and 10 meta-analyses were analyzed for the purpose of evaluating this parameter. The data from these studies appear to show that the proportion of adverse events is similar following the injection of aPRP, corticosteroids, hyaluronic acids or saline solution. These adverse events (pain at the injection site, swelling, etc.) are generally mild and resolve on their own within days following the injection. Based on these data, aPRP injections for knee osteoarthritis do not seem to pose any major safety risks. The level of evidence for the safety results is moderate. QUALITY-OF-LIFE RESULTS: The quality-of-life results are heterogeneous across the 5 prospective clinical studies that were considered. An improvement in patients' post-aPRP injection quality of life appears to have been demonstrated in 3 studies, but only with the Knee Injury and Osteoarthritis. Outcome Score (KOOS) measurement instrument, a specific questionnaire for assessing quality of life following a knee intervention. The other, more general quality-of-life measures, SF-36 and AQoL-8D, used in 3 studies, did not reveal an improvement in patients after aPRP injections. Only one study appears to have shown aPRP to be superior to corticosteroids in terms of quality of life at 6-month follow-up. The level of evidence for quality-of-life impact outcomes is low. ORGANIZATIONAL DIMENSION: Currently, there is no framework for guiding the preparation and injection of aPRP. The expert consultations brought out the fact that, should this treatment be covered by the public plan, significant implementation challenges will arise, such as choosing the facilities where aPRP might be offered and developing mechanisms to guide the practice. SOCIOCULTURAL DIMENSION: The Québec population is aging, and the needs associated with knee osteoarthritis are growing, which raises certain concerns about the use of healthcare services. General interest in aPRP is also growing. A large number of private clinics are promoting it, often extolling this treatment's virtues. Patients whose health needs are not met by conservative treatments want to know if they could obtain some benefit from this approach, if it could improve their quality of life, slow cartilage degradation and delay or obviate the need for surgery. However, the position of international agencies and practise guidelines on the advisability of using aPRP for knee osteoarthritis is equivocal. The various bodies point out limitations regarding the quality of the evidence, particularly because of the variability of the results obtained and the lack of standardization in the way aPRP is prepared. ECONOMIC DIMENSION: The economic evaluation consisted of a cost-minimization analysis from the perspective of MSSS and was based on the efficacy and safety equivalence assumption of aPRP injections relative to corticosteroids. This analysis shows that aPRP is not cost-effective. A budget impact analysis, which considered the costs associated with introducing aPRP into the management of knee osteoarthritis, and market growth in the eventuality of public reimbursement was performed. Based on the assumptions made, public reimbursement of aPRP would result in additional costs of $467,000, $1 million, and $1.7 million for each of the first 3 years, for a total of $3.2 million for 4100 knee osteoarthritis cases receiving aPRP, which works out to market shares of 5%, 10% and 15%.

Cryothérapie et prévention des neuropathies périphériques induites par l'administration des taxanes / Cryotherapy for the prevention of taxane-induced peripheral neuropathy

INTRODUCTION: Plusieurs tumeurs solides sont traitées par des molécules de chimiothérapie, y compris celles appartenant à la famille des taxanes. Ces molécules peuvent provoquer des effets secondaires non négligeables, particulièrement des symptômes de neuropathie des nerfs périphériques induits par la chimiothérapie (NPIC). Ces symptômes se traduisent par des troubles de la sensibilité et des troubles moteurs ainsi que des douleurs aux membres supérieurs et inférieurs. L'impact est important sur la qualité de vie des patients. L'incidence des symptômes de neuropathie des nerfs périphériques se situe entre 30 et 70 % selon la molécule de chimiothérapie administrée, et aucun traitement médical préventif n'a montré d'efficacité à les prévenir ou à les traiter. Certaines équipes de soins en oncologie recourent à des interventions non pharmacologiques pour prévenir les effets neurotoxiques de la chimiothérapie. La cryothérapie, l'une des méthodes employées, consiste à refroidir les mains et les pieds par l'entremise de mitaines refroidies durant les perfusions de chimiothérapie, notamment de taxanes. Le but de cette intervention est de réduire la quantité du flux sanguin aux extrémités et ainsi de prévenir la neurotoxicité. La Direction adjointe du Programme québécois de cancérologie (PQC) et la Direction générale des affaires universitaires, médicales, infirmières et pharmaceutiques (DGAUMIP) du ministère de la Santé et des Services sociaux (MSSS) ont demandé à l'Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) de produire un état des connaissances et d'indiquer la position respective des sociétés savantes sur l'efficacité et l'innocuité de la cryothérapie pour prévenir les neuropathies périphériques induites par les taxanes. MÉTHODOLOGIE: Afin de répondre à ce mandat, une recherche de la littérature scientifique et grise a été effectuée en ciblant les revues systématiques, avec ou sans méta-analyse, les études primaires (essais cliniques à répartition aléatoire ou non), les études de cohortes ainsi que les guides de pratique clinique. Les résumés de conférences ainsi que les études narratives ont été exclus. Les constats retenus ont été présentés et discutés avec le Comité d'évolution des pratiques en oncologie (CEPO) du ministère de la Santé et des Services sociaux et ont ensuite été révisés par des lecteurs externes. PRINCIPAUX CONSTATS: En se basant sur la documentation scientifique disponible au moment de la rédaction et sur les consultations menées, les constats suivants sont formulés. Contexte et besoin de santé: La toxicité des nerfs périphériques induite par la chimiothérapie est un phénomène fréquent qui touche de 30 à 70 % des patients qui reçoivent une chimiothérapie. Elle se traduit par des paresthésies et parfois des troubles moteurs (troubles de la dextérité, crampes, faiblesse musculaire) qui peuvent être majeurs chez quelques patients. Certains d'entre eux peuvent avoir des séquelles à long terme. La sévérité de ces symptômes a un impact considérable sur la qualité de vie des personnes traitées par la chimiothérapie, y compris par les taxanes. Elle peut même conduire à la réduction des doses de chimiothérapie requises, au retard ou à l'arrêt du traitement oncologique. Neurotoxicité et cryothérapie: Le paclitaxel et le docétaxel sont deux molécules appartenant à la famille des taxanes qui ont un potentiel neurotoxique élevé. Elles sont fréquemment administrées pour traiter de nombreux types de tumeurs solides. L'utilisation de la cryothérapie pour prévenir la neurotoxicité s'inspire des résultats positifs obtenus par l'usage de casques réfrigérants en prévention de l'alopécie durant l'administration de certaines chimiothérapies et par l'utilisation du froid (mitaines et chaussettes réfrigérantes) pour réduire la toxicité unguéale. Sur ce même principe, des équipes de cliniciens de plusieurs pays utilisent des dispositifs, notamment des gants et des chaussettes réfrigérés, appliqués aux extrémités durant les cycles de traitement oncologique dans le but de prévenir les effets toxiques de la chimiothérapie au niveau des nerfs périphériques. Appréciation du niveau de la preuve Scientifique: Les publications de bonne qualité méthodologique sur le sujet sont peu nombreuses. Onze ont été retenues, dont cinq sont à répartition aléatoire, sans insu et portant sur un faible nombre de patients. Les objectifs visés par la cryothérapie ont été faiblement atteints dans les études recensées, et la significativité clinique de la preuve scientifique est incertaine. Les études rapportées sont entachées de nombreuses limites méthodologiques pouvant mener à un risque de biais très élevé, ce qui rend difficile l'interprétation des résultats : manque de cohérence, de crédibilité et de fiabilité. Efficacité et innocuité: Les données disponibles, provenant d'études de qualité méthodologique faible, ne permettent pas de conclure à propos de: -l'efficacité de la cryothérapie pour prévenir les neuropathies périphériques induites par la chimiothérapie; - l'innocuité de la cryothérapie ainsi que la tolérance des patients à l'égard de ce traitement préventif, lequel exige d'être exposé au froid parfois pendant la durée de l'administration. Par contre, les effets secondaires associés à la cryothérapie semblent peu fréquents et de faible intensité dans les quelques études qui les ont évalués. Bien qu'aucune étude n'ait rapporté de cas d'engelure, l'intolérance au froid a été signalée dans six études sur onze et a causé plusieurs cas d'attrition. Il n'a pas été observé d'arrêt de la cryothérapie dans les autres études. La plupart des auteurs mentionnent qu'il serait important de faire des études méthodologiquement plus robustes pour bien évaluer l'efficacité et l'innocuité de la cryothérapie pour la prévention des neuropathies périphériques (NP) induites par les taxanes. Lignes directrices et études en cours: Le seul guide de pratique clinique repéré indique qu'aucune recommandation ne peut être formulée quant à l'usage de diverses options pharmacologiques et non pharmacologiques de prévention des neuropathies des nerfs périphériques, y compris la cryothérapie, en raison de la faible qualité méthodologique des études retenues. Les auteurs de ce guide ajoutent toutefois que, même si la preuve n'est pas faite, les données disponibles suggèrent que la cryothérapie pourrait en partie prévenir les symptômes de neuropathie et que son usage paraît raisonnablement sécuritaire. Perspective des cliniciens et experts: Les cliniciens et les experts consultés reconnaissent : ­ l'important besoin de prévenir les symptômes de neuropathie induite par les taxanes; ­ l'absence de preuves scientifiques concluantes quant à l'efficacité de la cryothérapie en raison du nombre limité d'études disponibles et de la faible qualité méthodologique de celles-ci; ­ la nécessité de disposer d'études de meilleure qualité avant de pouvoir prendre position sur la question. Bien que les résultats observés soient mitigés, certains experts estiment que la cryothérapie représente tout de même un traitement préventif prometteur, puisqu'elle n'induit que peu ou pas d'effets secondaires et que son arrêt à tout moment est possible sans compromettre l'efficacité du traitement oncologique. MISE À JOUR DE L'ÉTAT DES CONNAISSANCES: La pertinence de mettre à jour le présent état des connaissances sera évaluée et déterminée en fonction des résultats de certains essais cliniques en cours à ce sujet. Les résultats de ces derniers devront paraître à partir de 2023-2024. Une mise à jour pourrait être requise advenant un apport significatif de nouvelles données disponibles à l'une ou l'autre des dimensions examinées dans cet état des connaissances.

INTRODUCTION: Many solid tumours are treated with chemotherapy drugs, including those in the taxane family. These drugs can have significant adverse effects, especially symptoms of chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN). These symptoms manifest as sensory and motor disorders and as pain in the upper and lower limbs. The symptoms are associated with poorer quality of life. The incidence of peripheral neuropathy symptoms ranges from 30% to 70%, depending on the chemotherapy drug administered, and no prophylactic medical treatment has been shown to be effective in preventing or treating them. Some cancer care teams use non-pharmacological measures to prevent the neurotoxic effects of chemotherapy. One of the methods used, cryotherapy, involves cooling the hands and feet with frozen gloves and socks during chemotherapy infusions, particularly taxanes. The goal of this measure is to reduce the amount of blood flow to the extremities and thus prevent neurotoxicity. The assistant director of the Québec Cancer Program (PQC) and the Direction générale des affaires universitaires, médicales, infirmières et pharmaceutiques (DGAUMIP) of the Ministère de la Santé et des Services sociaux (MSSS) asked the Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) to produce a state-of-knowledge report and to indicate the learned societies' respective positions regarding the efficacy and safety of cryotherapy for the prevention of taxane-induced peripheral neuropathy. METHODOLOGY: For the purpose of this mandate, a search of the scientific and grey literature was conducted, targeting systematic reviews, with or without meta-analysis, primary studies (randomized or non-randomized clinical trials), cohort studies, and clinical practice guidelines. Conference abstracts and narrative studies were excluded. The selected findings were presented and discussed with the Comité d'évolution des pratiques en oncologie (CEPO) and were then reviewed by external reviewers. MAIN FINDINGS: Based on the scientific literature available at the time of writing and on the consultations conducted, the following findings are noted: Context and health need: Chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity is a common phenomenon affecting 30% to 70% of patients receiving chemotherapy. It manifests as paresthesia and sometimes motor disorders (manipulative dexterity problems, cramps and muscle weakness), which can be significant. Some patients can experience long-term sequelae. The severity of these symptoms can have a considerable impact on the quality of life of patients receiving chemotherapy, including taxanes. It can even lead to a reduction in the required chemotherapy doses or to a delay in or the discontinuation of cancer treatment. Neurotoxicity and cryotherapy: Paclitaxel and docetaxel are two drugs in the taxane family with a high neurotoxic potential. They are often administered to treat many types of solid tumours. The use of cryotherapy to prevent neurotoxicity is inspired by the positive results obtained with the use of cold caps to prevent alopecia after chemotherapies treatment and with the use of cold (frozen gloves and socks) to reduce nail toxicity. Based on this same principle, teams of clinicians in several countries are using devices, such as frozen gloves and socks, placed on the extremities during cancer treatment cycles to prevent the toxic effects of chemotherapy on the peripheral nerves. Assessment of the level of scientific evidence: There are few publications of good methodological quality on the subject. Eleven were selected, five of which were randomized and unblinded and involved small numbers of patients. The objectives of cryotherapy were poorly achieved in the studies identified, and the clinical significance of the scientific evidence is uncertain. The reported studies have numerous methodological limitations that can lead to a very high risk of bias, which makes it difficult to interpret the results: a lack of consistency, credibility and reliability. Efficacy and safety: The available data, which are from studies of low methodological quality, do not permit any conclusions regarding: The efficacy of cryotherapy in preventing chemotherapy-induced peripheral neuropathy; ­ The safety of cryotherapy or patients' tolerance of this preventive treatment, which requires exposure to cold, sometimes for the entire duration of administration. Otherwise, the adverse effects associated with cryotherapy appear to be infrequent and mild in the few studies that have assessed them. Although no studies reported any cases of frostbite, cold intolerance was reported in six of eleven studies and caused several cases of attrition. No cases of cryotherapy discontinuation were observed in the other studies. Most authors mention that more methodologically robust studies are needed to properly evaluate the efficacy and safety of cryotherapy for the prevention of taxane-induced peripheral neuropathy (PN). Guidelines and ongoing studies: The only clinical practice guideline found states that no recommendation can be made regarding the use of various pharmacological and non-pharmacological options for preventing peripheral neuropathy, including cryotherapy, because of the low methodological quality of the selected studies. However, the authors of the guideline add that, while this has not been proven, the available data do suggest that cryotherapy may partially prevent neuropathy symptoms and that its use appears to be reasonably safe. Perspective of clinicians and experts: The clinicians and experts consulted recognize: The important need to prevent symptoms of taxane-induced neuropathy; The lack of conclusive scientific evidence for the efficacy of cryotherapy due to the limited number of studies available and their low methodological quality; Although the results observed are mixed, some experts feel that cryotherapy is a promising preventive treatment, since it has few or no major adverse effects and can be stopped at any time without compromising the effectiveness of the cancer treatment. The need for better-quality studies before a position can be taken on the matter. UPDATE OF THIS STATE-OF-KNOWLEDGE REPORT: The advisability of updating this state-of-knowledge report will be assessed and determined on the basis of the results of certain ongoing clinical trials on this topic. The results of these trials are expected to be published starting in 2023-2024. An update may be necessary if there is a significant amount of new available data for any of the aspects examined in this state-of-knowledge report.

RebinynMC: Prophylaxie de routine chez les enfants et adolescents atteints d'hémophilie de type B / Rebinyn TM: prophylaxis in children and adolescents with hemophilia B

MANDAT: À la demande du fabricant Novo Nordisk Canda Inc., l'Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) a procédé à l'évaluation du produit RebinynMC ou nanog bêta pegol, un facteur IX (FIX) recombinant humain pégylé. Au Canada, le nonacog bêta pégol est indiqué pour la maîtrise et la prévention des épisodes hémorragiques, la maîtrise et la prévention des saignements dans un contexte périopératoire et la prophylaxie de routine chez les adultes et les enfants atteints d'hémophilie B (déficit congénital en FIX ou maladie de Christmas). Cette évaluation concerne l'utilisation du nonacog bêta pegol « pour la prophylaxie de routine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans atteints d'hémophilie de type B, afin de prévenir les épisodes hémorragiques ou d'en réduire la fréquence ¼. Le nonacog bêta pegol a déjà été évalué à 2 reprises par l'INESSS pour une utilisation ponctuelle chez les adultes et les enfants en cas de saignement et pour la prophylaxie de routine chez les adultes. La présente évaluation est donc la 3e et elle concerne l'utilisation du nonacog bêta pegol pour l'indication de prophylaxie à long terme chez les enfants et adolescents. DÉMARCHE D'ÉVALUATION: Une revue des données issues de la littérature et de celles fournies par le fabricant a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité, l'innocuité et l'efficience du nonacog bêta pégol. Des données contextuelles et expérientielles issues de la consultation d'experts ont également été mobilisées et intégrées. DIMENSION POPULATIONNELLE: L'hémophilie B est une maladie génétique rare et grave causée par un déficit en FIX de coagulation. Les formes sévères de la maladie se manifestent par des hémorragies spontanées et récurrentes pouvant mener à des dommages articulaires importants (hémarthroses) et des handicaps. Au Québec, on dénombre 83 patients traités pour un phénotype d'hémophilie de type B modéré ou sévère, dont environ 19 enfants ou adolescents âgés de moins de 18 ans. La prophylaxie par FIX de remplacement est le standard de soin pour les hémophiles de type B qui présentent un phénotype sévère et est débutée vers l'âge de 1 an. Celle-ci consiste en plusieurs injections intraveineuses hebdomadaires de FIX afin de prévenir les hémarthroses et les autres saignements spontanés. Cinq FIX de remplacement, dont 2 à action prolongée (AlprolixMC et IdelvionMC), sont actuellement inscrits à Liste des produits du système du sang du Québec et indiqués pour la prophylaxie de routine chez les enfants. Depuis environ un an, la levée des restrictions concernant l'accès aux FIX à demi-vie prolongée permet aux hémophiles de type B âgés de 12 ans et moins traités en prophylaxie à long terme d'avoir un accès sans restriction au FIX Alprolix. Malgré une bonne prise en charge de l'hémophilie B au Québec, le besoin de santé n'est que partiellement comblé par les traitements actuels. Outre le souhait d'un traitement curatif permanent, il existe un besoin pour un traitement dont l'administration serait moins contraignante. Des traitements offrant une meilleure prévention contre les arthropathies hémophiliques, les douleurs chroniques et le développement d'inhibiteurs sont également souhaitables. DIMENSION CLINIQUE: Les principales données sur l'efficacité et l'innocuité du nonacog bêta pégol pour une utilisation en prophylaxie de routine chez les enfants atteints d'hémophilie B reposent sur deux études pivots de phase III à devis ouvert, non contrôlées. Bien que ces études aient été jugées d'une qualité méthodologique modérée, les risques de biais liés au type de devis employé demeurent importants. Globalement, la qualité de la preuve relative à l'efficacité et à l'innocuité du nonacog bêta pegol pour une utilisation en prophylaxie de routine chez les enfants et adolescents atteints d'hémophilie B a été jugée très faible. Une étude canadienne en contexte réel de soins incluant quelques patients pédiatriques a également été considérée. DIMENSION SOCIOCULTURELLE: Perspective des experts: Au Québec, les enfants atteints d'hémophilie de type B et leur famille sont partie prenante des décisions relatives au choix du traitement et reçoivent de la part des professionnels de la santé toute l'information nécessaire à une prise de décision libre et éclairée. Dans ce contexte, en toute connaissance des risques potentiels liés au PEG et des autres options thérapeutiques disponibles, les experts anticipent une faible propension des parents à l'utilisation de RebinynMC chez leurs enfants hémophiles.

MANDATE: At the request of the manufacturer, Novo Nordisk Canada Inc., the Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) evaluated Rebinyn™ (nonacog beta pegol), a pegylated recombinant human factor IX (FIX). In Canada, nonacog beta pegol is indicated for the control and prevention of bleeding episodes, the control and prevention of bleeding in the perioperative setting, and routine prophylaxis in adults and children with hemophilia B (congenital FIX deficiency, otherwise known as Christmas disease). This evaluation concerns the use of nonacog beta pegol "as routine prophylaxis in children and adolescents under 18 years of age with hemophilia B to prevent or reduce the frequency of bleeding episodes." Nonacog beta pegol was previously evaluated twice by INESSS for occasional use in adults and children for bleeding and as routine prophylaxis in adults. This is the third evaluation of this product and is focused on the use of nonacog beta pegol for the indication of long-term prophylaxis in children and adolescents. EVALUATION PROCESS: Literature data and the data provided by the manufacturer were reviewed to evaluate the efficacy, safety and cost-effectiveness of nonacog beta pegol. In addition, contextual and experiential data from expert consultations were mobilized and integrated. POPULATIONAL DIMENSION: Hemophilia B is a rare and serious genetic disorder caused by coagulation FIX deficiency. The severe forms of the disorder manifest as spontaneous and recurrent bleeding that can lead to significant joint damage (hemarthrosis) and disability. In Québec, there are 83 patients being treated for a moderate or severe hemophilia B phenotype, approximately 19 of whom are children or adolescents under 18 years of age. FIX replacement prophylaxis is the standard of care for type B hemophiliacs with a severe phenotype and is started around the age of 1 year. It consists of several weekly intravenous injections of FIX to prevent hemarthrosis and other spontaneous bleeding. Five replacement FIXs, including two long-acting products (Alprolix™ and Idelvion™), are currently listed on the Liste des produits du système du sang du Québec and indicated as routine prophylaxis in children. For about the past year, the lifting of restrictions on access to extended half-life FIXs has enabled type B hemophiliacs aged 12 years and under on long-term prophylaxis to have unrestricted access to FIX prophylaxis with Alprolix™. Despite the fact that hemophilia B is well managed in Québec, the health need is only partially met by the current treatments. In addition to the desire for a permanent curative treatment, there is a need for a treatment that would be less burdensome to administer. Treatments that offer better prevention of hemophilic arthropathies, chronic pain and the development of inhibitors are also desirable. CLINICAL DIMENSION: The main efficacy and safety data for nonacog beta pegol for use as routine prophylaxis in children with hemophilia B are based on two open-label, uncontrolled phase III pivotal studies. Although these studies were considered to be of moderate methodological quality, the risk of design bias is significant. Overall, the quality of the efficacy and safety evidence for nonacog beta pegol for use as routine prophylaxis in children and adolescents with hemophilia B was considered very low. A Canadian study in a real-life care setting that included some pediatric patients were also considered. SOCIOCULTURAL DIMENSION: Expert perspective: In Québec, children with hemophilia B and their families are involved in choice-oftreatment decisions and receive from health professionals all the information they need to make free and informed decisions. In this context, being aware of the potential risks associated with PEG and of the other available treatment options, the experts anticipate a low propensity among parents to choose Rebinyn™ as treatment for their hemophilic children.

ZemairaMC: Déficit congénital en alpha1-antitrypsine

MANDAT: À la demande du fabricant CSL Behring Canada inc., l'Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) a procédé à l'évaluation du produit du système du sang ZemairaMC, inhibiteur de l'alpha1-protéinase humain hautement purifié qui s'administre par voie intraveineuse. Au Canada, ZemairaMC est indiqué pour le traitement d'entretien/de maintien chez les adultes présentant un déficit sévère en inhibiteur de l'alpha1-protéinase (phénotypes (Z,Z), (Z, null), (null, null) ou (S, Z)) et une maladie pulmonaire cliniquement avérée. L'indication demandée pour cette évaluation est la suivante : pour le traitement d'entretien des adultes atteints d'un déficit grave en inhibiteur de l'alpha1-protéinase (par exemple, génotypes PiZZ, PiZ[nul], Pi[null, null], PiSZ ou autres allèles causant un déficit) et présentant des signes cliniques d'emphysème. L'INESSS a réalisé les évaluations des produits ProlastinMC-C Liquid, ZemairaMC et GlassiaMC, tous des alpha1-antitrypsine plasmatiques humains, en simultané. Les avis pour ces 3 produits sont publiés au même moment. DÉMARCHE D'ÉVALUATION: Une revue des données issues de la littérature et de celles fournies par le fabricant a été réalisée afin de documenter l'efficacité, l'innocuité et l'efficience de ZemairaMC. Des données contextuelles et expérientielles issues de la consultation d'experts sont également présentées. Des analyses d'efficience et d'impact budgétaire ont été élaborées par l'INESSS. DIMENSION POPULATIONNELLE: Le déficit en inhibiteur de l'alpha1-protéinase, ou déficit en alpha1-antitrypsine (DAAT), est une condition génétique rare à présentation variable qui peut entraîner des symptômes pulmonaires (emphysème, bronchite chronique et bronchectasie) et hépatiques sévères et dont la progression est souvent lente. En raison des manifestations cliniques hétérogènes et souvent tardives et de la découverte de nouveaux variants pathogéniques associés à la maladie, le DAAT est une condition sous-diagnostiquée. Les traitements usuels visent l'atténuation des symptômes respiratoires et incluent les médicaments inhalés, la réhabilitation pulmonaire et, pour certains patients, la thérapie d'augmentation qui consiste en l'administration intraveineuse hebdomadaire d'alpha1-antitrypsine (AAT) dérivé du plasma. La thérapie d'augmentation a comme objectif de ralentir la progression de l'emphysème chez les individus atteints d'un DAAT. Présentement, seul le produit ProlastinMC-C est disponible au Québec et son remboursement public n'est possible que par la mesure du patient d'exception. Des traitements qui interrompent ou ralentissent la progression de l'emphysème et la détérioration des fonctions pulmonaires et hépatiques répondraient aux besoins de santé actuels, surtout s'ils permettaient d'améliorer la qualité de vie des individus atteints et de leurs proches. Une facilitation du processus d'accès à la thérapie d'augmentation est également souhaitable. DIMENSION CLINIQUE: L'évaluation de la valeur thérapeutique du produit ZemairaMC est basée sur 1 essai contrôlé à répartition aléatoire (étude RAPID-RCT) et sa prolongation (RAPID-OLE) ainsi que sur 1 essai de bioéquivalence avec ProlastinMC. Efficacité: La quantification de la densité pulmonaire par tomodensitométrie est un paramètre de substitution jugé adéquat par les experts consultés pour évaluer la progression de l'emphysème, même si les corrélations avec les manifestations cliniques de l'emphysème sont faibles. Dans l'étude RAPID-RCT, le traitement par ZemairaMC a significativement ralenti la perte de densité pulmonaire mesurée à la capacité pulmonaire totale par rapport au groupe placebo chez les individus atteints de déficit en inhibiteur de l'alpha1-protéinase. Un ralentissement de la dégradation est aussi observé dans le groupe « départ différé ¼ de la prolongation RAPID-OLE. Les résultats de la prolongation suggèrent aussi que l'effet du traitement peut se prolonger sur une période d'au moins 4 ans. En ce qui concerne les effets sur la qualité de vie liée à la santé, la fréquence des exacerbations et les fonctions respiratoires, l'utilisation de ZemairaMC n'a pas démontré de bénéfices cliniques comparativement au placebo. Le produit ZemairaMC est considéré comme bioéquivalent à ProlastinMC chez les individus atteints de déficit en inhibiteur de l'alpha1-protéinase. Innocuité:4 L'innocuité de ZemairaMC observé dans l'étude RAPID-RCT est comparable à celle du placebo. De plus, aucun nouveau signal important d'innocuité n'a été observé au cours de la prolongation RAPID-OLE. Dimension organisationnelle: Le remboursement de ProlastinMC-C est présentement offert par la mesure du patient d'exception de la RAMQ et par les régimes d'assurance privés. Dorénavant, les AAT plasmatiques devront être inscrits à la Liste des produits du système du sang du Québec et remporter un appel d'offres d'Héma-Québec pour pouvoir être distribués. Lors de ce changement de gestion, il serait prudent d'éviter les interruptions de traitement et minimiser les conséquences qui pourraient s'y lier. L'administration à domicile de ProlastinMC-C n'est pas une pratique courante au Québec. Celle-ci se fait généralement en CLSC ou en clinique spécialisée. DIMENSION ÉCONOMIQUE: Analyse d'efficience: Au prix soumis, ZemairaMC permettrait des économies de XX $ par semaine comparativement à ProlastinMC-C, dont l'efficience n'a pas été évaluée avant cette présente évaluation. Lorsque comparé à l'utilisation des meilleurs soins de soutien seuls, ZemairaMC, en ajout à ceux-ci, n'est pas efficient. Le ratio coût-utilité incrémental a été estimé entre 335 000 $ et 345 000 $ par QALY. Une réduction du prix de 90 % ou 75 % doit être présumée pour atteindre des seuils d'efficience de 50 000 $ et 100 000 $ par QALY, respectivement. Analyse d'impact budgétaire Advenant l'ajout de ZemairaMC à la Liste des produits du système du sang du Québec, une augmentation du nombre de patients peut être attendue en raison des patients utilisant actuellement ProlastinMC-C à travers le régime privé d'assurance médicaments qui poursuivraient leur traitement par inhibiteur d'AAT à travers le régime public. Cette hausse de personnes couvertes par le système public (XX %) se traduirait par des coûts supplémentaires estimés à plus de 8 M$ sur 3 ans. DIMENSION SOCIOCULTURELLE: Le Québec s'est doté en 2022 d'une politique visant à optimiser l'accès à des soins et à des services de santé de qualité qui sont adaptés aux besoins particuliers des patients atteints de maladies rares, et culturellement sensibles. Certains experts apprécient que le Québec soit à l'avant-garde pour la prise en charge de plusieurs maladies rares, dont le DAAT, par rapport à d'autres provinces canadiennes.

MANDATE: At the request of the manufacturer, CSL Behring Canada Inc., the Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) conducted an evaluation of the blood system product ZemairaTM, a highly purified human alpha1-proteinase inhibitor administered intravenously. In Canada, ZemairaTM is indicated for the maintenance treatment in adults with severe alpha1-proteinase inhibitor deficiency (e.g. genotypes PiZZ, PiZ(null), Pi(null, null), PiS Z) and clinical evidence of emphysema. The indication requested for this evaluation is as follows: for the maintenance treatment of adults with severe alpha1-proteinase inhibitor deficiency (e.g., PiZZ, PiZ[null], Pi[null, null], PiSZ or other deficiency-causing alleles) and presenting clinical signs of emphysema. INESSS conducted simultaneous assessments of ProlastinTM-C Liquid, ZemairaTM and GlassiaTM, all human plasma alpha1-antitrypsin products. Recommendations for these 3 products were published at the same time. ASSESSMENT APPROACH: A data review of the literature and those provided by the manufacturer was carried out to document the efficacy, safety, and cost-effectiveness of ZemairaTM. Contextual and experiential data from expert consultation are also presented. Efficiency and budget impact analyses were developed by the INESSS. POPULATION DIMENSION: Alpha1-proteinase inhibitor deficiency, or alpha1-antitrypsin deficiency (DAAT), is a rare genetic condition with a variable presentation that can lead to severe pulmonary (emphysema, chronic bronchitis, and bronchiectasis) and hepatic symptoms, often with a slow progression. Due to the heterogeneous and often delayed clinical manifestations, and the discovery of new pathogenic variants associated with the disease, DAAT is an under-diagnosed condition. Usual treatments are aimed at alleviating respiratory symptoms and include inhaled medications, pulmonary rehabilitation and, for some patients, augmentation therapy consisting of weekly intravenous administration of plasma-derived alpha1-antitrypsin (AAT). Augmentation therapy aims to slow the progression of emphysema in individuals with DAAT. Currently, only ProlastinTM-C is available in Quebec, and public reimbursement is possible only through the "mesure du patient d'exception." Treatments that halt or slow the progression of emphysema and the deterioration of lung and liver function would meet current healthcare needs, especially if they were to improve the quality of life of sufferers and their families. Facilitating access to augmentation therapy is also desirable. CLINICAL DIMENSION ASSESSMENT: of the therapeutic value of ZemairaTM is based on 1 randomized controlled trial (RAPID-RCT) and its extension (RAPID-OLE), as well as 1 bioequivalence trial with ProlastinTM. EFFICACY: CT lung density quantification is a surrogate parameter deemed adequate by the experts consulted for evaluating emphysema progression, even if correlations with clinical manifestations of emphysema are weak. In the RAPID-RCT study, treatment with ZemairaTM significantly slowed the loss of lung density at total lung capacity compared with the placebo group in individuals with alpha1- proteinase inhibitor deficiency. Slower deterioration was also observed in the "delayed start" group of the RAPID-OLE extension. The results of the extension also suggest that the treatment effect can be maintained over a period of 4 years. Regarding effects on health-related quality of life, frequency of exacerbations and on respiratory function, ZemairaTM has not demonstrated any clinical benefit compared with a placebo. ZemairaTM is considered bioequivalent to ProlastinTM in individuals with alpha1-proteinase inhibitor deficiency. SAFETY The safety profile of ZemairaTM observed in the RAPID-RCT study is comparable to that of placebo. Moreover, no significant new safety findings were observed in the RAPIDOLE extension. ORGANIZATIONAL DIMENSION: ProlastinTM-C is currently reimbursed by the RAMQ through the "mesure du patient d'exception" and private insurance plans. From now on, plasma AATs will have to be registered on the Liste des produits du système du sang du Québec and obtain a call for tenders from Héma-Québec before they can be distributed. With this change in management, it would be prudent to avoid treatment interruptions and minimize the consequences that could arise. At the moment, home administration of ProlastinTM-C is not common practice in Quebec. It is generally administered in CLSCs or specialized clinics. ECONOMIC DIMENSION: Efficiency Analysis: At the submitted price, ZemairaTM would provide savings of $ XX per week compared with ProlastinTM-C, whose efficiency has not been evaluated prior to this assessment. When compared to the use of best supportive care alone, ZemairaTM, in addition to best supportive care, is not cost-effective. The incremental cost-utility ratio has been estimated at between $335,000 and $345,000 per QALY. A price reduction of 90% or 75% must be adopted to reach efficiency thresholds of $50,000 and $100,000 per QALY, respectively. Budget Impact Analysis: Should ZemairaTM be added to the Liste des produits du système du sang du Québec, an increase in the number of patients can be expected due to patients currently using ProlastinTM-C through private drug insurance plans to continue their AAT inhibitor treatment through the public plan. This increase in the number of people covered by the public system (XX %) would translate into additional costs estimated at over $8 million over 3 years. SOCIO-CULTURAL DIMENSION: In 2022, Quebec adopted a policy aimed at optimizing access to quality healthcare and services that are adapted to the specific needs of culturally sensitive patients and those with rare diseases. Some experts note that Quebec is at the forefront in the management of several rare diseases, including DAAT, compared to other Canadian provinces.

Injections de vitamine C à haute dose chez les patients atteints d'un cancer au Québec / High-dose vitamin c injections for cancer patients in Quebec

INTRODUCTION: Des études observationnelles réalisées à la fin des années 1970 ont rapporté une augmentation de la survie globale et de la qualité de vie chez des patients atteints de différents types de cancer en phase terminale traités avec des injections de vitamine C à haute dose. D'autres publications ont rapporté que les niveaux plasmatiques de vitamine C chez les patients atteints d'un cancer étaient diminués en comparaison avec ceux de personnes non atteintes d'un cancer, et que ces niveaux étaient variables selon la sévérité et le stade de la maladie. Ces résultats ont mené à formuler l'hypothèse que l'administration intraveineuse de la vitamine C à haute dose pourrait rétablir ou surélever les niveaux plasmatiques de celle-ci chez les patients atteints d'un cancer, et avoir un effet bénéfique sur leur survie et leur qualité de vie. Depuis, de nombreuses études cliniques et précliniques en laboratoire (modèles cellulaires et animaux) ont évalué si la vitamine C à des concentrations très élevées pouvait, par l'action de différents mécanismes cellulaires, exercer une activité anticancéreuse ou encore accroitre l'efficacité des traitements antinéoplasiques. CONTEXTE: Soutenues par une plausibilité biologique apparente et des demandes de la part des patients, des proches aidants et des praticiens, deux pétition

INTRODUCTION: Observational studies in the late 1970s reported increased overall survival and quality of life in patients with various types of terminal cancer treated with high-dose vitamin C injections. Other publications reported that plasma levels of vitamin C in cancer patients were decreased compared to those of non-cancer patients, and that these levels would vary depending on the severity and stage of the disease. These results led to the hypothesis that high-dose intravenous administration of vitamin C could restore or elevate plasma levels of vitamin C in cancer patients and have a beneficial effect on their survival and quality of life. Since then, many clinical and preclinical laboratory studies (cellular and animal models) evaluated whether vitamin C at very high concentrations could, through the action of different cellular mechanisms, exert anticancer activity or increase the effectiveness of antineoplastic treatments. CONTEXT: Supported by apparent biological plausibility and requests from patients, caregivers, and practitioners, two petitions were submitted to the Québec National As

Pertinence de l'exigence d'un essai préalable avec un immunosuppresseur dans les indications de paiement des médicaments biologiques: gastroentérologie et dermatologie / Relevance of the prerequisite of the use of an immunosuppressant drug for the coverage of biologic agents (gastroenterology and dermatology)

INTRODUCTION: Au cours des dernières années, les médicaments biologiques se sont ajoutés à l'arsenal thérapeutique des maladies inflammatoires chroniques. Afin d'assurer un usage responsable de ces agents coûteux, leur paiement est actuellement autorisé suivant l'essai préalable de certains traitements conventionnels, notamment des immunosuppresseurs, à moins d'intolérances ou de contre-indications. Toutefois, des associations médicales en gastroentérologie et en dermatologie font état d'un décalage entre les indications de paiement des médicaments biologiques et les meilleures pratiques cliniques. Actuellement, lorsque l'utilisation des médicaments biologiques sans l'essai préalable des immunosuppresseurs est requise, une assistance par un programme de soutien aux patients et aux patientes pourrait être offerte par les fabricants des médicaments biologiques, selon certaines conditions. Dans le traitement des maladies inflammatoires de l'intestin, l'utilisation précoce des médicaments biologiques par le biais de ces programmes de soutien semble être une pratique bien établie et largement répandue depuis plusieurs années. Avec l'entrée en vigueur en avril 2021 de l'article 80.2 de la Loi sur l'assurance médicaments, lequel interdit le paiement ou le remboursement d'un médicament ou d'une fourniture dont le paiement est couvert par le régime général d'assurance médicaments, des associations médicales ont partagé des préoccupations quant à l'accès des médicaments biologiques sans l'essai préalable des immunosuppresseurs au ministère de la Santé et des Services Sociaux (MSSS). Notons que les médicaments biologiques, qu'ils soient de référence ou biosimilaires, font actuellement partie des exceptions prévues au règlement. Afin d'évaluer la pertinence des préalables de traitement dans les indications de paiement des médicaments biologiques, le MSSS a demandé à l'Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) de mobiliser les savoirs quant à la place des immunosuppresseurs et des médicaments biologiques dans les domaines de la gastroentérologie et de la dermatologie. MÉTHODOLOGIE: Tout d'abord, les indications de paiement des médicaments biologiques inscrits sur les listes de médicaments du Québec (ou dont la décision du ministre est en attente) ont été comparées à celles des autres provinces canadiennes. Ensuite, une revue rapide de la littérature a été réalisée pour répertorier notamment les recommandations des guides de pratique clinique (GPC) concernant la place des médicaments biologiques et des immunosuppresseurs dans la prise en charge de la maladie de Crohn chez l'adulte et l'enfant, de la colite ulcéreuse chez l'adulte et du psoriasis en plaques chez l'adulte. Finalement, les savoirs expérientiels et contextuels ont été recueillis par l'intermédiaire d'une invitation à recevoir des commentaires sur le plan de travail de l'INESSS et d'une consultation d'experts comprenant des gastroentérologues et des dermatologues. RÉSULTATS: Les GPC retenus dans les travaux relatent le manque d'étude de bonne qualité évaluant le moment optimal pour l'introduction des médicaments biologiques dans le traitement. Néanmoins, selon les données disponibles et le degré de valorisation de plusieurs autres facteurs, y compris les risques de complications, la gravité de la maladie, la réponse aux traitements antérieurs et les coûts, les sociétés savantes ont émis des recommandations concernant diverses séquences de traitement avec les médicaments biologiques, autant avant que suivant un traitement par les immunosuppresseurs. Pour le traitement des maladies inflammatoires de l'intestin, la plupart des GPC sélectionnés présentent des recommandations au sujet de l'utilisation des médicaments biologiques suivant un traitement conventionnel, lequel inclut l'acide 5-aminosalicylique (5-ASA) et (ou) les corticostéroïdes et (ou) les immunosuppresseurs. Plusieurs GPC font toutefois également état d'un changement de paradigme vers l'utilisation des médicaments biologiques en première intention de traitement, particulièrement chez les personnes qui ont des facteurs de risque de mauvais pronostic, afin de prévenir les complications, l'hospitalisation et le recours à la chirurgie. Très peu d'essais ont comparé l'efficacité des médicaments biologiques par rapport à celle des immunosuppresseurs, et ceux répertoriés ne sont pas représentatifs de la pratique clinique actuelle avec les médicaments biologiques. Les immunosuppresseurs sont généralement recommandés pour le maintien de la rémission et pourraient constituer une option de traitement acceptable suivant l'atteinte d'une rémission par les corticostéroïdes, mais leur utilisation suscite des préoccupations liées à leur innocuité, notamment le risque de lymphome T hépatosplénique associé aux thiopurines, telles l'azathioprine et la mercaptopurine. Pour le traitement du psoriasis en plaques, les recommandations issues des GPC sélectionnés concernant la place des médicaments biologiques dans le traitement sont peu nombreuses. Néanmoins, tous les GPC retenus s'accordent pour recommander l'utilisation des médicaments biologiques suivant un traitement par les agents de rémission systémiques conventionnels, lesquels incluent les immunosuppresseurs (principalement la cyclosporine et le méthotrexate) et l'acitrétine. Un GPC suggère également l'introduction précoce des médicaments biologiques dans des situations particulières. L'efficacité différentielle entre les médicaments biologiques et les agents de rémission systémiques conventionnels relève principalement de comparaisons indirectes. Une méta-analyse en réseau réalisée par le groupe Cochrane rapporte que la plupart des médicaments biologiques serait plus efficace que les agents de rémission systémiques conventionnels pour atteindre une réduction d'au moins 90 % sur le Psoriasis Area and Severity Index (PASI90). Par ailleurs, des enjeux d'innocuité sont liés aux agents de rémission systémiques conventionnels : le traitement continu par la cyclosporine n'est pas recommandé en pratique au-delà d'un an en raison des risques de néphrotoxicité, l'acitrétine pouvant causer des effets muco-cutanés et le méthotrexate, entraîner une hépatotoxicité. PERSPECTIVE DES EXPERTS ET AUTRES PARTIES PRENANTES: Pour le traitement des maladies inflammatoires de l'intestin, malgré l'absence de données de bonne qualité entre les immunosuppresseurs et les médicaments biologiques, les experts consultés estiment, selon leur expérience clinique, que les médicaments biologiques présentent une efficacité supérieure et un profil d'innocuité favorable par rapport aux immunosuppresseurs. Dans ce contexte, ils considèrent que l'essai des immunosuppresseurs avant l'autorisation des médicaments biologiques expose les patients à des risques de toxicité, de progression de la maladie et de complications. Afin d'éviter ces risques aux personnes qui en font usage, les cliniciens rapportent que l'utilisation des médicaments biologiques sans l'essai préalable des immunosuppresseurs par l'intermédiaire des programmes de soutien aux patients financés par les fabricants est une pratique bien établie au Québec depuis plusieurs années. En dermatologie, les cliniciens rapportent que les préalables de traitement dans les indications de paiement des médicaments biologiques pour le traitement du psoriasis en plaques pourraient forcer le choix d'options thérapeutiques souvent inappropriées pour les patients. Ils mentionnent que seul le méthotrexate dispose d'une réelle place dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à grave. Les cliniciens reconnaissent que les délais engendrés par l'essai préalable d'au moins deux agents de rémission systémiques conventionnels, tel que requis actuellement dans les indications de paiement des médicaments biologiques, n'influencent pas le pronostic vital des patients. Toutefois, ils jugent important d'adapter le traitement à la condition particulière des personnes qui en font usage afin de réduire les plaques de psoriasis tout en limitant la survenue d'effets indésirables. CONCLUSIONS: Le moment optimal pour l'introduction des médicaments biologiques par rapport aux immunosuppresseurs dans les domaines de la gastroentérologie et de la dermatologie n'a pas été évalué dans des études de bonne qualité. Ainsi, les présents travaux démontrent une inadéquation entre la pratique clinique actuelle en gastroentérologie et les données probantes de bonne qualité disponibles. À ce propos, l'expérience clinique acquise au cours des dernières années avec les médicaments biologiques dans le traitement des maladies inflammatoires de l'intestin a mené les gastroentérologues à préconiser leur utilisation sans l'essai préalable des immunosuppresseurs. Les cliniciens estiment que l'exigence d'un traitement antérieur par les immunosuppresseurs dans les indications de paiement des médicaments biologiques pour le traitement des maladies inflammatoires de l'intestin devrait être retirée, principalement puisque les immunosuppresseurs retarderaient la guérison et exposeraient les patients à des risques de toxicité et de complications non négligeables, selon eux. Bien que la situation soit quelque peu différente en dermatologie, les cliniciens consultés soutiennent également le retrait de cette exigence pour le psoriasis en plaques.

INTRODUCTION: Over the past few years, biologic agents have been included in the therapeutic arsenal for treating chronic inflammatory diseases. To ensure responsible use of these costly drugs, their payment is currently only authorized following the use of conventional treatments (notably immunosuppressants), except in the presence of intolerances or contraindications. However, medical associations in gastroenterology and dermatology report a disconnect between coverage information for biologic agents and best clinical practices. At present, when biologic agents must be used without any prior trials of immunosuppressants, patients can, under certain conditions, receive assistance from biologic drug manufacturers for access through a patient support program. In the treatment of inflammatory bowel diseases, the early use of biologic agents through such support programs appears to be an established and widespread practice for several years. With the coming into force of section 80.2 of the Act respecting prescription drug insurance in April 2021, which prohibits the payment or reimbursement of a medication or supply covered by the Public Prescription Drug Insurance Plan, medical associations shared their concerns regarding access to biologic agents without any prior trials of immunosuppressants with the Ministère de la Santé et des Services sociaux (department of health issues and social services) (MSSS). It bears noting that biologic agents, whether they are reference products or biosimilars, are included in the exceptions provided for under the regulation. To assess the relevance of the prerequisite of the use of an immunosuppressant for the coverage of biologic agents, the MSSS asked the Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) to draw on the existing knowledge regarding the role of immunosuppressants and biologic agents in gastroenterology and dermatology. METHODOLOGY: First, coverage information for biologic agents listed on Québec drug formulary (or for which the Minister's decision is pending) was compared with that in other Canadian provinces. Then, a rapid review of the literature was performed to identify CPG (Clinical practice guidelines) recommendations regarding the place of biologic agents and immunosuppressants in the treatment algorithm of Crohn's disease in adults and children, ulcerative colitis in adults and plaque psoriasis in adults. Lastly, experiencebased and contextual knowledge was gathered through an invitation to receive feedback on the INESSS' work plan and from a consultation panel including gastroenterologists and dermatologists. RESULTS: The CPGs selected report a lack of quality studies on the best timing for incorporating biologic agents into a treatment plan. However, according to available data and the importance of several other factors, including the risk of complications, the severity of the illness, the response to previous treatments and the associated costs, learned societies made recommendations regarding various sequences of treatment with biologic agents, both before and after a treatment with immunosuppressants. For the treatment of inflammatory bowel diseases, most of the CPGs selected comprise recommendations as to the use of biologic agents following a conventional treatment that includes 5-ASA (aminosalicylic acids) and/or corticosteroids and/or immunosuppressants. Numerous CPGs, however, report a paradigm shift towards the use of biologic drugs as the front-line treatment, especially for persons at risk of a poor prognosis, to prevent complications, hospitalization and the need for surgery. Very few clinical trials have compared the efficacy of biologic agents and immunosuppressants, and the ones reported are not representative of current clinical practices with biologic agents. Immunosuppressants are generally recommended to maintain complete remission and could prove an acceptable treatment option once remission is achieved with corticosteroids; however, concerns associated with their safety have been raised, notably regarding the risk of hepatosplenic T-cell lymphoma due to thiopurines, such as azathioprine and mercatopurine. There are few recommendations in the selected CPGs regarding the role of biologic drugs in the treatment of plaque psoriasis. However, all of the CPGs selected agree in recommending the use of biologic drugs following a treatment with conventional systemic agents, which include immunosuppressants (primarily cyclosporine and methotrexate) and acitretin. One CPG also suggests resorting to the early use of biologic agents in special situations. The differential efficacy of biologic drugs and conventional systemic agents was mainly established through indirect comparisons. A network meta-analysis performed by Cochrane reports that most biologic drugs would be more effective than conventional systemic agents at achieving a decrease of at least 90% on the Psoriasis Area and Severity Index (PASI90). In addition, conventional systemic agents have certain safety issues: ongoing treatment with cyclosporine is not recommended beyond one year given the risks of nephrotoxicity, acitretin can cause mucocutaneous effects and methotrexate can induce hepatotoxicity. OPINIONS OF EXPERTS AND OTHER STAKEHOLDERS: For the treatment of inflammatory bowel diseases, despite the lack of quality data on immunosuppressants and biologic agents, the experts consulted believe, based on their clinical experience, that biologic agents offer a superior efficacy and a more favourable safety profile compared to immunosuppressants. Given this, they also consider that requiring a trial with an immunosuppressant before allowing the use of a biologic agent exposes patients to risks, among them toxicity, disease progression and complications. To avoid such risks, clinicians report that the use of biologic agents without the prior use of immunosuppressants through manufacturer-funded patient support programs is a wellestablished practice in Québec since many years. Clinicians in the field of dermatology report that the inclusion of preliminary treatments for the coverage of biologic agents in plaque psoriasis could result in patients being inappropriately treated. They mention that among the systemic drugs listed as prerequisite (acitretin, cyclosporin and methotrexate), methotrexate is the preferred agent for treating moderate to severe plaque psoriasis. The clinicians acknowledge that the delays resulting from the trial of at least two traditional systemic agents, as currently required in the coverage information for biologic agents, is not life-threatening for patients. However, they do believe that the treatment should be tailored based on the specific condition of the persons who benefit from it, to reduce psoriatic plaques while limiting the occurrence of adverse effects. CONCLUSIONS: The optimal timing for the introduction of biologics agents versus immunosuppressants in the field of gastroenterology and dermatology has not been assessed in good quality studies. Current research illustrates a discrepancy between actual clinical practices in gastroenterology and the quality evidence-based data available. The clinical experience using biologic drugs to treat inflammatory bowel diseases acquired over the past few years has led gastroenterologists to favour their use without a preliminary treatment with immunosuppressants. Clinicians consider that requiring such a prior treatment with immunosuppressants in the payment indications of biologic drugs for inflammatory bowel diseases should be ceased, mainly because immunosuppressants delay healing and expose patients to risks that include toxicity and non-negligeable complications. And while the circumstances are somewhat different in the field of dermatology, the clinicians consulted also support the removal of this requirement from payment indications of biologic drugs in the case of plaque psoriasis. Given a lack of data, this work did not evaluate the economic impact of withdrawing the requirement regarding prior treatment with immunosuppressants from the coverage information for biologic agents. This would likely generate a significant increase in costs, but the amounts involved should be compared to the cost of complications and other avoidable consequences. It should also be noted that a large portion of these costs are currently borne by the manufacturers, through patient support programs.

Évaluation des systèmes de pompes à insuline chez les patients atteints du diabète de type 1 / Assessment of insulin pump systems for type 1 diabetes patients

MANDAT: L'Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) a reçu le mandat du ministère de la Santé et des Services sociaux (MSSS) de produire un avis sur la valeur des systèmes de pompes à insuline au sein de la couverture du régime public pour les patients adultes atteints de diabète de type 1 (DT1). Dans le but d'éclairer la prise de décision, l'INESSS a également procédé à l'évaluation clinique et économique des pompes disponibles pour la population pédiatrique. DÉMARCHE DE L'ÉVALUATION: L'évaluation a été réalisée selon une approche basée sur l'appréciation globale de la valeur préconisée par l'Institut. Une revue rapide de la littérature a été réalisée pour repérer les données probantes et compléter l'information transmise par les fabricants. Les savoirs contextuels et expérientiels ont été recueillis par l'intermédiaire de consultations d'experts, de patients et proches aidants, utilisateurs et non-utilisateurs de la technologie à l'étude. L'ensemble des savoirs mobilisés et intégrés a été présenté au Comité scientifique de l'évaluation des médicaments aux fins d'inscription (CSEMI) en vue de l'élaboration des recommandations. BESOINS DE SANTÉ: Le DT1 est une maladie chronique qui nécessite une insulinothérapie intensive et une gestion constante des taux de glucose. Ce trai

MANDATE: The Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) was mandated by the Ministère de la Santé et des Services sociaux (MSSS) to evaluate insulin pumps and their public coverage for adult patients with type 1 diabetes (T1D). With a view to promoting an informed decision-making process, the INESSS also conducted a clinical and economic assessment of the insulin pumps available to the pediatric population. ASSESSMENT PROCESS: The evaluation was performed by adopting an approach based on the overall assessment of value favoured by the INESSS. A quick review of the literature was done, to obtain evidence-based data and supplement the information provided by manufacturers. Background and experience-based knowledge were gathered by reaching out to experts, patients and caregivers, as well as users and non-users of the technology in question. All of the information obtained, once integrated, was submitted to the Comité scientifique de l'évaluation des médicaments aux fins d'inscription (CSEMI) so that recommendations could be developed. HEALTH NEEDS: Type 1 diabetes is a chronic disease that requires intensive insulin therapy and ongoing man

Détection de la mutation T790M de l'exon 20 du gène EGFR dans le cancer du poumon résistant aux inhibiteurs de l'EGFR sur ADN tumoral circulant (biopsie liquide) / Circulating tumour DNA (liquid biopsy)-based EGFR exon 20 T790M mutation detection in advanced non-small cell lung cancer after previous EGFR-directed therapy

DEMANDEUR: Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec Université Laval. OBJECTIF DE L'ANALYSE: L'analyse proposée vise à effectuer la détection de la mutation T790M du gène EGFR (EGFR-T790M) responsable de la résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) à partir de l'ADN tumoral circulant d'un patient atteint d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). CONTEXTE DE LA DEMANDE: Approximativement 60 % des patients atteints d'un CPNPC et traités avec un ITK de 1re ou de 2e génération vont développer la mutation de résistance EGFR-T790M et avoir besoin d'un changement thérapeutique. Bien qu'une analyse permettant notamment de détecter cette mutation à partir d'une biopsie tissulaire soit consignée dans le Répertoire québécois et système de mesure des procédures de biologie médicale (ci-après nommé « Répertoire ¼), la présente demande vise à détecter la mutation EGFR-T790M à partir d'échantillons de biopsie liquide, une autre méthode de prélèvement qui permet au patient d'éviter la biopsie tissulaire, les risques qui y sont associés et d'obtenir un changement thérapeutique plus rapidement. NOMBRE D'ANALYSES PRÉVUES: Le demandeur avait originalement prévu que, annuellement, entre 160 et 250 tests seraient nécessaires pour servir la population locale et 2 000 pour l'ensemble du Québec. Or, l'inscription de l'osimertinib en 1re intention de traitement des CPNPC avec mutations activatrices de l'EGFR entraîne une réduction importante du nombre de patients dont l'état nécessitera éventuellement une détection de la mutation EGFRT790M par biopsie liquide selon l'utilisation prévue par le demandeur. Les données de la RAMQ ont révélé que quelques patients continuent de recevoir des ITK de 1re et de 2e génération et sont susceptibles de tirer avantage de cette analyse. MÉTHODOLOGIE: La démarche d'évaluation comprend une revue rapide de la littérature scientifique et grise de même que des consultations menées auprès d'experts et d'autres parties prenantes. Un rapport d'évaluation portant sur la pertinence de recourir à la biopsie liquide dans le même contexte que la présente demande a été publié par Health Quality Ontario (HQO) en mars 2020. Ce rapport comporte une évaluation de la performance diagnostique, de l'utilité clinique, de la sécurité, de l'efficience et de l'impact budgétaire de même qu'une analyse des préférences et des valeurs selon la perspective du patient. Le rapport de HQO a été jugé de bonne qualité méthodologique et constitue la principale source de données de la présente évaluation. L'ensemble des données scientifiques, contextuelles et expérientielles a été interprété et apprécié à l'aide d'une grille-synthèse pour guider le processus de délibération du Comité scientifique des analyses de biologie médicale (CSABM). DONNÉES PUBLIÉES: Performance diagnostique: Selon le rapport d'évaluation de Health Quality Ontario publié en 2020, la concordance des résultats d'une détection de la mutation EGFRT790M entre la biopsie liquide et la biopsie tissulaire varierait de 50 % à 96 %. La sensibilité et la spécificité, la valeur prédictive négative (VPN) et la valeur prédictive positive (VPP) sont respectivement de 68 % [46 % - 88 %], 86 % [62 % - 99 %], 61 % et 89 %. L'utilisation de la droplet digital PCR (ddPCR) augmenterait la fréquence de détection positive de la mutation EGFR-T790M par biopsie liquide. Utilité clinique: HQO n'a repéré aucune donnée sur l'utilisation de la biopsie liquide comme méthode de triage (biopsie liquide + biopsie tissulaire) comparativement à la biopsie tissulaire seule. Toutefois, les études consultées soulignent qu'une fraction des porteurs de la mutation EGFR-T790M (17,8 %) sont identifiés grâce à l'utilisation de la biopsie liquide pour trier les patients résistants aux inhibiteurs des ITK de 1re et 2e génération et pour lesquels la biopsie tissulaire est évitée. En cas de détection de la mutation EGFR-T790M, l'impact sur la prise en charge demeurerait le même quelle que soit la méthode employée car, lorsque la biopsie est positive, le traitement est amorcé. Un gain de survie sans progression de 9,7 mois a été rapporté pour ces deux méthodes. PERSPECTIVE DES PATIENTS: Selon le rapport de HQO, les patients percevraient la biopsie liquide comme une approche plus rapide et plus pratique du fait qu'ils n'auraient pas à attendre plusieurs semaines pour obtenir un rendezvous pour subir une biopsie tissulaire qui pourrait nécessiter un déplacement vers un centre spécialisé plus éloigné. Ils auraient aussi exprimé de la peur et même de la panique relativement au processus de prélèvement de l'échantillon tissulaire qui nécessite une aiguille de gros calibre. POSITIONS ET ORIENTATIONS D'ORGANISMES D'INTÉRÊ: Le National Comprehensive Cancer Network (NCCN) et plusieurs comités d'experts ont recommandé l'utilisation de la biopsie liquide chez un patient qui est médicalement incapable de supporter l'échantillonnage effractif que requiert la biopsie tissulaire. L'ensemble des sociétés savantes recommandent l'utilisation de la biopsie tissulaire lorsque le résultat de la biopsie liquide est négatif. Toutefois, ils soulignent que la biopsie liquide ne devrait pas remplacer la biopsie tissulaire. En revanche, un résultat positif de la biopsie liquide devrait obtenir la même attention qu'un résultat positif de la biopsie tissulaire. ÉVALUATION ÉCONOMIQUE: La biopsie liquide comme méthode de triage est moins coûteuse et plus efficace que la biopsie tissulaire pour détecter la mutation EGFRT790M. Toutefois, lorsqu'on tient compte des avantages cliniques et des coûts liés à l'usage des traitements subséquents, le ratio coûtutilité incrémental est élevé, en raison notamment de l'inefficience de l'osimertinib. Depuis l'inscription aux listes des médicaments de l'osimertinib comme traitement de 1re intention, la population admissible à une biopsie liquide décroît continuellement. Le nombre actuel de personnes qui recevraient des ITK de 1re et 2e génération a été estimé à 32 selon les données de la RAMQ et à 40 en incluant les patients couverts par une assurance privée. Ces analyses estiment les économies de laboratoire à 460 $, mais elles anticipent que 5 patients supplémentaires pourraient recevoir l'osimertinib pour un impact budgétaire net d'environ 537 000 $ au cours des trois prochaines années. POSITION DES EXPERTS CONSULTÉS: Les experts consultés sont favorables à l'utilisation de la biopsie liquide dans le contexte décrit par le demandeur. Ils n'ont pas soulevé d'enjeu en particulier en dehors de la pertinence restreinte de cette analyse étant donné l'inscription récente du traitement osimertinib en 1re intention. L'émergence rapide de nombreuses indications de la biopsie liquide serait imminente et constituerait une révolution technologique et oncologique. ENJEUX PARTICULIERS: Au Québec, l'analyse est principalement employée en contexte de recherche. Des enjeux éthiques et cliniques liés à la biopsie liquide tels que la présence de faux négatifs en raison d'une sensibilité plus faible et la nécessité d'évaluer la survie globale des patients atteints de CPNPC en appliquant cette technique ont également été rapportés dans la littérature. RECOMMANDATION: Suivant une délibération par les membres du CSABM sur l'ensemble de la preuve, y compris la perspective des experts consultés, l'INESSS recommande d'introduire la détection de la mutation EGFR-T790M sur ADN tumoral circulant au Répertoire.

REQUESTER: Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de QuébecUniversité Laval. PURPOSE OF TEST: The test is designed to detect the EGFR gene T790M mutation (EGFRT790M), which is responsible for resistance to tyrosine kinase inhibitors (TKIs), in circulating tumour DNA in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. BACKGROUND TO THE REQUEST: Approximately 60% of NSCLC patients treated with a 1st- or 2ndgeneration TKI will develop the EGFR-T790M resistance mutation and require a change in therapy. Although a test used to detect this mutation from a tissue biopsy is listed in the Répertoire québécois et système de mesure des procédures de biologie médicale (hereinafter the "Répertoire"), the present request concerns the detection of the EGFRT790M mutation in samples obtained by liquid biopsy, an alternative specimen collection method that enables the patient to avoid a tissue biopsy and the associated risks, and to obtain a change in therapy more quickly. EXPECTED NUMBER OF TESTS: The requester had originally anticipated that between 160 and 250 tests would be required annually to serve the local population and 2000 for all of Québec. However, the listing of osimertinib as a 1st-line therapy for NSCLC with EGFR-activating mutations is resulting in a significant reduction in the number of patients who will possibly require EGFRT790M mutation testing by liquid biopsy, based on the use anticipated by the requester. RAMQ data show that a few patients continue to receive 1st- or 2nd-generation TKIs and are likely to benefit from this test. METHODOLOGY: The assessment process included a rapid review of the scientific and grey literature, and consultations with experts and other stakeholders. An assessment report on the relevance of using liquid biopsy in the same context as this request was published by Health Quality Ontario (HQO) in March 2020. The report includes an assessment of its diagnostic performance, clinical utility, safety, cost-effectiveness and budget impact, and an assessment of patient preferences and values. The HQO report was deemed to be of good methodological quality and is the main source of data for the present assessment. All the scientific, contextual and experiential data were interpreted and assessed using a synthesis grid to guide the Comité scientifique des analyses de biologie médicale (CSABM)'s deliberation process. PUBLISHED DATA: Diagnostic performance: According to the Health Quality Ontario assessment report published in 2020, the concordance rate for EGFR-T790M mutation detection results between liquid biopsy and tissue biopsy ranges from 50% to 96%. The sensitivity and specificity, negative predictive value (NPV) and positive predictive value (PPV) are 68% [46%-88%], 86% [62%-99%], 61% and 89%, respectively. The use of droplet digital PCR (ddPCR) appears to increase the rate of positive detection of the EGFR-T790M mutation by liquid biopsy. Clinical utility: HQO did not find any data on the use of liquid biopsy as a triage test (liquid biopsy + tissue biopsy) versus tissue biopsy alone. However, the studies examined note that a proportion of EGFR-T790M mutation carriers (17.8%) are identified through the use of liquid biopsy to detect 1st- or 2nd-generation TKI-resistant patients, who thus avoid a tissue biopsy. If the EGFR-T790M mutation is detected, the impact on management would remain the same, regardless of the method used, because when the biopsy is positive, treatment is initiated. A 9.7-month gain in progression-free survival was reported for both methods. PATIENT PERSPECTIVE: According to the HQO report, patients perceived liquid biopsy as a faster and more convenient approach because they would not have to wait several weeks to get an appointment for a tissue biopsy, which could require a trip to a specialized centre that might be further away. They also expressed fear and even panic about the tissue sample collection procedure, in which a large-gauge needle is used. POSITIONS AND PERSPECTIVES OF ORGANIZATIONS OF INTEREST: The National Comprehensive Cancer Network (NCCN) and a number of expert panels have recommended the use of liquid biopsy in patients who are medically unable to tolerate the invasive specimen collection involved in a tissue biopsy. All the learned societies recommend the use of tissue biopsy when the liquid biopsy result is negative. However, they stress that liquid biopsy should not replace tissue biopsy. In any event, a positive liquid biopsy result should be given the same attention as a positive tissue biopsy result. ECONOMIC EVALUATION: Liquid biopsy as a triage test is less expensive and more effective than tissue biopsy in detecting the EGFR-T790M mutation. However, when the clinical benefits and costs of the subsequent treatments are factored. in, the incremental cost-utility ratio is high, in part because of osimertinib's non-cost-effectiveness. Since the listing of this drug as a 1st-line therapy in the formularies, the liquid biopsy-eligible population has been steadily decreasing. The current number of people receiving 1st- or 2nd-generation TKIs was estimated to be 32, based on RAMQ data, and 40 if patients with private insurance are included. These analyses estimate the laboratory savings at $460, but they anticipate that 5 additional patients could receive osimertinib, for a net budget impact of approximately $537,000 over the next 3 years. POSITION OF THE EXPERTS CONSULTED: The experts consulted support the use of liquid biopsy in the context defined by the requester. They did not raise any specific issues, apart from the limited relevance of this test, given the recent listing of osimertinib as a 1st-line therapy. The rapid emergence of a large number of indications for liquid biopsy appears to be imminent and would constitute a technological and oncologic revolution. SPECIFIC ISSUES: In Québec, liquid biopsy is used primarily in research settings. Ethical and clinical issues associated with this test, such as false negatives due to lower sensitivity and the need to assess overall survival in NSCLC patients in whom this technique is used, have also been reported in the literature. RECOMMENDATION: Based on the deliberation, by the CSABM's members, of all the evidence, including the perspective of the experts consulted, INESSS recommends that circulating tumour DNA-based EGFR-T790M mutation detection be included in the Répertoire

Enjeux liés à l'implantation d'un système de soutien à la décision clinique visant la prescription d'un examen diagnostique / Issues pertaining to the implementation of a clinical decision support system for diagnostic test ordering

INTRODUCTION: Les examens diagnostiques, lorsque pertinents, jouent un rôle essentiel dans le processus de diagnostic, de traitement et de suivi d'une maladie. Ainsi, les professionnels de la santé doivent décider de prescrire ou non un examen diagnostique en se basant sur leur jugement clinique et une variété de renseignements complexes. Cela peut parfois représenter un défi important pour lequel une solution prometteuse est l'emploi des systèmes de soutien à la décision clinique (SSDC) dont l'efficacité a été démontrée dans plusieurs domaines de la santé. Le ministère de la Santé et des Services sociaux (MSSS) a donc demandé à l'INESSS d'identifier les obstacles et les facilitateurs liés à l'implantation d'un SSDC pour la prescription d'examens diagnostiques. MÉTHODOLOGIE: Le présent état des connaissances est basé sur une revue rapide de la littérature réalisée selon les normes de qualité méthodologique de l'INESSS. Les études à inclure devaient remplir les critères suivants : la population à l'étude incluait les patients et proches aidants, les professionnels de la santé et les gestionnaires; le facteur d'exposition incluait tout facilitateur ou obstacle associé à l'implantation d'un SSDC visant la prescription d'examens diagnostiques, que ce SSDC soit techniquement couplé à un prescripteur électronique ou non; les résultats de l'implantation incluaient acceptabilité, adoption, pertinence, faisabilité, adaptabilité, portée (penetration) et pérennisation. La recherche de la littérature a été effectuée en janvier 2022 dans MEDLINE (via Ovid), Embase, EBM Reviews et la littérature grise. L'évaluation de la qualité méthodologique des études a été faite en employant l'outil MMAT (Mixed methods appraisal tool). Les obstacles et facilitateurs ont été codés et classifiés selon les construits de Consolidated Framework for Implementation Research (CFIR). Une synthèse des données a été faite et structurée en employant un cadre conceptuel basé sur les construits du CFIR et les résultats de l'implantation. RÉSULTATS: Au total, 23 études, de qualité méthodologique acceptable, ont été retenues. Celles-ci étaient récentes en majorité (50 % publiées après 2017), conduites en Amérique du Nord (17/23) et en milieux de soins primaires (13/23). La méthodologie appliquée dans les études incluses était variée. Certaines études ont eu recours aux cadres conceptuels/modèles spécifiques pour l'évaluation des obstacles et facilitateurs (9/23). L'entrevue semi-structurée était la méthode de collecte de données la plus utilisée (11/23). Les analyses réalisées dans les études étaient qualitatives et/ou descriptives. Le profil des personnes participantes était varié avec toutefois la présence de médecins dans toutes les études. Les SSDC étudiés étaient en majorité multifonctionnels (19/23), couvraient surtout des domaines spécialisés de la santé (17/23) et étaient principalement destinés aux professionnels de la santé uniquement (20/23). Les SSDC étaient, pour la plupart, connectés à un dossier médical électronique (17/23) et leur contenu était fréquemment basé sur des données de patients et des lignes directrices de pratique ou des recommandations basées sur les données probantes (16/23). L'usage (16/23), l'adoption (5/23) et l'acceptation / acceptabilité (2/23) étaient les trois résultats analysés en lien avec les obstacles et les facilitateurs. Les obstacles et les facilitateurs de l'implantation d'un SSDC étaient multidimensionnels, ils couvraient tous les domaines du CFIR et provenaient des études des phases de préimplantation (10/23) et de postimplantation (13/23). CONCLUSION: La présente revue rapide a permis d'identifier et de faire un portrait structuré des obstacles et facilitateurs liés à l'implantation d'un SSDC visant la prescription des examens diagnostiques au regard de son acceptation, de son adoption et de son utilisation. Les déterminants identifiés couvrent tous les domaines du CFIR. Ces déterminants, même s'ils sont exploratoires et nécessitent une contextualisation au système de santé québécois, devraient guider le MSSS dans le développement, la planification, l'exécution et l'évaluation de l'implantation d'un SSDC visant la prescription d'examens d'imagerie médicale.

INTRODUCTION: Diagnostic tests, when relevant, play a key role in the process of disease diagnosis, treatment and follow-up. Thus, health professionals must decide whether or not to order a diagnostic test based on their clinical judgment and a variety of complex information. This can sometimes pose a important challenge, for which one promising solution is the use of clinical decision support systems (CDSSs), which have been shown to be effective in many areas of health. The Ministère de la Santé et des Services sociaux (MSSS) therefore asked INESSS to identify the barriers and facilitators related to implementing a CDSS for diagnostic test ordering. METHODOLOGY: This state-of-knowledge report is based on a rapid literature review conducted in accordance with INESSS's methodological standards. To be included, studies had to meet the following criteria: the study population had to include patients and caregivers, health professionals, and health managers; the exposure factor had to include any facilitators of or barriers to implementing a CDSS for diagnostic test ordering, whether the CDSS was technically linked to an electronic prescriber or not; and the implementation outcomes had to include acceptability, adoption, relevance, feasibility, adaptability, penetration and sustainability. The literature search was conducted in January 2022 in MEDLINE (via Ovid), Embase, EBM Reviews and in the grey literature. The studies' methodological quality was assessed using the MMAT (Mixed Methods Appraisal Tool). Barriers and facilitators were coded and classified according to the Consolidated Framework for Implementation Research (CFIR) constructs. Data synthesis was performed and was structured using a conceptual framework based on the CFIR constructs and the implementation outcomes. RESULTS: A total of 23 studies with acceptable methodological quality were included. Most of them were recent (50% published after 2017) and were conducted in North America (17/23) and in primary care settings (13/23). The methodology used in the selected studies varied. Some used specific conceptual frameworks/models for assessing barriers and facilitators (9/23). The semi-structured interview was the most commonly used data collection method (11/23). The analyses performed in the studies were qualitative and/or descriptive. The participants' profile varied as well, although physicians were included in all the studies. Most of the CDSSs studied were multifunctional (19/23), mainly covered specialized areas of health (17/23) and were mainly intended for health professionals only (20/23). For the most part, the CDSSs were linked to an electronic health record (17/23), and their content was often based on patient data and evidence-based practice guidelines or recommendations (16/23). Use (16/23), adoption (5/23) and acceptance/acceptability (2/23) were the three outcomes analyzed in relation to the barriers and facilitators. The CDSS implementation barriers and facilitators were multidimensional, covered all the CFIR domains and were from the studies of the preimplementation (10/23) and post-implementation phases (13/23). CONCLUSION: This rapid review has identified and provided a structured portrait of the barriers to and facilitators of implementing a CDSS for diagnostic test ordering in terms of its acceptance, adoption and use. The determinants identified cover all the CFIR domains. Although these determinants are exploratory and require contextualization in Québec's health system, they should guide the MSSS in the development, planning, execution and evaluation of the implementation of a CDSS for the ordering of medical imaging tests.

Panels des maladies cardiovasculaires héréditaires par séquençage de nouvelle génération: rapport d'évaluation sur le rapatriement d'analyses réalisées hors Québec / Rapport d'évaluation sur le rapatriement d'analyses réalisées hors Québec

VALIDITÉ ET UTILITÉ CLINIQUE: Le choix des gènes de l'offre provinciale de diagnostic moléculaire des maladies cardiovasculaires héréditaires a été effectué en s'appuyant notamment sur la littérature scientifique et sur des ressources largement reconnues telles que PanelApp (Genomics England, Royaume-Uni) et ClinGen (National Institutes of Health, États-Unis). Sur la base des données locales préliminaires, le rendement diagnostique des analyses proposées serait d'environ 14 % pour les arythmies et de 22 % pour les cardiomyopathies héréditaires. Les données pour les aortopathies n'étaient pas disponibles au moment de la rédaction de ce rapport. Outre la confirmation d'une étiologie génétique, l'identification d'un variant pathologique ou probablement pathologique permet d'évaluer le pronostic, de cibler le dépistage familial et d'adapter la prise en charge médicale des patients concernés. Chez les personnes atteintes de cardiomyopathie et d'arythmie importantes ou à risque connu d'arythmie, un défibrillateur automatique implantable peut être envisagé. Quinze documents publiés par des sociétés savantes ont permis d'étayer l'utilité clinique de ces analyses moléculaires. On retient que les panels de gènes ou le séquençage de l'exome entier jouent un rôle important dans le diagnostic, la gestion et la surveillance des maladies cardiovasculaires héréditaires. Ce type d'analyse a notamment fait l'objet de recommandations favorables de remboursement public en Australie, en France et au Royaume-Uni. Néanmoins, certaines suggestions relatives aux critères cliniques, aux libellés employés dans les algorithmes et à l'exhaustivité des analyses pour certaines conditions cardiovasculaires ont été proposées par les experts consultés. Par ailleurs, certains experts sont d'avis qu'il serait pertinent d'envisager l'ajout des gènes précédemment identifiés comme potentiellement associés à une condition cardiovasculaire héréditaire par les laboratoires externes, et ce, pour assurer une offre de service adaptée aux besoins des populations locales. Lors des consultations, des préoccupations d'ordre plus générique et non spécifiquement applicables aux panels des maladies cardiovasculaires ont également été relevées. Certaines de ces préoccupations font référence aux processus de demande d'analyses et à la validation de leur pertinence, à la formation des prescripteurs, aux modalités de transmission des rapports, à l'accès au dossier médical du patient, à l'absence de politiques claires sur la gestion et la divulgation des variants de signification incertaine, à la réanalyse de ceux-ci et à la diffusion des rapports modifiés. ANALYSE ÉCONOMIQUE DEUX: rapports d'évaluation des technologies en santé dont les conclusions quant à l'analyse de l'efficience semblent transférables au contexte québécois ont été repérés. Selon les auteurs, les panels d'arythmies héréditaires et de cardiomyopathies par SNG seraient efficients par rapport aux soins usuels, mais ils soulignent le niveau d'incertitude important de ces résultats. En ce qui concerne l'analyse d'impact budgétaire, selon les hypothèses retenues, le rapatriement de l'ensemble des analyses moléculaires par SNG pour le diagnostic des maladies cardiovasculaires héréditaires pourrait générer des économies de près de 1,2 M$ sur trois ans afin de servir les patients de l'ensemble du Québec. Ces économies pourraient varier de près de 750 000 $ à 1,8 M$. CONCLUSION: Le présent rapport est fondé sur une revue rapide de la littérature scientifique et grise de même que sur la perspective d'experts. Il vise à outiller le MSSS dans sa décision de rapatrier les panels de gènes destinés au diagnostic moléculaire des maladies cardiovasculaires héréditaires. Dans le cadre du présent exercice, aucun enjeu important n'a été relevé, et l'information recueillie soutient la pertinence de rapatrier ces analyses. Toutefois, certaines préoccupations liées aux besoins des populations locales et à l'organisation des services entourant la réalisation de ces analyses au Québec ont été mises en lumière et devraient être explorées pour assurer une implantation optimale. Les conclusions sur les économies potentielles annoncées suggèrent également la prudence.

BACKGROUND AND MANDATE: Requests for authorization of medical laboratory services that are not available in Québec are mainly for high-throughput simultaneous sequencing of multiple genes using the socalled next-generation approach. The province's laboratories have the technology and expertise to perform these tests. With a view to achieving economies of scale and promoting more judicious use of these services, the Ministère de la Santé et des Services sociaux (MSSS) has undertaken to quickly repatriate several tests performed using nextgeneration sequencing (NGS), under the governance of the Réseau québécois de diagnostic moléculaire (RQDM). The rollout of this vast project undoubtedly entails opportunities and risks with respect to the overall offer of service and requires reflection in this regard. At the MSSS's request, the Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) is conducting a rapid assessment of the relevance of, the issues surrounding and, when appropriate, the optimal implementation mechanisms for the repatriation of these tests, from the overall perspective of Québec's healthcare system. The present report deals specifically with NGS gene panels for the molecular diagnosis of hereditary cardiovascular diseases: cardiomyopathies, arrythmias and aortopathies. METHOD: The process included a rapid review of the scientific and grey literature regarding the clinical and economic aspects, a budget impact analysis, and consultations with Québec experts. Only documents containing synthesis data or recommendations concerning the use of an NGS test to diagnose hereditary cardiovascular diseases were retained. INESSS set up an advisory committee, whose members were invited to express their views on the different issues associated with the repatriation of the proposed tests. The final findings are based on the triangulation of the scientific data, the positions of the main learned societies consulted, and the contextual data and experiential knowledge gathered. CLINICAL CONTEXTS AND PROPOSED TESTS: Cardiovascular diseases are a very heterogeneous group of disorders that can be acquired or inherited. The hereditary forms include the familial cardiomyopathies, arrhythmias and aortopathies. The mode of transmission and penetrance vary according to the phenotypic group and the gene involved. Therefore, to identify or confirm the genetic etiology of a hereditary cardiovascular disease (genotype/phenotype correlation), the requester is proposing the rollout of an offer of service that includes 17 virtual panels of genes associated with the different phenotypic groups of hereditary arrhythmias, cardiomyopathies and aortopathies. These panels will be analyzed using the sequencing data on 445 genes, of which a maximum of 97 will be reported on in the context of the current knowledge. VALIDITY AND CLINICAL UTILITY: The genes for the provincial offer of molecular diagnosis of hereditary cardiovascular diseases were chosen mainly on the basis of the scientific literature and widely recognized resources, such as PanelApp (Genomics England, UK) and ClinGen (National Institutes of Health, USA). Based on preliminary local data, the diagnostic performance of the proposed tests is approximately 14% for hereditary arrhythmias and 22% for hereditary cardiomyopathies. Data for the aortopathies were not available at the time of writing. In addition to confirming a genetic etiology, identifying a pathological or likely pathological variant enables one to assess the prognosis, target family screening and tailor the medical management of the patients concerned. In individuals with significant cardiomyopathy or arrhythmia or at known risk of arrhythmia, an implantable automatic defibrillator might be considered. Fifteen learned society publications support the clinical utility of these molecular tests. It is recognized that gene panels and whole-exome sequencing play an important role in the diagnosis, management and monitoring of hereditary cardiovascular diseases. This type of testing has, in fact, received favourable public coverage recommendations in Australia, France and the United Kingdom. Implementation considerations The experts consulted and the literature agree that genetic testing should be prioritized on the basis of a combination of clinical presentation and family history information. In this regard, to support the rollout of this offer of service and the optimal use of these tests, a clinical algorithm is presented. A prior medical genetics or cardiogenetics consultation is recommended in order to assess the presence of clinical and paraclinical criteria and guide the choice of molecular tests accordingly. Given that this service is already offered to patients at the Institut de cardiologie de Montréal and that procedures for sending specimens outside Québec are used for patients at other institutions, an impact on their continuum of care or a significant increase in demand is not anticipated. In light of the consultations held, the offer of service appears to be generally in line with the needs. Nevertheless, certain suggestions regarding the clinical criteria, the wording used in the algorithms, and the thoroughness of the testing for certain cardiovascular conditions were offered by the experts consulted. In addition, some experts felt that it would be useful to consider adding genes previously identified as being potentially associated with a hereditary cardiovascular condition by outside laboratories, in order to ensure an offer of service tailored to the needs of the local populations. Also, concerns of a more generic nature that do not specifically pertain to cardiovascular disease panels were raised during the consultations. Some of these concerns were about the procedures for ordering tests, the validation of their appropriateness, the training of prescribers, reporting procedures, access to the patient's medical records, the lack of clear policies on the management and disclosure of variants of uncertain significance, retesting for these variants, and the dissemination of modified reports. ECONOMIC ANALYSIS: Two health technology assessment reports were identified whose conclusions regarding the cost-effectiveness analysis seem to be transferable to the Québec context. According to their authors, hereditary arrhythmia and cardiomyopathy NGS panels are more costeffective than the usual care, but they mention the significant level of uncertainty in these results. As for the budget impact analysis, depending on the assumptions made, repatriating all of the NGS molecular tests for the diagnosis of hereditary cardiovascular diseases could generate savings of close to $1.2 million over 3 years for serving patients throughout Québec. These savings could range from around $750,000 to $1.8 million. CONCLUSION: This report is based on a rapid review of the scientific and grey literature and on the expert perspective. It is intended to assist the MSSS in its decision to repatriate the gene panels for the molecular diagnosis of hereditary cardiovascular diseases. In this exercise, no major issues were identified, and the information gathered supports the appropriateness of repatriating these tests. However, certain concerns pertaining to the needs of local populations and the organization of the services surrounding the execution of these tests in Québec were raised and should be explored to ensure optimal implementation. Also, the conclusions regarding the stated potential savings should be viewed with caution.

Utilisation des microchirurgies pour la prévention et le traitement du lymphœdème lié au cancer / Use of microsurgery for the prevention and treatment of cancer-related lymphedema

INTRODUCTION: Le lymphœdème lié au cancer est une complication causée par un dysfonctionnement du système lymphatique à la suite de certains traitements oncologiques ou par le cancer lui-même, dont les plus communs sont les cancers du sein, gynécologiques, de la peau et uro-génitaux. Il peut apparaître après un traitement chirurgical d'un cancer comme une dissection ganglionnaire ou une biopsie du ganglion sentinelle, mais également à la suite de traitements de radiothérapie. Les principales manifestations sont l'enflure du membre ou de la zone atteinte pouvant être accompagnée d'une sensation de lourdeur, de raideur ou de douleur et d'une diminution de la mobilité. Le lymphœdème peut également induire une morbidité physique et causer de la détresse psychologique chez les patients, pouvant nuire de manière importante à leurs relations sociales et à leur qualité de vie. En outre, les personnes ont un risque plus élevé d'expérimenter des épisodes de cellulite et de lymphangite, pouvant ainsi augmenter la fréquence d'hospitalisation et les coûts associés aux traitements. Le traitement actuellement proposé aux personnes atteintes de lymphœdème est la thérapie décongestive complexe. Cette dernière implique, entre autres, des drainages manuels et le port de vêtements de compression, qui demeurent généralement nécessaires jusqu'à la fin de la vie du patient. Bien que cette thérapie puisse, dans certains cas, réduire et maintenir un volume réduit du membre atteint, elle ne permet pas de restaurer le réseau lymphatique lésé. Les microchirurgies pourraient représenter une alternative qui permettrait de restaurer le réseau lymphatique lésé et ainsi de prévenir et d'améliorer les symptômes des personnes atteintes de lymphœdème lié au cancer. Parmi ces microchirurgies, on retrouve la reconstruction lymphatique immédiate comme microchirurgie préventive. Celle-ci se pratique au même moment que la chirurgie oncologique, soit avant l'apparition du lymphœdème. L'anastomose lymphoveineuse et le transfert de ganglions lymphatiques vascularisés sont, pour leur part, des microchirurgies thérapeutiques réalisées chez des patients atteints de lymphœdème. CONTEXTE: Compte tenu des avantages que pourraient offrir la reconstruction lymphatique immédiate, l'anastomose lymphoveineuse et le transfert de ganglions lymphatiques vascularisés pour la prévention et le traitement du lymphœdème lié au cancer, l'INESSS s'est vu confier le mandat d'évaluer la pertinence clinique de ces microchirurgies dans les établissements de santé québécois, et le cas échéant, de formuler des recommandations relatives à l'organisation de cette offre de services au Québec. MÉTHODOLOGIE: Une revue systématique des données issues de la littérature a été réalisée afin de documenter l'efficacité et l'innocuité des différentes microchirurgies. La littérature considérée porte sur les personnes atteintes d'un cancer, de tous types et de tous stades, ayant subi une microchirurgie dans le but de prévenir ou de guérir un lymphœdème. Des consultations auprès des parties prenantes, comprenant des experts cliniques ainsi que des patients, ont été menées. Des données clinico-administratives ont également été analysées afin d'obtenir un portrait de la problématique au Québec, d'évaluer les coûts des microchirurgies ainsi que l'impact budgétaire que pourraient avoir ces microchirurgies si elles étaient implantées dans notre système de santé. L'ensemble des données a été intégré dans le but de produire des constats auxquels un niveau de preuve a été rattaché. Ces constats, ainsi que des propositions de recommandations, ont été soumis au Comité délibératif permanent ­ Modes d'intervention en santé, pour que celui-ci puisse délibérer en vue de la formulation des recommandations définitives. CONSTATS: L'intégration des données scientifiques, contextuelles et expérientielles a permis de formuler les constats suivants : Besoin de santé: Le lymphœdème lié au cancer est relativement fréquent et apparaît principalement à la suite du traitement chirurgical d'un cancer (dissection ganglionnaire ou biopsie du ganglion sentinelle), mais également de traitements de radiothérapie; La majorité des lymphœdèmes liés au cancer se produisent dans les 2 ans suivant l'intervention oncologique, mais l'expérience clinique a démontré que certains patients développent des symptômes jusqu'à 20 ans plus tard; Le lymphœdème est une source d'anxiété importante omniprésente chez les patients. Contrairement au cancer, les patients n'ont aucun espoir de guérison de leur lymphœdème; Le nombre de personnes pouvant être atteintes de lymphœdème au Québec est difficile à quantifier. Selon la littérature, le risque de développer un lymphœdème à la suite d'une dissection axillaire ou d'une radiothérapie pour le traitement du cancer du sein est estimé à 15 %, ce qui pourrait représenter entre 635 et 1 074 nouveaux cas de lymphoedème au Québec annuellement (lymphoedème lié au cancer du sein uniquement). La modification des pratiques chirurgicales pour le traitement du cancer du sein comme l'avènement de la biopsie du ganglion sentinelle tend à diminuer le nombre de nouveaux cas potentiels de lymphœdème depuis quelques années. Prise en charge: La prise en charge des patients atteints de lymphœdème lié au cancer semble compromise par le manque de connaissances de la part des professionnels de la santé et des autres intervenants, l'accès limité à l'information et l'absence de trajectoire de soins pour cette condition; La thérapie décongestive complexe est le traitement actuellement proposé aux patients atteints de lymphœdème lié au cancer de stade précoce à avancé. Elle représente un fardeau important pour les patients; L'accès à la thérapie décongestive complexe est restreint en raison d'un nombre limité de thérapeutes certifiés pratiquant cette intervention. Ceux-ci travaillent majoritairement en clinique privée, ce qui oblige un investissement financier important de la part du patient; Le degré d'observance des patients quant à la thérapie décongestive complexe semble être variable en raison du nombre important de soins au quotidien. Les autodrainages, le port de vêtements de compression, les soins de la peau ainsi que les exercices occupent une bonne partie de la journée des patients; La thérapie décongestive complexe pourrait permettre de maintenir un volume réduit du membre atteint sans toutefois restaurer le réseau lymphatique lésé; Les microchirurgies pourraient représenter une alternative, ou un complément, qui permettrait de prévenir ou d'améliorer les symptômes de certains patients atteints de lymphœdème lié au cancer en restaurant le réseau lymphatique lésé. État de la pratique des microchirurgies au Québec: Actuellement, aucun établissement n'offre la reconstruction lymphatique immédiate dans le but de prévenir les lymphœdèmes liés au cancer; Deux établissements de santé montréalais offrent la pratique de microchirurgies afin de traiter les patients atteints de lymphœdème au moyen de la technique d'anastomose lymphoveineuse ou du transfert de ganglions lymphatiques vascularisés; Un troisième établissement est actuellement en élaboration d'un projet afin d'acquérir l'équipement nécessaire pour pratiquer la reconstruction lymphatique immédiate, l'anastomose lymphoveineuse et le transfert de ganglions lymphatiques vascularisés; Trois chirurgiens plasticiens sont surspécialisés dans la pratique des microchirurgies à des fins de prévention et (ou) de traitement du lymphœdème. Le nombre de patients actuellement traités demeure minime à ce jour. Selon les experts consultés, une offre de service de microchirurgies thérapeutiques devrait être concentrée dans certains centres spécialisés disposant de l'expertise et de l'équipement nécessaires; Considérant la pratique des dissections ganglionnaires dans un nombre élevé de centres partout sur le territoire québécois et la difficulté de sélectionner les patients qui pourraient le plus en bénéficier, il serait difficilement envisageable d'offrir la reconstruction lymphatique immédiate à tous les patients potentiellement à risque de développer un lymphœdème; L'ajout de la reconstruction lymphatique immédiate aux patients atteints de cancer pourrait augmenter le temps opératoire et allonger les délais d'accès à la chirurgie aux patients atteints de cancer et même, à d'autres populations nécessitant une intervention chirurgicale. Appréciation du niveau de la preuve Scientifique: Bien qu'on retrouve quelques études sur le sujet, le niveau de preuve associé à l'évaluation de l'efficacité et de l'innocuité des microchirurgies pour la prévention ou le traitement du lymphœdème associé au cancer du sein est jugé faible. Plusieurs limites et variations méthodologiques rendent la généralisation des données disponibles extrêmement difficile; Les données disponibles sont insuffisantes pour évaluer l'efficacité des microchirurgies pour les lymphœdèmes liés aux autres types de cancer; Pour ces raisons, les constats qui suivent concernent uniquement les microchirurgies pour la prévention et le traitement du lymphœdème lié au cancer du sein. MISE À JOUR DES RECOMMANDATIONS: La pertinence de mettre à jour le présent avis sera évaluée et déterminée en fonction de l'apport de nouvelles données en soutien à l'une ou l'autre des dimensions abordées dans cet avis, notamment la publication des résultats des essais cliniques en cours ainsi que la collecte de données en contexte québécois.

INTRODUCTION: Cancer-related lymphedema is a complication caused by dysfunction of the lymphatic system following certain oncologic treatments or by the cancer itself, the most common of which are breast, gynecological, skin and urogenital cancers. It can occur after surgical treatment of cancer such as lymph node dissection or sentinel node biopsy, but also following radiotherapy treatments. The main manifestations are swelling of the affected limb or area, which may be accompanied by a feeling of heaviness, stiffness or pain and a decrease in mobility. Lymphedema can also induce physical morbidity and cause psychological distress in patients, which can significantly affect their social relationships and quality of life. In addition, individuals are at greater risk of experiencing episodes of cellulitis and lymphangitis, which can increase the frequency of hospitalization and the costs associated with treatment. The current treatment offered to people with lymphedema is complex decongestive therapy. This involves, among other things, manual drainage and the wearing of compression garments, which are generally necessary for the rest of the patient's life. Although this therapy can, in some cases, reduce and maintain a reduced volume of the affected limb, it does not restore the damaged lymphatic network. Microsurgery could be an alternative to restore the damaged lymphatic network and thus prevent and improve the symptoms of people with cancer-related lymphedema. Among these microsurgeries is Lymphatic Microsurgical Preventing Healing Approach (LYMPHA). This is performed at the same time as the oncology surgery, before the onset of lymphedema. Lymphaticovenous anastomosis and vascularized lymph node transfer are, for their part, therapeutic microsurgeries performed on patients with lymphedema. BACKGROUND: Given the potential benefits of LYMPHA, lymphaticovenous anastomosis, and vascularized lymph node transfer for the prevention and treatment of cancer-related lymphedema, INESSS was mandated to evaluate the clinical relevance of these microsurgeries in Quebec health care institutions and, if appropriate, to make recommendations regarding the organization of this service offering in Quebec. METHODOLOGY: A systematic review of data from the literature was conducted to document the efficacy and safety of various microsurgeries. The literature considered includes cancer patients of all types and stages who have undergone microsurgery to prevent or cure lymphedema. Stakeholder consultations, including clinical experts as well as patients were conducted. Clinical and administrative data were also analyzed to obtain a portrait of the problem in Quebec, to evaluate the costs of microsurgery and the budgetary impact that microsurgery could have if it were implemented in our health care system. All of the data were integrated to produce findings to which a level of evidence was attached. These findings, along with proposed recommendations, were submitted to INESSS Comité délibératif permanent ­ Modes d'intervention en santé (standing deliberative committee on health care interventions) for deliberation in order to formulate the final recommendations. FINDINGS: The integration of scientific, contextual, and experiential data resulted in the following findings: Health needs: Cancer-related lymphedema is relatively common and occurs primarily following surgical treatment of cancer (lymph node dissection or sentinel node biopsy), but also following radiation treatments. The majority of cancer-related lymphedema occurs within 2 years of cancer surgery, but clinical experience has shown that some patients develop symptoms up to 20 years later. Lymphedema is a pervasive and significant source of anxiety for patients. Unlike cancer, patients have no hope of recovery from lymphedema. The number of people who may have lymphedema in Quebec is difficult to quantify. According to the literature, the risk of developing lymphedema following axillary dissection or radiation therapy for breast cancer is estimated to be 15%, which could represent between 635 and 1074 new cases of lymphedema in Quebec annually (breast cancer-related lymphedema only). Changes in surgical practices for the treatment of breast cancer, such as the advent of sentinel node biopsy, have tended to decrease the number of potential new cases of lymphedema in recent years. MANAGEMENT: Management of patients with cancer-related lymphedema appears to be compromised by a lack of knowledge among health care professionals and other participants, limited access to information, and the absence of a care pathway for this condition. Complex decongestive therapy is the current treatment offered to patients with early to advanced cancer-related lymphedema. It represents a significant burden for patients. Access to complex decongestive therapy is limited due to a limited number of certified therapists performing this procedure. Most of them work in private clinics, which requires a significant financial investment from the patient. Patient compliance with complex decongestive therapy appears to be variable due to the large amount of daily care. Self-drainage, compression garments, skin care and exercise occupy a large part of the patient's day. Complex decongestive therapy could maintain a reduced volume of the affected limb without restoring the injured lymphatic network. Microsurgeries could be an alternative, or an adjunct, to prevent or improve symptoms in some patients with cancer-related lymphedema by restoring the injured lymphatic network. STATUS OF MICROSURGERY PRACTICE IN QUEBEC: Currently, no facilities offer LYMPHA to prevent cancer-related lymphedema. Two Montreal health care facilities offer microsurgeries to treat patients with lymphedema using the lymphaticovenous anastomosis or vascularized lymph node transfer. A third facility is currently developing a project to acquire the necessary equipment to perform LYMPHA, lymphaticovenous anastomosis and vascularized lymph node transfer. Three plastic surgeons are subspecialized in microsurgeries for the prevention and/or treatment of lymphedema. The number of patients currently treated remains minimal. According to the experts consulted, the provision of therapeutic microsurgeries services should be concentrated in certain specialized centres having the necessary expertise and equipment. Considering that the practice of lymph node dissections exists in a large number of centres throughout Quebec and the difficulty of selecting the patients who could most benefit from it, it would be difficult to consider offering LYMPHA to all patients potentially at risk of developing lymphedema. The addition of LYMPHA to cancer patients could increase operative time and lengthen surgery waiting time for cancer patients and even other populations requiring surgery. UPDATING THE RECOMMENDATIONS: The relevance of updating this advisory will be evaluated and determined based on the contribution of new data in support of any of the dimensions addressed in this advisory, particularly the publication of the results of ongoing clinical trials and the collection of data in the Quebec context.

Evaluation de Fibryga MC (concentré de fibrinogène humain): Déficit acquis en fibrinogène / Evaluation of fibrygatm (human fibrinogen concentrate): acquired fibrinogen deficiency

MANDAT: À la demande du fabricant Octapharma Canada Inc., l'Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) a procédé à l'évaluation du produit FibrygaMC, un concentré de fibrinogène humain. Ce produit est indiqué « pour le traitement d'épisodes de saignement aigus et la prophylaxie périopératoire chez les adultes et les enfants atteints d'afibrinogénémie ou d'hypofibrinogénémie congénitale ¼ ainsi que « comme traitement complémentaire durant la prise en charge de saignements sévères non contrôlés survenant au cours d'interventions chirurgicales chez les patients atteints d'un déficit acquis en fibrinogène ¼. La présente évaluation porte sur l'indication ciblant le déficit acquis en fibrinogène. DÉMARCHE D'ÉVALUATION: Une revue des données issues de la littérature et de celles fournies par le fabricant a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité, l'innocuité et l'efficience du concentré de fibrinogène humain FibrygaMC. Des données contextuelles et expérientielles issues de la consultation d'experts sont également présentées. DIMENSIONS SOCIOCULTURELLE ET POPULATIONNELLE: Le déficit acquis en fibrinogène, aussi appelé hypofibrinogénémie acquise, est généralement causé par l'utilisation de facteurs de coagulation à la suite de saignements importants. L'hypofibrinogénémie acquise peut survenir de façon imprévisible chez les adultes et les enfants au cours d'interventions chirurgicales, de traumatismes importants, durant la période post-partum ou dans le cas de certaines maladies. Les cryoprécipités sont présentement utilisés pour compenser le déficit en fibrinogène. Ceux-ci sont produits par Héma-Québec en congelant et en décongelant du plasma et contiennent principalement du fibrinogène ainsi que d'autres facteurs de coagulation. Les besoins à combler pour le traitement de l'hypofibrinogénémie acquise en contexte chirurgical sont limités. Des options thérapeutiques permettant une administration plus rapide et sans aucun risque de transmission d'agents infectieux pourraient toutefois représenter un certain avantage par rapport à la situation actuelle. DÉLIBÉRATION SUR LA VALEUR THÉRAPEUTIQUE: Les membres du Comité scientifique de l'évaluation des médicaments aux fins d'inscription (CSEMI) sont unanimement d'avis que la valeur thérapeutique du concentré de fibrinogène FibrygaMC est reconnue comme traitement complémentaire durant la prise en charge de saignements sévères non contrôlés survenant au cours d'interventions chirurgicales chez les patients atteints d'un déficit acquis en fibrinogène. Motifs de la position unanime: Les membres sont d'avis que les résultats de l'étude canadienne FIBRES sont suffisants pour reconnaitre la non-infériorité du concentré de fibrinogène comparativement aux cryoprécipités dans la prise en charge des saignements liés à l'hypofibrinogénémie acquise en contexte de chirurgie cardiaque avec circulation extracorporelle. Les résultats de l'étude FORMA-05 appuient l'utilisation du concentré de fibrinogène dans des contextes chirurgicaux autres que la chirurgie cardiaque avec circulation extracorporelle. Les membres reconnaissent que le concentré de fibrinogène et les cryoprécipités partagent un profil d'effets indésirables similaire. Ils estiment par ailleurs que les risques de réactions transfusionnelles et de transmission d'agents infectieux inconnus associés aux cryoprécipités sont très faibles. Le concentré de fibrinogène représente une option thérapeutique de remplacement par rapport aux cryoprécipités, qui comblerait en partie le besoin de santé jugé faible pour le contexte de prise en charge de l'hypofibrinogénémie acquise en contexte chirurgical. Selon les membres du comité, les conclusions sur la valeur thérapeutique du concentré de fibrinogène s'appliquent aux conditions médicales où l'hypofibrinogénémie acquise est clairement démontrée. Délibération sur l'ensemble des critères: Les membres du Comité scientifique de l'évaluation des médicaments aux fins d'inscription (CSEMI) sont unanimement d'avis d'ajouter le concentré de fibrinogène FibrygaMC à la Liste des produits du système du sang du Québec comme traitement complémentaire durant la prise en charge de saignements sévères non contrôlés survenant au cours d'interventions chirurgicales chez les patients atteints d'un déficit acquis en fibrinogène. Motifs de la position unanime: Les membres reconnaissent une valeur thérapeutique non inférieure au concentré de fibrinogène par rapport aux cryoprécipités pour la prise en charge des saignements périopératoires chez les patients atteints d'hypofibrinogénémie acquise. Au prix soumis par le fabricant, le traitement par FibrygaMC est une option thérapeutique plus efficiente que les cryoprécipités actuellement distribués au Québec. Les membres soulignent que l'utilisation des cryoprécipités est associée à des pertes. Ils rappellent que le sang est une ressource précieuse et limitée dont l'utilisation doit être faite judicieusement par le système de soins. Toute réduction des pertes de produits sanguins devrait donc être valorisée. La distribution de FibrygaMC pour la prise en charge de l'hypofibrinogénémie acquise engendrerait une réduction des coûts estimée à 7,4 M$ sur le budget des établissements de santé au cours des trois prochaines années. Les membres sont d'avis que le concentré de fibrinogène a le potentiel de réduire les délais d'administration en contexte chirurgical si sa préparation est faite au bloc opératoire plutôt qu'à la banque de sang. Ils ajoutent toutefois que les conséquences d'une administration plus rapide du concentré de fibrinogène n'ont pas été investiguées. Recommandation de l'INESSS sur FibrygaMC: À la lumière des informations disponibles, l'INESSS recommande d'ajouter le concentré de fibrinogène FibrygaMC à la Liste des produits du système du sang du Québec comme traitement complémentaire durant la prise en charge de saignements sévères non contrôlés survenant au cours d'interventions chirurgicales chez les patients atteints d'un déficit acquis en fibrinogène.

MANDATE: At the request of the manufacturer, Octapharma Canada Inc., the Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) evaluated Fibryga™, a human fibrinogen concentrate. This product is indicated "for the treatment of acute bleeding episodes and perioperative prophylaxis in adult and pediatric patients with congenital afibrinogenemia and hypofibrinogenemia" and "as a complementary therapy during the management of uncontrolled severe bleeding in patients with acquired fibrinogen deficiency in the course of surgical interventions". The present evaluation concerns the indication involving acquired fibrinogen deficiency. EVALUATION PROCESS: Data from the scientific literature and those provided by the manufacturer were reviewed to document the efficacy, safety and cost-effectiveness of the human fibrinogen concentrate Fibryga™. Contextual and experiential data from the expert consultations are also presented. Lastly, INESSS performed a cost-effectiveness and budget impact analysis. SOCIOCULTURAL AND POPULATIONAL DIMENSIONS Acquired fibrinogen deficiency, also known as acquired hypofibrinogenemia, is usually caused by the consumptionof coagulation factors following major bleeding. Acquired hypofibrinogenemia can occur unpredictably in adults and children during surgical interventions, major trauma, during the postpartum period, and in certain diseases. Cryoprecipitate is currently used to compensate for fibrinogen deficiency. It is produced by Héma-Québec by freezing and thawing plasma and contains mainly fibrinogen and other coagulation factors. The need regarding the treatment of acquired hypofibrinogenemia in the surgical context is limited. However, therapeutic options that allow faster fibrinogen administration without the risk of transmitting infectious agents could offer a certain advantage over the current situation. DELIBERATION REGARDING THERAPEUTIC VALUE: The members of the Comité scientifique de l'évaluation des médicaments aux fins d'inscription (CSEMI) are of the unanimously opinion that the therapeutic value of the fibrinogen concentrate Fibryga™ is recognized when used as complementary therapy during the management of severe uncontrolled bleeding during surgical interventions in patients with acquired fibrinogen deficiency. Reasons for the unanimous position. The members feel that the results of the Canadian study FIBRES are sufficient to recognize the noninferiority of fibrinogen concentrate to cryoprecipitate in the management of bleeding related to acquired hypofibrinogenemia in the context of cardiac surgery with extracorporeal circulation. The results of the FORMA-05 study support the use of fibrinogen concentrate during surgery other than cardiac surgery with extracorporeal circulation. The members recognize that fibrinogen concentrate and cryoprecipitate have a similar adverse effect profile. They also feel that the risks of transfusion related reactions and transmission of unknown infectious agents associated with cryoprecipitate are very low. Fibrinogen concentrate represents an alternative therapeutic option to cryoprecipitate that would address, in part, the health need associated with the management of acquired hypofibrinogenemia in a surgical context, which is considered small. According to the committee members, the conclusions regarding the therapeutic value of fibrinogen concentrate also apply to the medical conditions in which ACQUIRED HYPOFIBRINOGENEMIA IS CLEARLY DEMONSTRATED. DELIBERATION regarding all the criteria: The members of the Comité scientifique de l'évaluation des médicaments aux fins d'inscription (CSEMI) are of the unanimously opinion that the fibrinogen concentrate Fibryga™ should be added to the Liste des produits du système du sang du Québec as complementary therapy during the management of severe uncontrolled bleeding during surgical interventions in patients with acquired fibrinogen deficiency. Reasons for the unanimous position: The members recognize the noninferior therapeutic value of fibrinogen concentrate relative to cryoprecipitate for the management of perioperative bleeding in patients with acquired hypofibrinogenemia. At the price submitted by the manufacturer, Fibryga™ is a more cost-effective treatment option than the cryoprecipitate currently distributed in Québec. The members note that the use of cryoprecipitate is associated with wastage. They stated that blood is a precious and limited resource that should be used judiciously by the healthcare system. Any reduction in blood product wastage should therefore be valued. Distributing Fibryga™ for the management of acquired hypofibrinogenemia would result in an estimated $7.4 million in cost savings in the health-care facility budget over the next 3 years. The members believe that fibrinogen concentrate has the potential to reduce administration times in surgical context if it is prepared in the operating room instead of the blood bank. However, they add that the impact of faster administration of fibrinogen concentrate has not been investigated. INESSS'S RECOMMENDATION CONCERNING FIBRYGA™: In light of the available data, INESSS recommends that the fibrinogen concentrate Fibryga™ be added to the Liste des produits du système du sang du Québec as complementary therapy during the management of severe uncontrolled bleeding during surgical interventions in patients with acquired fibrinogen deficiency.

Profilage moléculaire des tumeurs solides adultes: focus panelmc (illuminamc): analyse de 52 biomarqueurs somatiques / Molecular profiling of adult solid tumors: Focus Panel TM (Illumina TM) 52 somatic biomarkers analysis

MISE EN CONTEXTE ET MANDAT: Le mandat du Réseau québécois de diagnostic moléculaire (RQDM), dont fait partie le Centre québécois de génomique clinique (CQGC), est de répondre aux besoins actuels et futurs du réseau de la santé et des services sociaux dans le domaine du diagnostic moléculaire et de la médecine personnalisée, notamment dans les domaines du diagnostic des maladies rares et de la cancérologie. À cette fin, le RQDM, appuyé par le ministère de la Santé et des Services sociaux (MSSS), a entrepris un projet de rehaussement technologique, de développement et de rapatriement d'analyses effectuées par séquençage de nouvelle génération (SNG). Le déploiement de ce vaste projet entraîne indubitablement des opportunités et des risques pour l'offre de services globale et nécessite qu'une réflexion soit réalisée en ce sens. À la demande du MSSS, l'Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) a réalisé une évaluation rapide de la pertinence, des enjeux et, lorsque cela est opportun, des modalités optimales d'implantation associés aux analyses élaborées ou devant bénéficier d'un rehaussement technologique par le RQDM, et ce, dans une perspective globale du système de santé québécois. Les informations relatives à chaque analyse qui ont été captées par l'INESSS sont consolidées dans des documents individuels autoportants comme celui-ci. Le présent rapport traite

BACKGROUND AND MANDATE: The mandate of the Réseau québécois de diagnostic moléculaire (RQDM), of which the Centre québécois de génomique clinique (CQGC) is a part, is to meet the current and future needs of the health and social services network in the field of molecular diagnostics and personalized medicine, particularly in the areas of rare disease diagnosis and cancer. To this end, the RQDM, with the support of the Ministère de la Santé et des Services sociaux (MSSS), has undertaken a project to enhance technology, develop and repatriate analyses performed by next-generation sequencing (NGS). The deployment of this vast project undoubtedly entails opportunities and risks for the overall service offering and requires that a reflection be carried out in this sense. At the request of the MSSS, the Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) conducted a rapid assessment of the relevance, issues and, when appropriate, optimal implementation modalities associated with the analyses developed or to be technologically enhanced by RQDM, from a global perspective of the Quebec health system. The information related to each analysis that has been captured by INESSS is consolidated in individual