Relación entre las variantes genéticas UGT y HLA y eventos adversos asociados al uso de lamotrigina. Revisión sistemática

Introducción: La lamotrigina (LTG) es un fármaco antiepiléptico aromático, en los humanos se usa principalmente en el campo de la neurología y psiquiatría. Existen eventos adversos (EA), secundarios al uso de anticonvulsivantes, por ejemplo, la necrólisis epidérmica tóxica (NET), y el síndrome de Steven Johnson (SSJ), su incidencia está estimada en 1 de 1000 a 10000 exposiciones con una mortalidad mayor al 35 %. Objetivo: Describir la relación entre la presentación de eventos adversos y los polimorfismos de la UGT y HLA en pacientes que usaron lamotrigina. Metodología: Se realizó una revisión sistemática de la literatura, incluyendo una búsqueda en las bases de datos, con estudios del tipo ensayos clínicos controlados aleatorizados y estudios observacionales de cohortes, casos y controles. Resultados: La búsqueda inicial encontró un total de 96 artículos, de los cuales luego de aplicar los criterios de inclusión y exclusión quedaron 8. Conclusiones: Al momento del desarrollo de este estudio, no hay suficiente evidencia que relacione como factor de causalidad las variantes de las HLA y UGT con la predicción de los eventos adversos (EA), con el uso de lamotrigina. Además, es importante decir que en Colombia no tenemos estudios, y que no conocemos estas variantes genéticas por lo tanto la extrapolación no se puede realizar, llevando a recomendar que se deben hacer estudios en población colombiana con las variantes planteadas como posibles relacionadas con los EA a lamotrigina.

Introduction: Lamotrigine (LTG) is an aromatic antiepileptic drug, mainly used in humans in the field of neurology and psychiatry. There are secondary adverse events (AEs) related to the use of anticonvulsants, for example, toxic epidermal necrolysis (TEN) and Steven Johnson syndrome (SJS). Their incidence is estimated at 1 in 1,000 to 10,000 exposures with a mortality greater than 35%. Objective: To describe the relationship between the presentation of adverse events and UGT and HLA polymorphisms in patients who used lamotrigine. Methodology: A systematic review of the literature was carried out, including a database search, with studies such as randomized controlled clinical trials and observational cohort and case-control studies. Results: The initial search found a total of 96 articles. After applying the inclusion and exclusion criteria, only 8 were considered. Conclusions: At the time of the development of this study, there was not enough evidence to relate HLA and UGT variants as a causal factor to predict adverse events (AEs) due to the use of lamotrigine. Furthermore, it is important to say that in Colombia there are no studies, and that we do not know these genetic variants, therefore it is not possible to extrapolate it. Thus the recommendation is that studies should be carried out in the Colombian population using variants proposed as possibly relating AEs. to lamotrigine.

Síndrome de Stevens-Johnson y Necrólisis epidérmica tóxica: presentación en un paciente pediátrico / Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: presentation in a pediatric patient

El síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET), constituyen el espectro de una enfermedad aguda, originada por una reacción de hipersensibilidad, secundaria a ingesta de medicamentos o infecciones, que afecta la piel y las membranas mucosas, causadas por apoptosis y posterior necrosis de los queratinocitos. Se presenta un escolar masculino de 8 años de edad, con antecedente de epilepsia estructural, a quien en su último control por Neuropediatría, se le indicó tratamiento con Lamotrigina, presentando posteriormente lesiones tipo pápulas faciales, que progresaron rápidamente en sentido céfalo caudal; a las 48 horas, las lesiones evolucionaron a pústulas en mentón, y posteriormente a flictenas. Se utilizaron medidas de soporte vital, limpieza quirúrgica, obteniéndose mejoría clínica progresiva, incluyendo recuperación de las lesiones en piel. El aislamiento temprano por contacto, los cuidados de la piel y la mínima invasión, fueron factores fundamentales en la evolución satisfactoria de este paciente(AU)

Stevens-Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN) constitute the spectrum of an acute disease, caused by a hypersensitivity reaction, secondary to medication intake or infections, which affects the skin and mucous membranes. Caused by apoptosis and subsequent necrosis of keratinocytes. An 8-year-old male schoolboy is presented, with a history of structural epilepsy, who was prescribed treatment with Lamotrigine during his last Neuropediatric check-up, subsequently presenting facial papule-type lesions, which progressed rapidly in the cephalocaudal direction; 48 hours later, the lesions evolved into pustules on the chin, and later to blisters. Life support measures and surgical cleaning wereused, obtaining progressive clinical improvement, including recovery of skin lesions. Early contact isolation, skin care and minimal invasion were fundamental factors in the satisfactory evolution of this patient(AU)

Necrólisis epidérmica tóxica en una adolescente diagnosticada de trastorno bipolar II y tratada con lamotrigina / Toxic epidermal necrolysis in an adolescent with Bipolar Disorder II and treated with Lamotrigine

Resumen La necrólisis epidérmica tóxica es una enfermedad cutánea severa, la mayoría de las veces desencadenada como reacción adversa a medicamentos, con alta morbilidad y mortalidad. La lamotrigina, junto a otros medicamentos estabilizadores del ánimo, constituye la causa medicamentosa más frecuente de esta complicación, consistente en necrosis y esfacelo de la epidermis y mucosas en más del 30 % de la superficie corporal, con la consecuente pérdida de líquidos y electrolitos, respuesta inflamatoria sistémica, susceptibilidad a infecciones y hasta sepsis, además de posibles secuelas ominosas. En la actualidad, el diagnóstico de trastorno bipolar se hace con mayor frecuencia, incluyendo al grupo etario de niños y adolescentes, pero tal proceso diagnóstico se caracteriza por dificultades y controversias en mayor cuantía que otros diagnósticos psiquiátricos. Ello obliga a una meticulosa elucubración diagnóstica y selección farmacológica, con pleno conocimiento de las moléculas del arsenal medicamentoso para, en caso de prescripción de lamotrigina, establecer una escrupulosa psicoeducación al paciente y sus familiares además de un seguimiento estricto y cercano. A propósito del caso de una adolescente diagnosticada de trastorno bipolar II, que recibió lamotrigina durante un episodio depresivo pero con un esquema posológico inadecuado, y desarrolló necrólisis epidérmica tóxica, revisamos y comentamos la literatura correspondiente. Concluimos en que es preciso extremar las precauciones al decidir el uso de lamotrigina para minimizar el riesgo de este severo efecto adverso.

Toxic epidermal necrolysis is a severe skin disease, most often triggered as an adverse drug reaction, with high morbidity and mortality. Lamotrigine, together with other mood stabilizer drugs, constitutes the most frequent drug that causes this complication, which consists of necrosis and detachment of the epidermis and mucosa in more than 30% of the body surface, with the consequent loss of water and electrolytes, systemic inflammatory response, susceptibility to infections and even sepsis, in addition to other possible ominous sequelae. Currently, the diagnosis of bipolar disorder is made more frequently, including the age group of children and adolescents, but such a diagnostic process is characterized by difficulties and controversies to a greater extent than other psychiatric diagnoses. This requires meticulous diagnostic process and pharmacological selection, with full knowledge of the molecules in the drug arsenal so, in case of lamotrigine prescription, it should be established scrupulous psychoeducation to the patient and their family members, as well as strict and close follow-up. A propos of the case of an adolescent girl diagnosed with bipolar II disorder, who received lamotrigine during a depressive episode but with an inappropriate posology, and developed toxic epidermal necrolysis, we reviewed and commented on the corresponding literature. We conclude that extreme caution is necessary when deciding the use of lamotrigine to minimize the risk of this severe adverse effect.

Manía e hipomanía inducida por fármacos: análisis de un caso de manía inducida por lamotrigina / Drug-induced mania and hypomania: analysis of a case of lamotrigine-induced mania

Introducción: La lamotrigina es un antiepiléptico aprobado como estabilizador del ánimo para la prevención de episodios depresivos en el trastorno bipolar. Entre sus reacciones adversas puede presentar sintomatología maniforme inducida, a pesar de ser un efecto adverso de carácter idiosincrático y baja incidencia. Caso clínico: Presentamos el caso de una paciente de 58 años, con diagnóstico de trastorno bipolar desde su juventud y que, a lo largo de la evolución de su patología, ha precisado múltiples esquemas terapéuticos. Tras un cambio farmacológico de litio a lamotrigina en dosis ascendentes progresivas, presenta descompensación maniforme, concordante temporalmente con el inicio de la lamotrigina y que se acentúa con el aumento de la dosis. La sintomatología desaparece al retirar la lamotrigina y realizar un abordaje farmacológico. Al evaluar el caso según los criterios de causalidad de Naranjo et al, encontramos un resultado posible. Conclusión: Aunque se ha documentado previamente sintomatología maniforme inducida por lamotrigina, es importante tener en cuenta este efecto adverso, dada la repercusión a nivel afectivo y conductual. Son necesarios más estudios para entender la relación bilateral de este efecto desde un punto de vista clínico y neurobiológico.(AU)

Introduction: Lamotrigine is an antiepileptic medication approved as a mood stabilizer for the prevention of depressive episodes in bipolar disorder. Among its adverse reactions, it may present maniac symptoms, despite being an idiosyncratic adverse effect and low incidence. Case report: We present the case of a 58-year-old patient, diagnosed with bipolar disorder since her youth and who has required multiple therapeutic schemes. After a pharmacological change from lithium to lamotrigine in progressive ascending doses, she presented a mania decompensation, temporally consistent with the initiation of lamotrigine, and that was accentuated with increasing dose. The symptoms disappear when lamotrigine is withdrawn and a pharmacological approach is carried out. When evaluating the case according to the causality criteria of Naranjo et al, we found a possible result. Conclusion: Although lamotrigine-induced manifest symptoms have been previously documented, it is important to take this adverse effect into account, given the affective and behavioral repercussions. Further studies are needed to understand the bilateral relationship of this effect from a clinical and neurobiological point of view.(AU)

Rabdomiolisis secundaria a intoxicación por lamotrigina / Rhabdomyolysis secondary to lamotrigine overdose

La lamotrigina es un fármaco empleado fundamentalmente en el tratamiento de las crisis epilépticas y en la profilaxis del trastorno bipolar tipo I, gracias a su acción como estabilizador del estado de ánimo. Presentamos el caso de un intento autolítico por ingesta de lamotrigina que destaca tanto por la elevada dosis ingerida, como por la aparición de una intensa rabdomiolisis, en ausencia de convulsiones, que presentó valores de creatina kinasa mucho más elevados que los descritos hasta la fecha por sobredosis de este fármaco. (AU)

Lamotrigine is a drug used to treat epilepsy and bipolar disorder type I owing to its action as a mood stabilizer. We report a case of an autolytic attempt due to lamotrigine overdose which stands out both for the high dose administrated and the presence of severe rhabdomyolysis, in absence of seizures, which included creatine kinase levels much more elevated than those published to date due to overdose of this drug. (AU)

Necrólisis epidérmica tóxica con buena respuesta a pulsos de metilprednisolona / Toxic epidermal necrolysis with good response to methylprednisolone pulses

Mujer de 15 años de edad, que después de recibir lamotrigina por epilepsia no controlada, desarrolló eritema generalizado, ampollas y descamación, con compromiso de mucosas y que abarcó del 60%-80% de la superficie corporal. El cuadro clínico de necrólisis epidérmica tóxica fue confirmado por biopsia de piel. Aparte de las medidas de soporte, se le administró pulsos de metilprednisolona con rápida respuesta favorable. (AU)

A 15-year-old woman, who, after receiving lamotrigine by uncontrolled epilepsy, developed generalized erythema, blisters and flaking, with mucous membrane involvement and covering 60%-80% of the body surface area. The clinical picture of toxic epidermal necrolysis was confirmed by skin biopsy. In addition to support measures, she was given methylprednisolone pulses with rapid favorable response. (AU)

Reporte de un caso clínico de Síndrome de Stevens Johnson por uso de Lamotrigina / Report of a clinical case of Stevens Johnson Syndrome due to the use of Lamotrigine

El Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) es una urgencia dermatológica rara pero potencialmente fatal que se diferencia de le necrólisis epidérmica tóxica en el porcentaje de desprendimiento de piel y que amerita tratamiento agresivo que incluya retiro de la medicación que provoca el síndrome, manejo de heridas, líquidos de reanimación, uso de inmunoglobulina y soporte nutricional temprano para impactar en el desenlace final. Entre los factores que se han correlacionado con un peor pronóstico se hallan la edad del paciente, alteraciones hematológicas como trombocitopenia, neutropenia y linfopenia, además de la alteración de la función renal. El caso que reportamos es el de un paciente masculino de 6 años con antecedentes de Trastorno del espectro autista y epilepsia manejado con ácido valpróico que ameritó cambio a lamotrigina por no conseguir el medicamento. El paciente desarrolló una faringoamigdalitis que se manejó con trimetoprim-sulfametoxazol y 4 días después de haber finalizado el antibiótico y 12 días después de haber iniciado la lamotrigina desarrolló el SJS; fue manejado en unidad de cuidados intensivos pediátricos con hidratación, uso de inmunoglobulina, antibióticos y curación de heridas con evolución favorable permitiendo egreso luego de 19 días

Stevens-Johnson Syndrome (SJS) is a rare but potentially fatal dermatological emergency that differs from toxic epidermal necrolysis in the percentage of skin detachment and that merits aggressive treatment that includes withdrawal of the medication that causes the syndrome, management of wounds, resuscitation fluids, use of immunoglobulin and early nutritional support to impact the final outcome. Among the factors that have been correlated with a worse prognosis are the patient's age, haematological alterations such as thrombocytopenia, neutropenia and lymphopenia, as well as impaired renal function. The case we report is a 6-year-old male child with a history of Autism Spectrum Disorder and epilepsy managed with valproic acid that warranted a change to lamotrigine for not getting the medication. The patient developed a pharyngotonsillitis that was managed with trimethoprim-sulfamethoxazole and 4 days after the antibiotic was finished and 12 days after starting lamotrigine he developed SJS; he was managed in pediatric intensive care unit with hydration, use of immunoglobulin, antibiotics and wound healing with favorable evolution allowing discharge after 19 days

Qualidade de vida e eventos adversos de pacientes com epilepsia farmacorresistente em uso de lamotrigina / Quality of life and adverse events of patients with drug-resistant epilepsy using lamotrigine

Modelo do estudo: Estudo transversal. Introdução: O tratamento farmacológico é a primeira opção para o tratamento da epilepsia, e cerca de 40% dos pacientes necessitam de politerapia para melhor controle das crises epilépticas, o que pode estar associado ao aumento de eventos adversos e comprometimento da qualidade de vida. Objetivos: Avaliar a qualidade de vida de pacientes com epilepsia farmacoresistente em uso de lamotrigina (LTG), bem como verificar a associação dos eventos adversos dos antiepilépticos com a qualidade de vida. Metodologia: Este estudo transversal foi realizado com 75 pacientes com epilepsia farmacorresistente em uso LTG atendidos em um Ambulatório de Epilepsia de Difícil Controle de Ribeirão Preto-SP, no período de maio/2011 a abril/2012. As variáveis clínicas analisadas foram a qualidade de vida (Quality of Life in Epilepsy - Qolie-31) e o perfil de eventos adversos (AEP ­ Adverse Events Profile Questionnaire). Dados sociodemográficos e farmacoterapêuticos foram coletados através dos prontuários dos pacientes. Este trabalho foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (HCFMRP-USP), cujo número do processo é 8791/2010. Resultados: Os eventos adversos mais frequentes foram sonolência e dificuldade de concentração. Além disso, observou-se baixos escores em todos os domínios relacionados à qualidade de vida (Qolie-31). Conclusão: A qualidade de vida possui associação inversamente significativa com os eventos adversos, nos pacientes em uso de antiepilépticos (p<0,01). (AU)

Study design: Cross-sectional study. Introduction: Pharmacological treatment is the first option to treat epilepsy, and about 40% of patients require polytherapy to better control epileptic seizures, which may be associated with an increase in adverse events and impairment of quality of life. Objective: To evaluate the quality of life of patients with pharmacoresistant epilepsy using lamotrigine (LTG), as well as to verify the association of adverse events with antiepileptic drugs with quality of life. Methods: This cross-sectional study was carried out with 75 patients with drugresistant epilepsy using LTG, in a Clinic of Epilepsy of Difficult Control of Ribeirão Preto-SP, from May/2011 to April / 2012. The clinical variables analyzed were Quality of Life in Epilepsy (QOLIE31) and the Adverse Events Profile Questionnaire (AEP). Socio-demographic and pharmacotherapeutic data were collected through patient records. This study was approved by the Research Ethics Committee of the General Hospital of the Medical School of Ribeirão Preto of the University of São Paulo (HCFMRP-USP), whose case number is 8791/2010. Results: The most frequent adverse events were somnolence and difficulty concentrating. In addition, low scores were observed in all domains related to quality of life (Qolie-31). Conclusion: Quality of life has an inverse association with adverse events in patients using antiepileptic drugs (p <0.01). (AU)

Comparative study of antiepileptic drug use during pregnancy over a period of 12 years in Spain. Efficacy of the newer antiepileptic drugs lamotrigine, levetiracetam, and oxcarbazepine. / Estudio comparativo del uso de fármacos antiepilépticos durante el embarazo en un periodo de 12 años. Eficacia de los nuevos fármacos lamotrigina, levetiracetam y oxacarbamacepina.

INTRODUCTION: The prescription pattern of antiepileptic drugs (AEDs) during pregnancy is changing but to what extent this is occurring in Spain remains unknown. The efficacy of newer drugs for controlling seizures is a key issue and may have changed over the years as doctors gained familiarity with these drugs during pregnancy. To assess these 2 topics, we report the results from the Spanish EURAP register gathered over a 12-year period. MATERIAL AND METHODS: After signing informed consent forms, patients were included in the register and evaluated at onset of pregnancy, at the end of the second and third trimesters, after delivery, and one year after delivery. For the purposes of this study, we analysed AEDs, type of epilepsy, seizure frequency per trimester and throughout pregnancy, percentage of seizure-free pregnancies, and frequency of congenital malformations. We then compared data from 2 periods (June 2001-October 2007) and (January 2008-May 2015) RESULTS: We compared 304 monotherapies from the older period to 127 from the more recent one. There was a clear increase in the use of levetiracetam (LEV) with declining use of carbamazepine (CBZ), phenytoin, and phenobarbital; a slight decline in use of valproate (VPA), and a slight increase in the use of lamotrigine (LTG) and oxcarbazepine (OXC). Epilepsy types treated with CBZ and VPA remained unchanged, whereas fewer cases of generalised epilepsy were treated with LTG in the new period. This trend was not associated with significant changes in seizure frequency, but rather linked to better control over de novo seizures in the third trimester. LEV was similar to CBZ and VPA with regard to levels of seizure control, and more effective than LTG. Generalised epilepsy accounted for 64% of the cases treated with LEV. CONCLUSIONS: The prescription pattern of AEDs during pregnancy has changed in Spain, with diminishing use of CBZ, phenytoin, and phenobarbital. Changes also reflect the type of epilepsy, since there is less use of LTG for generalised epilepsy. LEV provides similar seizure control to that of the older AEDs, and it is more effective and better than LTG.

Necrolisis epidérmica toxica inducida por lamotrigina / Epidermal toxic necrolisis induced by lamotrigina

La necrolisis epidérmica tóxica es una enfermedad poco frecuente, sistémica y aguda, con una tasa de mortalidad del 40 al 70%, caracterizada por un eritema vesiculo-bulloso cuya inflamación aguda compromete la piel, mucosas y los epitelios respiratorio e intestinal. Las lesiones cutáneas se asemejan a una quemadura dérmica de segundo grado, en el que luego aparece el signo característico de la enfermedad: la necrosis y desprendimiento de la epidermis que produce ampollas flácidas y signo de Nikolski positivo. Su frecuencia se estima entre 0,4 a 1,2 casos por millón de habitantes. El uso de fármacos se ha visto implicado en la etiología en más del 80% de los casos. Se reporta caso de paciente masculino de 63 años de edad que presento necrolisis epidermica toxica inducida por lamotrigina.

Evaluación comparativa entre los perfiles de disolución de comprimidos similares de lamotrigina de 25mg y el fármaco innovador, comercializados en Paraguay / Evaluation comparative between dissolution profiles of tablets 25mg lamotrigine similar and innovative drug, traded in Paraguay

La epilepsia es la enfermedad neurológica más frecuente en el mundo, esta situación impulsó el desarrollo de nuevos fármacos anticonvulsivantes (FAE) como lamotrigina (LMT) que presenta un elevado costo económico para la población con crisis convulsivas. El propósito del estudio fue comparar los perfiles de disolución de comprimidos de LMT de 25 mg (Test) comercializados en Paraguay y la Referencia (Lamictal®). Se tomaron productos de LMT 25mg comprimidos, con registros sanitarios vigentes y comercializados en Paraguay, realizándose los controles de calidad acorde a criterios generales de las farmacopeas oficiales. Posteriormente, se determinó la cinética de disolución de los productos Test y Referencia, en los 3 medios de disolución recomendados (pHs 1,2 ; 4,5 y 6,8). Los perfiles de disolución de los productos evaluados de LMT, presentaron comportamientos similares a los diferentes pHs, liberando más del 85% a los 15 minutos en los 3 medios de disolución, no siendo necesario la comparación con la prueba f1 y f2. Se concluye que la cinética de disolución de los comprimidos de LMT de 25mg analizados, mostraron un comportamiento in vitro semejante entre las formulaciones. Estos resultados son orientadores, permitiendo tan sólo guiar prospectivamente la puesta en marcha del ensayo de bioequivalencia entre el medicamento Test y Referencia evaluado in vitro. Se pretende que estos ensayos llevadosa cabo con LMT, constituyan el paso inicial, para estudiar el comportamiento de las cinéticas de disolución de otros medicamentos Test y sus correspondientes Referencias del mercado paraguayo.

Epilepsy is the most common neurologic disease in the world, this situation boosts the development of new anticonvulsant drugs (AEDs) as lamotrigine (LMT) having, the latter, ahigh economic cost for the population with seizures. The aim of the study was to comparethe dissolution profiles of LMT tablets of 25 mg (Test) marketed in Paraguay and the Reference or innovator (Lamictal®). LMT 25mg tablets were chosen with the current health register sold in Paraguay and performing the quality controls according to general criteria ofthe official pharmacopoeia. Subsequently, the kinetics of dissolution of the Test and Reference products were determined in the three recommended dissolution media (pH 1,2 ; 4,5 and 6,8). The dissolution profiles of LMT products evaluated presented similar behaviorat the three different pHs, releasing more than 85% within 15 minutes in the three dissolution media. No comparison with the f1 and f2 test was necessary. The kinetics of dissolution of the tablets of LMT 25 mg analyzed showed a similar in vitro behavior between the formulations. These results constitute only a guide for the implementation of bioequivalence studies between the Test and the Reference assayed in vitro. These tests carried out with LMT could emerge as an initial step in order to study the behavior of dissolution profiles of the Test product and the corresponding references in the Paraguayan market.

Experiencia de cambio de marcas comerciales de lamotrigina en una paciente ambulatoria del Hospital Vilardebó / Experience of changing commercial brands of lamotrigine in an outpatient of the Vilardebó Hospital

Se desarrolló una experiencia en una pacientede cambio entre dos marcas comerciales de lamotrigina: Lamictal (referencia) y Epilepax (test). Esto fue motivado por notificaciones sobre sospecha de falta de eficacia de una de las citadas presentaciones farmacéuticas utilizada en el Hospital Vilardebó. Se realizó la comparación de las curvas salivales de lamotrigina versus tiempo para las dos marcas, determinándose parámetros clínicos, farmacocinéticos y de seguridad. La experiencia de cambio entre las dos marcas en la paciente no evidenció diferencias en ninguno de los parámetros mencionados.

An experience was developed in a patient of change between two commercial brands of lamotrigine: Lamictal (reference) and Epilepax (test). This was motivated by notifications on suspicion of lack of efficacy of one of the aforementioned pharmaceutical presentations used in the Vilardebó Hospital. The comparison of salivary curves of lamotrigine versus time for the two brands was made, determining clinical, pharmacokinetic and safety parameters. The experience of change between the two brands in the patient did not show any differences in any of the mentioned parameters.

Comparación de los perfiles de disolución de comprimidos de lamotrigina de 100mg comercializados en Paraguay / Comparison of the dissolution profiles of tablets of lamotrigine 100mg traded in Paraguay

Objetivo: evaluar los perfiles de disolución decomprimidos de Lamotrigina 100mg (Test) con laReferencia (Lamictal®) comercializados en Paraguay.Material y Métodos: Se utilizaron comprimidosde Lamotrigina de 100mg comercializados enParaguay. Se determinaron los perfiles de disoluciónde los productos Test y Referencia, en los tresmedios de disolución recomendados (pHs 1,2 ; 4,5y 6,8). El método analítico se basó en HPLC condetector PDA a 277nm, usando una PhenomenexLuna C18 a 40ºC, con fase móvil de buffer fosfatode sodio 0.05M pH4.0-acetonitrilo (80:20), flujode 1.3mL/min y tiempo de retención de 5 min.Resultados: Los perfiles de disolución del productoTest de Lamotrigina 100mg, fueron similaresen los diferentes pHs al producto de Referencia,liberando más del 85% a los 15 minutos en los 3medios de disolución, no siendo necesaria la comparacióncon el factor f2.Conclusión: Los perfiles de disolución de los comprimidosde Lamotrigina de 100mg Test muestranun comportamiento in vitro semejante al productode Referencia, lo que sugiere que su comportamientoin vivo podría ser también semejante.

Objectives: to evaluate the dissolution profiles ofLamotrigine tablets of 100 mg (Test) and Reference(Lamictal®) marketed in Paraguay.Material and Methods: Tablets of Lamotrigine100 mg marketed in Paraguay were used. Dissolutionprofiles of the Test and Reference productswere determined in the three recommended dissolutionmedia (pH 1.2; 4.5 and 6.8). The HPLCmethod used consisted of a Phenomenex Luna C18column, with mobile phase of 0.05M sodium phosphatebuffer pH4.0-acetonitrile (80:20), flow rateof 1.3mL / min and retention time of 5 min. Thecolumn compartment was kept at 40ºC, and thewavelength detection was 277 nm.Results: The dissolution profiles of the Test productof Lamotrigine 100mg, showed similar behavior tothe Reference product at the three different pHs,releasing more than 85% in 15 minutes in the threemedia dissolution. No calculation using the similarityfactor f2 was needed.Conclusion: Dissolution profiles of the two formulationsof Lamotrigine 100mg were similar in thedifferent pH dissolution media, thus a similar invivo behavior could be expected.

Un Espectro Bipolar Peculiar. A propósito de un caso / A Peculiar Bipolar Spectrum. Report of a case

Introducción: La depresión cada día cobra mayor importancia en la actualidad y cuando se trata del tipo bipolar representa el problema más acuciante en el contexto del espectro bipolar. Este impacto se basa principalmente en el curso crónico del padecimiento independientemente que existen varias alternativas farmacológicas en el mercado para su tratamiento aun las cifras de remisión son muy bajas. Objetivo: demostrar utilidad de la terapia electroconvulsiva en fase aguda de la depresión bipolar tipo II y eficacia de terapia trimodal en fase de mantenimiento. Métodos: se realizó examen físico y entrevista clínica a un paciente con diagnóstico de trastorno afectivo bipolar tipo II, además de exámenes de laboratorio para cuantificación de litio en sangre. Resultados: en la entrevista clínica se identifica la psicopatología relacionada con un episodio depresivo grave con síntomas psicóticos en un paciente bipolar tipo II tratado posteriormente con terapia electroconvulsiva y tratamiento farmacológico con litio, quetiapina y lamotrigina en fase de mantenimiento, evidenciando una evolución clínica satisfactoria restituyendo su integridad psicológica independientemente de un periodo de recaída durante el abordaje terapéutico. Conclusiones: Inadecuado uso en los episodios depresivos de bipolaridad II de antidepresivos tricíclicos y los de segunda generación en estrategias de monoterapia. Se recomienda el uso de terapia electroconvulsiva en depresiones psicóticas graves y combinación de quetiapina, carbonato de litio y lamotrigina en estrategia de mantenimiento(AU)

Introduction: The depression every day has bigger importance at the present time and when it is the bipolar type it represents the most pressing problem in the context of the bipolar spectrum. This impact is based mainly on the chronic course independently that several pharmacological alternatives exist in the market for the treatment the remission figures they are even very low. Objective: to demonstrate utility of the electroconvulsive therapy in acute phase of the bipolar depression type II and efficacy of trimodal therapy in maintenance phase. Methods: was carried out physical exam and clinic interview to a patient with diagnostic of bipolar disorders type II, also laboratory exams for lithium quantification in blood. Results: in the clinical interview it is identified the psychopathology related with a serious depressive episode with psychotics symptoms in a bipolar patient type II tried later with electroconvulsive therapy and pharmacological treatment with lithium, quetiapine and lamotrigine in maintenance phase, evidencing a satisfactory clinical evolution restoring his psychological integrity independently of a period of relapse during the therapeutic boarding. Conclusions: Inadequate use in the depressive episodes of bipolarity II of tricyclic antidepressants and those of second generation in monoterapia strategies. The use of electroconvulsive therapy is recommended in serious psychotic depressions and combination whit quetiapine, lithium carbonate and lamotrigine in maintenance strategy(AU)

Notas de farmacología: estudios de disolución de medicamentos del sistema nervioso central / Pharmacology notes: drug dissolution studies of the central nervous system

El propósito de los estudios in vitro es comparar las características de liberación del principio activo contenido en una forma farmacéutica sólida oral mediante la cantidad, o porcentaje de la dosis, disuelta en función del tiempo en condiciones controladas y validadas. Se realizó una comparación de disolución in vitro de flunitrazepam (Rohypnol®, Somnidual® e Inervon®) y de lamotrigina (Lamictal® y Epilepax®). Para los perfiles de disolución de flunitrazepam, una de las marcas comerciales tuvo un perfil de disolución muy diferente a las otras dos marcas. Para el caso de lamotriginano existió diferencia para aquellos pH que se consideran fundamentales para la disolución del comprimido en el tracto gastrointestinal. Los resultados obtenidos de los estudios in vitro son simplemente orientadores, permiten tan solo guiar la puesta en marcha del ensayo de bioequivalencia entre el test evaluado in vitro y la referencia utilizada en el mismo ensayo. No obstante, estos resultados pueden constituirse en un elemento de apoyo a la presunción de bioinequivalencia como causa de un evento adverso (ineficacia o toxicidad) detectado en los programas de farmacovigilancia actualmente en marcha.

Eficacia de la Lamotrigina en pacientes epilépticos fármaco resistentes a tratamientos en un centro neurológico de referencia en la ciudad de Cali / Efficacy of Lamotrigine in epilepsy patients resistant to drug tratments in a neurological reference center in the city of Cali

Introducción: la epilepsia es una enfermedad neurológica frecuente, con una incidencia estimada de 50 por cada 100,000 habitantes y una prevalencia de cinco a diez por 1,000 habitantes en los países desarrollados. Se le llama refractaria cuando las crisis epilépticas son tan frecuentes que limitan la habilidad del paciente para vivir plenamente o cuando los efectos secundarios del manejo tratamiento son limitantes para el desarrollo normal de la persona pese al mejor manejo médico instaurado. La Lamotrigina es un antiepiléptico que inhibe los canales de sodio voltaje-dependientes, modulando la liberación presináptica de transmisores excitatorios de tipo glutamato y aspartato. Objetivo: determinar la efectividad de la Lamotrigina como monoterapia o en asociación con fármacos antiepilépticos convencionales en pacientes con Epilepsia Refractaria. Materiales y métodos: estudio descriptivo. Periodo de tiempo: mayo 2009 a noviembre 2012. Análisis de las variables por medio de frecuencias, promedios y proporciones. Resultados: muestra: 115 historias clínicas de pacientes con epilepsia refractaria. El 97,4% (112) tiene reducción en el número de crisis, siendo en el 85,2% (98) mayor o igual al 50%. Hubo un promedio de 9,45 crisis por mes, con una mediana de seis episodios, previo al manejo con este medicamento, mientras que tras la administración del medicamento, el promedio de episodios fue de 3,65 por mes, con mediana de 1 episodio/mes. El promedio de fármacos utilizados antes de introducir la Lamotrigina fue de 1,9 con un uso mínimo de 1 y máximo 6 y a partir del inicio de la Lamotrigina el promedio fue 2,3, con uso mínimo de 1 y máximo de 4 medicamentos. Conclusión: la Lamotrigina es un medicamento de última generación con adecuada efectividad y pocos efectos adversos que puede reducir de forma efectiva la frecuencia de crisis epilépticas en los pacientes de difícil manejo con refractariedad farmacológica.

Introduction: Epilepsy is a common neurological condition with an estimated incidence of 50 per 100,000 population and a prevalence five to ten per 1,000 population in developed countries. It is considered refractory when seizures are so frequent that the patient's ability to live fully is limited, when treatment does not control seizures, or when side effects are limiting for the normal development of the person. Lamotrigine is an antiepileptic drug that inhibits the sodium channel voltage-dependent presynaptic modulating excitatory transmitter glutamate and aspartate type. Objective: To determine the effectiveness of Lamotrigine as monotherapy or in combination with conventional antiepileptic drugs in patients with refractory epilepsy. Materials and methods: A descriptive study. Period May 2009 to November 2012. Variable analysis by frequency, averages and ratios. Results: Sample: 115 medical records. 97.4% (112) of the patients have reduced the number of seizures, so than 85.2% (98) have had a reduction greater than or equal to 50%. There was an average of 9.45 attacks per month, with a median of 6 episodes, prior to treatment with this medicine, whereas after administering medication, the average was 3.65 episodes per month, with a median of 1 crisis/month. The average drugs used before initiating the Lamotrigine was 1.9 with a minimum of 1 and maximum of 6 and from the beginning of the Lamotrigine the average was 1.54, with minimum use of 1 and maximum of 4 drugs. Conclusion: Lamotrigine is a last generation drug with great effectiveness and few side effects, which can effectively reduce the frequency of seizures in patients with refractory epilepsy.

Necrólise epidérmica tóxica/síndrome de Stevens-Johnson: emergência em dermatologia pediátrica / Toxic epidermal necrolysis / Stevens -Johnson syndrome: emergency pediatric dermatology

Contexto: É descrito caso clínico de farmacodermia grave e de alta letalidade, cujo reconhecimento imediato é fundamental. Relato de caso: Paciente do sexo masculino de três anos de idade, cuja mãe refere histórico de crises convulsivas, consultou-se com neurologista particular, que prescreveu ácido valproico. Uma semana depois, voltou a ter crise convulsiva, sendo então introduzida lamotrigina. Poucos dias depois, a criança começou apresentar tosse e coriza hialina. Procurou pronto-socorro de sua cidade e foi orientada a usar fluimucil. Iniciou, então, febre e exantema máculo-papular inicialmente na face, que depois se generalizou. Foi levantada a hipótese diagnóstica de farmacodermia secundária à associação de anticonvulsivante. Discussão: Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica são variantes do mesmo processo mucocutâneo agudo, raro e grave, causado principalmente por reação adversa a fármacos e caracterizado por erupção cutânea macular de padrão eritematoso, formação de bolhas de conteúdo sero-hemático edestacamento epidérmico. As afecções são diferenciadas pela porcentagem de superfície corpórea acometida, sendo menor que10% na síndrome de Stevens-Johnson, e maior que 30% na necrólise epidérmica tóxica. O prognóstico pode ser estimado através doescore Severity Illness Score for Toxic Epidermal Necrolysis (SCORTEN), que prevê mortalidade de até 90% para os casos mais graves. O tratamento consiste na interrupção imediata da droga, transferência do paciente para unidade de queimados ou unidade de terapia intensiva, e medidas de suporte. Terapias adjuvantes, como imunoglobulinas intravenosas e corticosteroides, ainda não têm papel consolidado na literatura. Conclusões: Relata-se afecção rara e extremamente grave cuja suspeição clínica é importante na condução do tratamento.

Síndrome DRESS y necrólisis epidérmica tóxica por el uso de lamotrigina: a propósito de dos casos / DRESS syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis Due to Lamotrigine: a Report of Two Cases

Las reacciones adversas cutáneas a medicamentos (RACM) son una variedad de las múltiples reacciones adversas a los medicamentos (RAM). El Síndrome DRESS es una de ellas y está caracterizada por rash cutáneo, afectación de vísceras y eosinofilia. La Necrólisis Epidérmica Tóxica (NET) o Síndrome de Lyell es otra afección dentro del grupo de las RACM, parecida al Síndrome de Stevens Johnson (SSJ), del cual se diferencia por la extensión de las lesiones cutáneas en más de 30% de la piel. Estas reacciones adversas pueden ser causadas por una variedad de medicamentos entre ellos los antiepilépticos y la asociación de la Lamotrigina con el Ácido Valproico, por acumulación y alargamiento de la vida media del primero. Se presenta el caso de una niña con el antecedente de haber sido tratada con antiepilépticos, entre ellos el Ácido Valproico y que luego de 15 días de ser introducida la Lamotrigina, presentó rash cutáneo, fiebre, alteración de las enzimas hepáticas y eosinofilia importante, cumpliendo los criterios diagnósticos de Síndrome DRESS. El segundo caso corresponde a un niño que estando en tratamiento con antiepilépticos, entre ellos Ácido Valproico se le agregó Lamotrigina por una Epilepsia de difícil control y 20 días después presentó lesiones de piel con afectación de mucosas que se fueron agravando, requiriendo internación en UTI, el cuadro clínico fue compatible con NET. Ambos pacientes tuvieron una evolución favorable .

Adverse cutaneous drug reactions (ACDR) are one of many types of adverse drug reactions (ADR). DRESS syndrome is one of these, and is characterized by askin rash organ involvement, andeo sinophilia. Toxic epidermal necrolysis (TEN), or Lyell's syndrome, is another disease of the ACDR group, andis similar to Stevens-Johnson syndrome (SJS), from which TEN is differentiated by the extension of cutaneous lesions to more than 30% of the skin. These adverse reactions can becaused by avariey of medications, among them anticonvulsiveand use of lamotrigine with valproic acid, due to a resulting increased accumulation and half-life of the lamotrigine. We present the case of a female child previous lyt reated with anti convulsives,including valproic acid, who at 15 days after introduction of lamotrigine presented skinrash, fever, altered liver enzymes, and significant eosinophilia, thereby meeting the diagnostic criteria for DRESS syndrome. The second caseis that o famale child in treatment withant convulsive sincludig valproicacid, to which lamotrigine wasadded duetoo refractory epilepsy, and who 20 days later presented skin lesions with mucosal involvment which worsened with symptoms compatible with TEN and required ICU hospitalization. Both patients progressed favorably.

Reacciones cutáneas severas secundarias al uso de Lamotrigina / Severe skin reactions secondary to the use of Lamotrigine

Las reacciones adversas cutáneas asociadas al uso de Lamotrigina, abarcan una gama amplia de presentaciones, desde las más leves, como es el caso del eritema multiforme mayor, hasta las más severas como la necrolisis epidérmica tóxica y el síndrome de Stevens Johnson. El presente artículo presenta un caso de un cuadro clínico clásico de reacción cutánea severa secundaria al uso de Lamotrigina, cuya evolución posterior fue favorable sin requerir manejo diferente al instaurado en casos de reacción leve. Se concluye que las manifestaciones clínicas se pueden enmascarar al realizar el diagnóstico basado solo en algunos hallazgos clínicos o evaluándolos de forma aislada, una perspectiva a considerar antes de prescribir este tipo de medicamento y su interacción con otros del mismo grupo farmacológico.

Cutaneous adverse reactions associated with the use of Lamotrigine contain a broad spectrum of presentations, from mild, as in the case of erythema multiforme major, to the most severe, such as toxic epidermal necrolysis and Stevens Johnson Syndrome. In this paper we present a classic case of severe skin reaction secondary to the use of lamotrigine, the latter evolution of which was favorable without requiring different management from that established for mild reactions. We conclude that the clinical manifestations may be masked when performing some diagnoses based only on clinical findings or evaluating them in isolation, a perspective to consider before prescribing this type of medication and interaction with others of the same pharmacological group.

Meningoencefalitis aséptica como manifestación de un síndrome de rash con eosinofilia y síntomas sistémicos asociados a drogas por lamotrigina / Aseptic meningoencephalitis as infectation of a sindrome of rash with eosinophilia and systemic symptoms associated with drugs caused by lamotrigine

Aseptic meningitis (AM) is defined by the presence of cerebrospinal fluid findings consistent with meningitis, without achieving the isolation of a bacterium that produces it. Drugs are one of the diverse causes of AM. Drugs frequently associated with AM include immunoglobulin's, nonsteroidal anti-inflammatory, antibiotics, and aromatic anticonvulsants. When AM is part of a systemic response accompanying a cutaneous manifestation it may be a DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), considered a serious adverse reaction to drugs. Lamotrigine is a non-aromatic anticonvulsant widely used for the treatment of epilepsy and bipolar disorder, which has been associated with AM. We report a case of aseptic meningoencephalitis as a manifestation of DRESS associated to lamotrigine.

La meningitis aséptica (MA) se define por la presencia de hallazgos en el líquido cefalorraquídeo compatibles con una meningitis, sin que se logre aislar una bacteria que la produzca. Las causas de MA son diversas, entre las que se encuentran las drogas. Entre los fármacos que más frecuentemente se han asociado a MA, se encuentran los antiinflamatorios no esteroidales, antibióticos, inmunoglobulinas y anticonvulsivantes aromáticos. Cuando la MA forma parte de una respuesta sistémica que acompaña a una manifestación cutánea, puede tratarse de un rash con eosinofilia y síntomas sistémicos asociado a drogas (DRESS, acrónimo derivado del inglés DrugRash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), considerada una reacción adversa grave a medicamentos. La lamotrigina es un anticonvulsivante no aromático ampliamente utilizado para el tratamiento de la epilepsia y el trastorno bipolar que ha sido asociada con MA. Comunicamos un caso de meningoencefalitis aséptica como manifestación de DRESS asociado al uso de lamotrigina.