Desafios ao controle da qualidade de medicamentos no Brasil / Challenges to the drug quality control in Brazil

Resumo Introdução O desenvolvimento científico e tecnológico, assim como a adoção de políticas públicas voltadas à redução do custo dos medicamentos, tem ampliado o acesso da população a alternativas terapêuticas, as quais incluem medicamentos genéricos, biossimilares, nanomedicamentos e complexos não biológicos. As categorias já comercializadas exigem procedimentos próprios para a garantia de sua qualidade, eficácia terapêutica e segurança. Nesse contexto, o presente estudo procura realizar uma avaliação do cenário atual no Brasil sobre esse tema, apontando para situações que certamente terão de ser enfrentadas em um futuro próximo. Metodologia Foi realizado um levantamento de dados nas bases eletrônicas MEDLINE, PubMed e SCIELO, buscando artigos originais, tanto em português quanto em inglês, indexados retrospectivamente até 1999. Foram utilizados termos de busca relevantes em língua portuguesa e inglesa. Mais de 50 artigos científicos foram encontrados. Resultados e Discussão A maioria dos artigos avaliados aponta problemas tanto na fabricação quanto no controle de medicamentos genéricos e biossimilares, seja no mercado internacional, seja no nacional. No entanto, novas formas medicamentosas estão sendo criadas e necessitam do desenvolvimento de legislação e de metodologias específicas para a garantia da qualidade desses produtos. Uma avaliação do atual sistema brasileiro de registro e controle da qualidade aponta falhas e, especialmente, falta de uma farmacovigilância mais bem estruturada e ativa no país. Conclusão O atual cenário demonstra que os órgãos responsáveis no país necessitam rever a atual sistemática utilizada na fabricação e controle de medicamentos e aprimorá-la, bem como se preparar para o enfrentamento de outras demandas, algumas ainda mais complexas, que já se encontram em desenvolvimento.

Abstract Introduction Scientific and technological development, as well as the adoption of public policies aiming drugs cost reduction, has broadened the population's access to therapeutic alternatives. These alternatives include generic drugs, biosimilars, nanomedicines and non-biological complexes. Already marketed categories require their own procedures to guarantee their quality, therapeutic efficacy and safety. This article assesses the current Brazilian scenario in this regard, pointing to situations that will surely have to be addressed in a near future. Methodology Data was obtained in the electronic databases MEDLINE, PubMed and SCIELO, searching for original articles, both Portuguese and English, retrospectively indexed back to 1999 using relevant search terms, both in English and in Portuguese. More than 50 scientific articles were found. Results and Discussion Most of the evaluated articles point to problems both in the manufacture and in the control of generic and biosimilar drugs. In fact, scientific publications have proven these problems in the most varied markets including Brazilian. On the other hand, new drug forms are being created and need the development of legislation and specific methodologies to guarantee the quality of these products. An evaluation of the current Brazilian system of registration and quality control points out some flaws and especially the lack of a better structured and active pharmacovigilance in the country. Conclusion The current scenario demonstrates the need of the responsible organs in the country to review the current system and improve it, as well as to prepare for the confrontation with other, even more complex, demands that are already under development.

Intercambialidade entre medicamentos genéricos e similares de um mesmo medicamento de referência / Interchangeability among generic and similar drug products of a same reference drug product

A implementação de medicamentos genéricos no Brasil e de programas e políticas para garantir o acesso da população a medicamentos com qualidade, segurança e eficácia resultaram em mais de 3.800 medicamentos genéricos de 445 fármacos registrados na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) desde 1999. Os medicamentos genéricos comprovaram a sua equivalência terapêutica e, portanto, intercambialidade com seus respectivos medicamentos de referência por meio de estudos de bioequivalência. Em 2014, a ANVISA estendeu a intercambialidade aos medicamentos similares, aumentando o número de medicamentos intercambiáveis para cada medicamento de referência. As normas para prescrição e dispensação permitem apenas a substituição de medicamento de referência por seu medicamento genérico ou similar intercambiável e vice-versa. Entretanto, o que se observa na prática é a substituição entre medicamentos genéricos e similares de um mesmo fármaco, tanto na rede privada onde os descontos chegam até 90% do preço estabelecido para a venda, como na rede pública, em função da disponibilidade dos medicamentos, visto que as compras públicas se baseiam no menor preço ofertado pelos fabricantes. Entretanto, a bioequivalência e a intercambialidade entre os medicamentos genéricos ou similares de um mesmo referência não pode ser garantida pois os mesmos não foram testados entre si. A ausência de bioequivalência entre medicamentos substituídos pode provocar ineficácia terapêutica ou aparecimento de eventos adversos ou até mesmo intoxicação em pacientes. Consequentemente, podem ocorrer desperdício, gastos com tratamento de eventos adversos, abandono do tratamento e adoção de segunda linha de tratamentos. Este trabalho avaliou a bioequivalência entre os medicamentos genéricos e similares de um mesmo medicamento de referência por meio do método de metanálise, empregando dados de estudos de bioequivalência realizados para o registro de medicamentos genéricos e similares na ANVISA. Foram incluídos na análise estudos de aciclovir, amoxicilina, cefalexina, doxazosina, fenitoína, fluoxetina, levofloxacino e quetiapina. Os resultados demonstraram a ausência de bioequivalência entre a maioria dos medicamentos genéricos e similares contendo o mesmo fármaco. os resultados comprovam que medicamentos genéricos e similares de mesmo fármaco não são obrigatoriamente intercambiáveis e a substituição, principalmente para aqueles usados no tratamento de doenças crônicas, podem trazer graves consequências clínicas. Esta preocupação é aumentada para os fármacos com estreita faixa terapêutica e aqueles com alta variabilidade no processo de absorção. A adoção de uma lista de medicamentos não substituíveis, a exemplo de outros países, e o investimento na divulgação de informações sobre intercambialidade de medicamentos, tanto para profissionais de saúde como para a população, podem contribuir para a redução da substituição entre medicamentos não intercambiáveis, a promoção do uso racional dos medicamentos, a redução de gastos com medicamentos e tratamento de eventos adversos e o aumento da adesão do paciente ao tratamento

The implementation of generic drugs in Brazil, as well as programs and policies to ensure access to medicines with quality, safety and efficacy to the overall population, resulted in more than 3,800 generic drug products of 445 drugs registered in the National Health Surveillance Agency (ANVISA) since 1999. Generic drug products proved their therapeutic equivalence in bioequivalence studies and, therefore, the interchangeability with their respective reference drug product. In 2014, ANVISA expanded the interchangeability to similar drug products, increasing the number of interchangeable drug products for each reference drug product. Regulations for the prescription and dispensation of medicine only allow the substitution of a reference drug product for a generic or an interchangeable similar drug product or vice versa. However, in practice, it appears that there is a substitution between generic and similar drug products of a same reference drug product in private pharmacy chains - where discounts reach up to 90% of the selling price - as well as in public pharmacy, depending on the medicine availability, because public purchases are based on the lower price offered by the manufacturers. Nevertheless, the bioequivalence and interchangeability between generic and similar drug products of the same reference drug product cannot be guaranteed because they haven't been evaluated. Lack of bioequivalence between substituted drug products may result in therapeutic ineffectiveness or the occurrence of adverse events and even to patient intoxication. As a consequence, there might be waste, expenses due to adverse events treatment, no adherence to the treatment or the adoption of second-line treatment. This study evaluated the bioequivalence between generic and similar drugs of the same reference drug product through a meta-analysis, using data from bioequivalence studies carried out for the registration of generic and similar drug products at ANVISA. The drugs included in the study were acyclovir, amoxicillin, cephalexin, doxazosin, phenytoin, fluoxetine, levofloxacin and quetiapine. Results showed lack of bioequivalence between most of the generic and similar drugs containing the same drug and prove that generic and similar drug products of the reference drug product are not necessarily interchangeable. Moreover, the substitution of drugs used for chronic illnesses could lead to serious clinical consequences. This concern increases for drugs with narrow therapeutic index and those with high variable absorption process. The adoption of a list of non-interchangeable medicines - like in other countries - and investment in the dissemination of information about interchangeability between drug products to health professionals and to the population may contribute to reduce the substitution of drugs which are not interchangeable, promote a rational use of medicines, the reduction of expenses with drugs and adverse effects treatment and to improve treatment adherence

Intercambialidade entre medicamentos genéricos e similares de um mesmo medicamento de referência / Interchangeability among generic and similar drug products of a same reference drug product

A implementação de medicamentos genéricos no Brasil e de programas e políticas para garantir o acesso da população a medicamentos com qualidade, segurança e eficácia resultaram em mais de 3.800 medicamentos genéricos de 445 fármacos registrados na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) desde 1999. Os medicamentos genéricos comprovaram a sua equivalência terapêutica e, portanto, intercambialidade com seus respectivos medicamentos de referência por meio de estudos de bioequivalência. Em 2014, a ANVISA estendeu a intercambialidade aos medicamentos similares, aumentando o número de medicamentos intercambiáveis para cada medicamento de referência. As normas para prescrição e dispensação permitem apenas a substituição de medicamento de referência por seu medicamento genérico ou similar intercambiável e vice-versa. Entretanto, o que se observa na prática é a substituição entre medicamentos genéricos e similares de um mesmo fármaco, tanto na rede privada onde os descontos chegam até 90% do preço estabelecido para a venda, como na rede pública, em função da disponibilidade dos medicamentos, visto que as compras públicas se baseiam no menor preço ofertado pelos fabricantes. Entretanto, a bioequivalência e a intercambialidade entre os medicamentos genéricos ou similares de um mesmo referência não pode ser garantida pois os mesmos não foram testados entre si. A ausência de bioequivalência entre medicamentos substituídos pode provocar ineficácia terapêutica ou aparecimento de eventos adversos ou até mesmo intoxicação em pacientes. Consequentemente, podem ocorrer desperdício, gastos com tratamento de eventos adversos, abandono do tratamento e adoção de segunda linha de tratamentos. Este trabalho avaliou a bioequivalência entre os medicamentos genéricos e similares de um mesmo medicamento de referência por meio do método de metanálise, empregando dados de estudos de bioequivalência realizados para o registro de medicamentos genéricos e similares na ANVISA. Foram incluídos na análise estudos de aciclovir, amoxicilina, cefalexina, doxazosina, fenitoína, fluoxetina, levofloxacino e quetiapina. Os resultados demonstraram a ausência de bioequivalência entre a maioria dos medicamentos genéricos e similares contendo o mesmo fármaco. os resultados comprovam que medicamentos genéricos e similares de mesmo fármaco não são obrigatoriamente intercambiáveis e a substituição, principalmente para aqueles usados no tratamento de doenças crônicas, podem trazer graves consequências clínicas. Esta preocupação é aumentada para os fármacos com estreita faixa terapêutica e aqueles com alta variabilidade no processo de absorção. A adoção de uma lista de medicamentos não substituíveis, a exemplo de outros países, e o investimento na divulgação de informações sobre intercambialidade de medicamentos, tanto para profissionais de saúde como para a população, podem contribuir para a redução da substituição entre medicamentos não intercambiáveis, a promoção do uso racional dos medicamentos, a redução de gastos com medicamentos e tratamento de eventos adversos e o aumento da adesão do paciente ao tratamento

The implementation of generic drugs in Brazil, as well as programs and policies to ensure access to medicines with quality, safety and efficacy to the overall population, resulted in more than 3,800 generic drug products of 445 drugs registered in the National Health Surveillance Agency (ANVISA) since 1999. Generic drug products proved their therapeutic equivalence in bioequivalence studies and, therefore, the interchangeability with their respective reference drug product. In 2014, ANVISA expanded the interchangeability to similar drug products, increasing the number of interchangeable drug products for each reference drug product. Regulations for the prescription and dispensation of medicine only allow the substitution of a reference drug product for a generic or an interchangeable similar drug product or vice versa. However, in practice, it appears that there is a substitution between generic and similar drug products of a same reference drug product in private pharmacy chains - where discounts reach up to 90% of the selling price - as well as in public pharmacy, depending on the medicine availability, because public purchases are based on the lower price offered by the manufacturers. Nevertheless, the bioequivalence and interchangeability between generic and similar drug products of the same reference drug product cannot be guaranteed because they haven't been evaluated. Lack of bioequivalence between substituted drug products may result in therapeutic ineffectiveness or the occurrence of adverse events and even to patient intoxication. As a consequence, there might be waste, expenses due to adverse events treatment, no adherence to the treatment or the adoption of second-line treatment. This study evaluated the bioequivalence between generic and similar drugs of the same reference drug product through a meta-analysis, using data from bioequivalence studies carried out for the registration of generic and similar drug products at ANVISA. The drugs included in the study were acyclovir, amoxicillin, cephalexin, doxazosin, phenytoin, fluoxetine, levofloxacin and quetiapine. Results showed lack of bioequivalence between most of the generic and similar drugs containing the same drug and prove that generic and similar drug products of the reference drug product are not necessarily interchangeable. Moreover, the substitution of drugs used for chronic illnesses could lead to serious clinical consequences. This concern increases for drugs with narrow therapeutic index and those with high variable absorption process. The adoption of a list of non-interchangeable medicines - like in other countries - and investment in the dissemination of information about interchangeability between drug products to health professionals and to the population may contribute to reduce the substitution of drugs which are not interchangeable, promote a rational use of medicines, the reduction of expenses with drugs and adverse effects treatment and to improve treatment adherence

Uso da toxina botulínica para correção de estrabismo / Botulinum toxin for strabismus correction

OBJETIVO: Verificar os efeitos da aplicação da toxina botulínica tipo A para o tratamento do estrabismo. MÉTODOS: Realizou-se a aplicação de toxina botulínica tipo A (Prosigne®) em 20 pacientes acompanhados no ambulatório de oftalmologia da Faculdade de Medicina do ABC (FMABC), no período de 2006 a 2009, para o tratamento da esotropia. A aplicação foi realizada em 15 crianças com esotropias menores de 50 dioptrias prismáticas (PD) nos dois músculos retos mediais e em cinco adultos com esotropia secundária à paralisia ou paresia do VI nervo, somente no músculo antagonista ao acometido. A incidência de efeitos indesejáveis também foi avaliada. O tempo de seguimento mínimo foi de três meses. RESULTADOS: Três crianças com esotropia foram submetidas a uma segunda aplicação, totalizando 18 aplicações. Destas, 14 aplicações realizaram no mínimo seis meses de acompanhamento. A idade média no momento da aplicação, no grupo das crianças foi de 1,89(±0,54) anos. O desvio convergente médio antes da aplicação foi de 36,67(±6,18) PD; após uma semana foi de -5,06(±23,05) PD, e após três meses foi de 17,50(±14,51) PD. Aos seis meses de acompanhamento cerca de 50% (7/14) das aplicações apresentaram desvio menor que 10 PD. As complicações apresentadas foram: blefaroptose em 38,89% (7/18) das aplicações e desvio vertical em 11,11% (2/18). Quanto aos pacientes adultos, foram realizadas sete aplicações em cinco pacientes. Neste grupo, o desvio esotrópico médio antes da aplicação foi de 46,43(±23,40) PD; após uma semana foi de 30,71(±30,61) PD; e após 3 meses foi de 41,20(±30,82) PD. Apenas um paciente com paresia apresentou satisfação com o resultado. CONCLUSÃO: Houve melhora do estrabismo com redução do desvio ocular nas crianças após aplicação da toxina botulínica tipo A (Prosigne®).

PURPOSE: Evaluate the results and complications from type A botulinum toxin for strabismus treatment. METHODS: Type A botulinum toxin (Prosigne®) was used in 20 patients from Faculdade de Medicina do ABC (FMABC) ophthalmology ambulatory from 2006 to 2009, for esotropia treatment. The application was performed in 15 children with esotropia smaller than 50 prism diopter (PD) in both medial rectus muscles, and in 5 adults with esotropia due to VI nerve paralysis or paresis, only in the opposite muscle. The incidence of adverse effects was also evaluated. The minimum post-treatment follow up was 3 months. RESULTS: Three esotropic children were submitted to second application. Therefore, 18 applications were done. Of these, 14 were measured at least for six months of follow up. The average age at the time of application, in the children group, was 1.89(±0.54) years. Average convergent deviation before application was 36.67(±6.18) PD, after one week was -5.06(±23.05) PD and after three months was 17.50(±14.51) PD. At six months follow up, less than 10 PD of deviation was found in 50% (7/14) of the applications. The complications were blefaroptosis in 38.89% (7/18) applications, and vertical deviation in 11.11% (2/18). Seven applications in five adults were studied. In this group, average esotropic deviation before application was 46.43(±23.40) PD, after one week was 30.71(±30.61) PD and after three months was 41.20(±30.82) PD. Satisfied results was observed only in one patient from this group. CONCLUSION: Strabismus children got better with ocular deviation reduction after type A botulinum toxin (Prosigne®).

Questões relevantes para a aprovação de medicamentos biossimilares / Relevant issues to biossimilars licensing

Medicamentos genéricos podem ser introduzidos a baixo custo no mercado quando a patente do medicamento inovador expira. Os resultados dos testes que demonstram a segurança e eficácia do produto inovador podem ser extrapolados para o genérico, simplificando sua aprovação. Este paradigma não pode ser aplicado aos biofármacos, grandes moléculas de difícil caracterização, onde pequenas alterações no processo de manufatura influenciam as propriedades biológicas e clínicas do produto e podem resultar em diferenças nos seus perfis de eficácia e segurança. Não sendo possível demonstrar a identidade entre biofármacos, eles não podem ser aprovados como simples genéricos e necessitam regulamentação específica. Neste trabalho foram feitos um levantamento bibliográfico das principais questões envolvidas na aprovação de versões similares de biofármacos e uma análise comparativa da situação regulatória nos principais mercados - EUA e União Europeia - a partir de legislação, projetos de lei, diretrizes e referências técnicas de suas agências regulatórias - FDA (Food and Drug Administration) e EMEA (European Medicines Agency), respectivamente, visando à discussão do caso brasileiro. A partir da legislação e diretrizes estudadas conclui-se que, apesar de Brasil, Europa e Estados Unidos estarem em estágios distintos de definição de sua estrutura regulatória para biossimilares, é possível identificar algumas semelhanças nas abordagens seguidas, como a necessidade de tratamento diferenciado para cada classe de produto (ou um enfoque caso a caso) e de um exercício de comparabilidade passo a passo, cujos resultados definirão a quantidade de dados e estudos clínicos e não clínicos necessários. Entretanto, questões como intercambialidade e substituição automática dos produtos de referência por biossimilares ainda não estão claramente definidas. Do ponto de vista sanitário, a Europa apresenta uma postura mais conservadora, enquanto que EUA e Brasil parecem estar construindo um arcabouço mais flexível. Ao lado das questões sanitárias, entretanto, destacam-se as questões econômicas, de grande importância na legislação dos EUA e Europa e não abordadas na regulamentação brasileira - o que pode trazer insegurança aos produtores interessados neste mercado.

When the patent of a drug expires, low cost generics may be introduced in market. Trial results that demonstrate the safety and efficacy of the reference product can be extrapolated to the generic, simplifying the approval process. This paradigm cannot be applied to biopharmaceutical products, large molecules difficult to be characterized. Minor changes in the production process can influence the biological and clinical properties of the product and result in differences in efficacy and safety profiles. It is not possible to demonstrate the identical nature of biopharmaceuticals arising from different manufacturing sources, so they cannot be approved as simple generics and need specific regulation. A bibliographical survey of the main issues involved in the approval of similar versions of biopharmaceuticals was performed as well as a comparative analysis of the regulatory situation in the largests pharmaceutical markets - U.S. and European Union - based on legislation, draft laws, guidelines and technical references issued by their regulatory agencies - FDA (Food and Drug Administration) and EMEA (European Medicines Agency), respectively, in order enlight the discussion now taking place in Brazil. Based on the laws and guidelines studied, it is concluded that, although Brazil, Europe and the United States are at different stages of setting their regulatory framework for biossimilars, it is possible to identify some similarities in approach, such as the need for different treatment for each product class (or a case by case focus) and a step by step comparison exercise, the results of which will define the amount of data and non-clinical and clinical studies required. However, issues such as interchangeability and automatic substitution of biossimilars for reference products are not yet clearly defined. From the sanitary point of view, Europe has a more conservative posture, while the U.S. and Brazil seem to be building a more flexible framework. Besides the health issues, however, we highlight the economic issues, of great importance in Europe and U.S. legislation, and not addressed in the Brazilian regulation - which can bring insecurity to producers interested in this market.

Regulamentação Sanitária de Medicamentos / Health Regulations for Drugs

A regulamentação sanitária de medicamentos é uma das oito diretrizes da Política Nacional de Medicamentos. Trata-se da fiscalização e regulamentação de registro de medicamentos e da autorização de funcionamento desde os produtores até o varejo de medicamentos, bem como das restrições àqueles sujeitos a controle especial. A regulamentação sanitária de medicamentos tem como objetivo garantir eficácia, segurança, qualidade e custo aos produtos farmacêuticos. Os estudos clínicos dos medicamentos de Referência, a bioequivalência ou biodisponibilidade relativa e testes de equivalência dos medicamentos similares e genéricos são meios de avaliar a eficácia e a segurança. A qualidade é garantida lote a lote pelas Boas Práticas de Fabricação e Controle dos produtos farmacêuticos e a certificação da empresa pela ANVISA. O custo é avaliado pela câmara técnica de medicamento (CMED), que estabelece os critérios para fixação e ajuste de preços dos produtos farmacêuticos. No pós-registro, a efetividade, segurança e qualidade dos produtos são avaliadas por meio das comprovações exigidas na renovação do registro e, principalmente, pelo programa de farmacovigilância.

The health regulation of drugs is one of eight guidelines issued within the National Drug Policy. It refers to the supervision and regulation of drug registration and the approval of operations, from the manufacturers to the retailers of medicines, as well as the restrictions that apply to drugs under special control. The health regulation of medicines is aimed at controlling the effectiveness, safety, quality and cost of pharmaceutical products. Clinical studies of brand-name (innovator) medicines, bioequivalence or relative bioavailability and the equivalence tests of generic and ?similar? brand-name drugs are means used to assess efficacy and safety. Quality is assured on a batch-to-batch basis by compliance with the Good Manufacturing Practices and Control of pharmaceutical products and by the certification of companies offered by ANVISA. The cost of a medicine is assessed by the Technical Chamber of Medicine (CMED), which establishes the criteria for setting and adjusting the prices of pharmaceutical products. After registration, the effectiveness, safety and quality of products are monitored by means of the tests required on renewal of registration and especially by the pharmacovigilance program.

Determination of carbamazepine in pharmaceutical formulations / Determinação de carbamazepina em formulações farmacêuticas

The aim of this study was to evaluate the quality of five different solid formulations of carbamazepine. The reference formulation was Tegretol® 200.00 mg (Novartis) and the others were: generic formulation of carbamazepine 200.00 mg (National Industry), similar formulation of carbamazepine 200.00 mg (National Industry), and two formulations of carbamazepine 200.00 mg acquired from two different compounding pharmacies. The latter consisted of capsules obtained in Natal, the capital city of the Brazilian State of Rio Grande do Norte. The quality of samples was evaluated through physical and physical-chemical tests, including: weight, diameter, thickness, content, dissolution, disintegration, hardness, friability and moisture. The results of friability analysis showed that all formulations met Brazilian and United States Pharmacopeia (USP) specifications. In spite of having a higher hardness compared to the reference, the generic formulation had a lower disintegration time. This could be associated to the presence of crospovidone in its formulation. Results of this study showed that all formulations had dissolutions which were in accordance with Brazilian Pharmacopoeia specifications, and quality control tests. An exception was found for the similar formulation, which had a hardness parameter that exceeded the USP standard. However, this difference was not significant given the similar formulation's satisfactory disintegration time.

O objetivo desse trabalho foi avaliar a qualidade de cinco formulações de carbamazepina na dosagem de 200,00 mg: medicamento referência Tegretol® (Novartis), medicamento genérico (indústria nacional), medicamento similar (indústria nacional) e cápsulas do mesmo medicamento obtidas de duas farmácias de manipulação da cidade do Natal, RN. Os ensaios realizados foram: peso médio, diâmetro, espessura, teor, dissolução, desintegração, dureza, friabilidade e umidade. Foi observado que nenhuma das amostras analisadas apresentou friabilidade superior ao limite máximo determinado pela Farmacopéia Americana (1,5 por cento). O medicamento genérico, apesar de apresentar dureza superior em relação ao medicamento de referência, desintegrou em menor tempo, o que pode estar relacionado à crospovidona presente na formulação. As amostras analisadas atenderam às especificações da Farmacopéia Brasileira no que diz respeito à dissolução. Em geral, os resultados das amostras A, B, C, D e E foram considerados satisfatórios uma vez que atenderam as especificações farmacopéicas. Embora a apresentação similar não tenha atendido ao padrão USP no que diz respeito à dureza, esse dado não se mostrou significativo, uma vez que o tempo de desintegração foi satisfatório.