A mouse model of pseudohypoaldosteronism type II reveals a novel mechanism of renal tubular acidosis.

Pseudohypoaldosteronism type II (PHAII) is a genetic disease characterized by association of hyperkalemia, hyperchloremic metabolic acidosis, hypertension, low renin, and high sensitivity to thiazide diuretics. It is caused by mutations in the WNK1, WNK4, KLHL3 or CUL3 gene. There is strong evidence that excessive sodium chloride reabsorption by the sodium chloride cotransporter NCC in the distal convoluted tubule is involved. WNK4 is expressed not only in distal convoluted tubule cells but also in ß-intercalated cells of the cortical collecting duct. These latter cells exchange intracellular bicarbonate for external chloride through pendrin, and therefore, account for renal base excretion. However, these cells can also mediate thiazide-sensitive sodium chloride absorption when the pendrin-dependent apical chloride influx is coupled to apical sodium influx by the sodium-driven chloride/bicarbonate exchanger. Here we determine whether this system is involved in the pathogenesis of PHAII. Renal pendrin activity was markedly increased in a mouse model carrying a WNK4 missense mutation (Q562E) previously identified in patients with PHAII. The upregulation of pendrin led to an increase in thiazide-sensitive sodium chloride absorption by the cortical collecting duct, and it caused metabolic acidosis. The function of apical potassium channels was altered in this model, and hyperkalemia was fully corrected by pendrin genetic ablation. Thus, we demonstrate an important contribution of pendrin in renal regulation of sodium chloride, potassium and acid-base homeostasis and in the pathophysiology of PHAII. Furthermore, we identify renal distal bicarbonate secretion as a novel mechanism of renal tubular acidosis.

[Prevalence of allergic diseases in children with secondary renal tubular acidosis attending a tertiary care pediatric center]. / Prevalencia de enfermedades alérgicas en niños con acidosis tubular renal secundaria que acudieron a un hospital pediátrico de tercer nivel.

BACKGROUND: It has been suggested a high prevalence of allergic disease in children with RTA. OBJECTIVE: To describe the prevalence of allergic diseases in children with secondary RTA (renal tubular acidosis) in the nephrology department of the National Institute of Pediatrics (NIP), México. METHODS: An observational, prospective, cross-sectional, descriptive study. Children with secondary RTA < 18 years who attended the outpatient nephrology service in the NIP for 24 months, were included. ISAAC questionnaire and the EAACI guidelines were applied. To prove a suspected allergy, skin tests, total and specific IgE, patch testing and food challenge were performed. Using SPSS 19, frequency of allergic diseases was described. RESULTS: 113 patients were included. Age 8 to 168 months. Male: 53.9 %. RTA types: Distal (64.6 %), proximal (26.5 %), mixed (1.8 %) and undetermined (7 %). Age of onset between 1 and 96 months. Serum bicarbonate 10.1 to 20 mEq/L. Allergic diseases were found in 24.8 %: allergic rhinitis (18.4 %), food allergy (9.7 %), atopic dermatitis (8 %), asthma (8 %) and allergic conjunctivitis (6.1 %). Total IgE was increased in 9 patients. Positive skin tests in 14.2 %. Positive chemiluminescence in 18 children; positive open food challenge in 11 children and patch tests in 4. CONCLUSION: Secondary RTA is common in children attending tertiary care hospitals. The prevalence of allergic disease in children with secondary ATR, is similar to that described in the general population.

Antecedentes: Se ha sugerido elevada prevalencia de enfermedades alérgicas en niños con acidosis tubular renal. Objetivos: Describir la prevalencia de enfermedades alérgicas en niños con acidosis tubular renal secundaria atendidos en el Servicio de Nefrología del Instituto Nacional de Pediatría, México. Métodos: Estudio observacional, prospectivo, transversal, descriptivo. Se incluyeron niños atendidos durante 24 meses. Se aplicó el cuestionario ISAAC y los criterios de la guía EAACI. Ante sospecha de alergia se realizaron pruebas cutáneas, IgE total y específica, pruebas del parche y reto alimentario. Resultados: Se incluyeron 113 pacientes con edades entre 8 y 168 meses; 53.9 % del sexo masculino. Tipos de acidosis tubular renal: distal (64.6 %), proximal (26.5 %), mixta (1.8 %) y no determinada (7 %). La edad de inicio osciló entre 1 y 96 meses. Se registró 10.1 a 20 mEq/L de bicarbonato sérico; 24.8 % mostró enfermedades alérgicas: 18.4 % rinitis alérgica, 9.7 % alergia alimentaria, 8 % dermatitis atópica, 8 % asma y 6.1 % conjuntivitis alérgica. Se observó IgE total elevada en 9 pacientes. En 14.2 % las pruebas cutáneas fueron positivas y la quimioluminiscencia en 18 niños; el reto abierto con alimentos fue positivo en 11 y las pruebas del parche en 4. Conclusiones: La prevalencia de enfermedades alérgicas en niños con acidosis tubular renal secundaria fue similar a la de la población general.

[Distal renal tubular acidosis with rhabdomyolysis as the presenting form in 4 pregnant women]. / Acidosis tubular renal distal con rabdomiolisis como forma de presentación en 4 mujeres embarazadas.

We describe four pregnant patients with distal renal tubular acidosis (type I) (DRTA) whose initial presentation was rhabdomyolysis (RML) secondary to severe hypokalemia. We draw attention to the unusual presentation of DRTA during pregnancy, the low frequency of DRTA in adult patients and RML as initial manifestation. In one case the DRTA was secondary to Sjögren Syndrome and the etiology was unknown in the rest of the cases. We discuss the potential pathogenic mechanisms to explain hypokalemic RML and the various causes of DRTA in adult patients.

[Urinary acidification and rheumatoid arthritis]. / Acidificacion urinaria y artritis reumatoidea.

The aim of this study was to investigate subclinical abnormalities in renal function suggestive of incomplete distal renal tubular acidosis (DRTA) in patients with rheumatoid arthritis (RA), using the gradient between PCO2 in urine and blood (U-B PCO2 gradient), which is a simple and sensitive test. We prospectively selected 45 patients in three groups (G). G 1 (n = 15p), with RA, mean age 44 years and mean disease duration 6.5 years. G2 (n = 10 p), with RA and Sjögren's syndrome (SS), mean age 47 years and mean disease duration 6.6 years. G 3 (n = 20) healthy volunteers, no history neither renal nor rheumatic diseases, mean age 37 years. Patients in G1 and G2 had no history of concurrent disease affecting renal parenchyma, their acid-base status and renal function were normal (Creatinine clearance above 70 ml/min/1.73m2). All patients received NSAIDs but none gold salts and/or D-Penicillamine. The ability to acidify the urine was evaluated in all cases by U-B PCO2 gradient, after a 500 ml NaHCO3 continuous infusion 1 molar solution through a peripheral vein. U-B PCO2 lower than 30 was considered pathological and diagnostic for DRTA. The urinary specimen for pH and PCO2 were kept under mineral oil and processed within 5 minutes of excretion. The blood samples for PCO2 were obtained from a peripheral vein and measured after obtaining a urinary pH 7.8 or above, pH and PCO2 were measured with a BMS 3 MK2 Radiometer, Copenhagen Denmark electrode and analizer. The U-BPCO2 results were (mean 2 sd): G1 = 47 +/- 26; G2 = 49.8 +/- 8.4; G3 = 52.5 +/- 12.2. There were no statistical differences among the three groups (F = 1.228727). In the G1, a single patient presented U-B PCO2 lower than 30 (U-B PCO2 = 5), having a long active disease at the evaluation time. In G2 and G3 no gradient alterations were recorded. We conclude, in spite of the fact that U-B PCO2 gradient is a very useful and sensitive tool for detecting dRTA, that there was no correlation between incomplete type dRTA and RA or between incomplete dRTA and RA associated to SS. In addition, no association was found between NSAID intake and dRTA.

Acidificación urinaria y artritis reumatoidea / Urinary acidification and rheumatoid arthritis

Con el objetivo de investigar anormalidades subclínicas de la función renal relacionadas con daño tubular (ATRd) en pacientes con Artritis Reumatoidea (AR) se estudiaron en forma prospectiva 25 pacientes: Grupo 1:15 pacientes con AR con una edad promedio de 44 años (28-60) y un tiempo promedio de evolución de 6,5 años (1-22); Grupo 2: 10 pacientes con AR y síndrome de Sj÷gren (SS) con una edad promedio de 48,5 años (42-54) y un tiempo promedio de evolución de 5,2 años (1-20). Se utilizó como grupo control 20 voluntarios sanos con una edad promedio de 37 años (20-65) sin evidencia de enfermedad renal ni reumática (Grupo 3). Los pacientes de los grupos 1 y 2 no tenían otros antecedentes ni enfermidades que pudieran afectar al parénquima renal ni el medio interno. La función renal era normal. Todos los pacientes recibían antiinflamatorios no esteroides y ninguno sales de oro y/o D-Penicilamina. En todos los casos se realizó un examen clínico, serológico (FR,FAN, Ro, La), estudio oftalmológico, evalución de la secreción salival y en 18/25 biopsia de glándula salival menor. Se valoró la capacidad para acidificar la orina mediante la determinación del gradiente PCO2 urinaria menos la PCO2 venosa (U-B PCO2). Se consideró patológico al gradiente (U-B2 PCO2) menor de 30. Los resultados del gradiente PCO2 U-B (x + 2 ds) fueron: Grupo 1 = 47 + 26 Grupo 2 = 49,8 + 8,4; Grupo 3 = 52,5 + 12,2. No hubo diferencias estadísticamente significativas (F= 1,228727) entre las medias de los tres grupos. De toda la población estudiada sólo un paciente del Grupo 1 (6,6 por ciento) presentó un gradiente PCO2 U-B menor de 30 (el valor fue 5), el tiempo de evolución de su AR era prolongado y se encontraba activa al momento del estudio. En los grupos 2 y 3 no se encontraron alteraciones del gradiente. Concluimos que a pesar de la alta sensibilidad del método utilizado para el diagnóstico precoz del compromiso tubular, nuestra población en estudio no evidenció anormalidades significativas. Además no se encontró correlación entre la serología, el estudio de biopsia de glándula salivar menor y el daño tubular. Tampoco se observó asociación entre la ingesta prolongada de antiinflamatorios no esteroides y la ATRd. (AU)

Acidificación urinaria y artritis reumatoidea / Urinary acidification and rheumatoid arthritis

Con el objetivo de investigar anormalidades subclínicas de la función renal relacionadas con daño tubular (ATRd) en pacientes con Artritis Reumatoidea (AR) se estudiaron en forma prospectiva 25 pacientes: Grupo 1:15 pacientes con AR con una edad promedio de 44 años (28-60) y un tiempo promedio de evolución de 6,5 años (1-22); Grupo 2: 10 pacientes con AR y síndrome de Sjögren (SS) con una edad promedio de 48,5 años (42-54) y un tiempo promedio de evolución de 5,2 años (1-20). Se utilizó como grupo control 20 voluntarios sanos con una edad promedio de 37 años (20-65) sin evidencia de enfermedad renal ni reumática (Grupo 3). Los pacientes de los grupos 1 y 2 no tenían otros antecedentes ni enfermidades que pudieran afectar al parénquima renal ni el medio interno. La función renal era normal. Todos los pacientes recibían antiinflamatorios no esteroides y ninguno sales de oro y/o D-Penicilamina. En todos los casos se realizó un examen clínico, serológico (FR,FAN, Ro, La), estudio oftalmológico, evalución de la secreción salival y en 18/25 biopsia de glándula salival menor. Se valoró la capacidad para acidificar la orina mediante la determinación del gradiente PCO2 urinaria menos la PCO2 venosa (U-B PCO2). Se consideró patológico al gradiente (U-B2 PCO2) menor de 30. Los resultados del gradiente PCO2 U-B (x + 2 ds) fueron: Grupo 1 = 47 + 26 Grupo 2 = 49,8 + 8,4; Grupo 3 = 52,5 + 12,2. No hubo diferencias estadísticamente significativas (F= 1,228727) entre las medias de los tres grupos. De toda la población estudiada sólo un paciente del Grupo 1 (6,6 por ciento) presentó un gradiente PCO2 U-B menor de 30 (el valor fue 5), el tiempo de evolución de su AR era prolongado y se encontraba activa al momento del estudio. En los grupos 2 y 3 no se encontraron alteraciones del gradiente. Concluimos que a pesar de la alta sensibilidad del método utilizado para el diagnóstico precoz del compromiso tubular, nuestra población en estudio no evidenció anormalidades significativas. Además no se encontró correlación entre la serología, el estudio de biopsia de glándula salivar menor y el daño tubular. Tampoco se observó asociación entre la ingesta prolongada de antiinflamatorios no esteroides y la ATRd.

Trastornos de los mecanismos renales de acidificacion en pacientes osteoporóticos / Renal acidification mechanism disorders in patients with osteoporosis

Se apresentaron 8 pacientes (6 mujeres y 2 varones de entre 40 y 67 años) con osteoporosis probablemente secundaria a, o agravada por, defectos tubulares renales. Três de las mujeres eran premenopáusicas; las restantes tenían 9,20 y 22 años de postmenopausia y 2 de ellas recibían terapia de reemplazo hormonal. Dos pacientes tenían nefrolitiasis (un varón con cálculos fosfocálcicos recurrentes y coraliforme izquierdo actual, y una mujer con nefrocalcionosis por riñon en esponja e hipercalciuria). En los restantes enfermos, la sospecha clínica se fundó en: a) Fractura de cadera a los 44 años en mujer premenopáusica sin factores de riesgo aparentes; b) múltiples aplastamientos vertebrales en varón de 45 años sin hipogonadismo ni otros factores presiponentes; c) falta de respuesta favorable a regímines terapéuticos anti-osteoporóticos bien cumplidos en 3 mujeres. Se determinó el nível de bicarbonato sérico en todos los pacientes y se practicó además una prueba de acidificación urinaria aguda con CINH4 o con furosemida oral. Tres pacientes tenían un defecto proximal, cuatro un defecto distal, y uno mixto. Las densidades minerales óseas expresadas en puntaje Z(x ñ e.s) fueron, en columna lumbar, -1,75 ñ 0,08 (n=8), y en cuello femoral -1,57 ñ 0,09 (n=4). Luego de un año de terapia con álcali por vía oral 5 enfermos tuvieron incrementos del calcio esquelético total que oscilaron entre 3 y 10 por ciento. Se concluye que seria conveniente incorporar el bicarbonato sérico a la bateía de pruebas de laboratorio en la evaluación inicial de pacientes osteopénicos, y que deberia sospecharse acidosis tubular renal en pacientes nefrolitiásicos osteopénicos, tengan o no hipercalciuria, y en enfermos osteoporóticos que no respondan a tratamientos probadamente efectivos

Trastornos de los mecanismos renales de acidificacion en pacientes osteoporóticos / Renal acidification mechanism disorders in patients with osteoporosis

Se apresentaron 8 pacientes (6 mujeres y 2 varones de entre 40 y 67 años) con osteoporosis probablemente secundaria a, o agravada por, defectos tubulares renales. TrÛs de las mujeres eran premenopáusicas; las restantes tenían 9,20 y 22 años de postmenopausia y 2 de ellas recibían terapia de reemplazo hormonal. Dos pacientes tenían nefrolitiasis (un varón con cálculos fosfocálcicos recurrentes y coraliforme izquierdo actual, y una mujer con nefrocalcionosis por riñon en esponja e hipercalciuria). En los restantes enfermos, la sospecha clínica se fundó en: a) Fractura de cadera a los 44 años en mujer premenopáusica sin factores de riesgo aparentes; b) múltiples aplastamientos vertebrales en varón de 45 años sin hipogonadismo ni otros factores presiponentes; c) falta de respuesta favorable a regímines terapéuticos anti-osteoporóticos bien cumplidos en 3 mujeres. Se determinó el nível de bicarbonato sérico en todos los pacientes y se practicó además una prueba de acidificación urinaria aguda con CINH4 o con furosemida oral. Tres pacientes tenían un defecto proximal, cuatro un defecto distal, y uno mixto. Las densidades minerales óseas expresadas en puntaje Z(x ñ e.s) fueron, en columna lumbar, -1,75 ñ 0,08 (n=8), y en cuello femoral -1,57 ñ 0,09 (n=4). Luego de un año de terapia con álcali por vía oral 5 enfermos tuvieron incrementos del calcio esquelético total que oscilaron entre 3 y 10 por ciento. Se concluye que seria conveniente incorporar el bicarbonato sérico a la bateía de pruebas de laboratorio en la evaluación inicial de pacientes osteopénicos, y que deberia sospecharse acidosis tubular renal en pacientes nefrolitiásicos osteopénicos, tengan o no hipercalciuria, y en enfermos osteoporóticos que no respondan a tratamientos probadamente efectivos (AU)

Urine-to-blood carbon dioxide tension gradient and maximal depression of urinary pH to distinguish rate-dependent from classic distal renal tubular acidosis in children.

We determined the prevalence and clinical features of rate-dependent distal renal tubular acidosis (dRTA) in 31 children examined for possible renal tubular acidosis by measuring the urinary-minus-blood partial pressure of carbon dioxide (U-B PCO2) gradient, minimal urinary pH, and fractional excretion of bicarbonate. Of 20 patients with low U-B PCO2 gradients, nine could not lower urinary pH < or = 5.5, indicating classic dRTA, whereas 11 could lower urinary pH < or = 5.5, as described in rate-dependent dRTA. When patients with rate-dependent dRTA and classic (type I) dRTA were compared, there was no difference in the mean U-B PCO2 gradient or in clinical findings, including age, reason for referral, presence of nephrocalcinosis, or depression of linear growth. We conclude that children with rate-dependent dRTA are susceptible to at least some of the same sequelae as children with classic dRTA. Measurement of minimal urinary pH will not detect this subtle form of dRTA. Determination of the U-B PCO2 gradient should be considered a routine part of evaluation for suspected renal tubular acidosis in a child.

Renal tubular acidosis does not alter circulating values of calcitriol.

In 10 patients with renal tubular acidosis, seven with type I and three with Fanconi syndrome, simultaneous measurements of vitamin D metabolites and electrolytes were made. No marked abnormalities of calcidiol2, calcidiol3, 24,25(OH)2D, or calcitriol were found in these patients, whose mean serum HCO3 was 18 +/- 3 mM/L (SD). Further, no relationship between serum HCO3 and calcitriol could be found. These results suggest that either vitamin D deficiency may be required before any alterations in the production of calcitriol are seen, or that the effects of acidosis in animals may not be reflected in humans. Further, it appears less likely that the bone disease found in renal tubular acidosis is related to abnormalities in vitamin D metabolism resulting from systemic acidosis, but that bone disease is more likely related to the acidosis and hypercalcuria prevalent in this disorder.