Bedaquilina para pacientes com tuberculose resistentes à rifampicina, multirresistentes e extensivamente resistentes a medicamentos / Bedaquiline for tuberculosis-resistant patients rifampicin, multi-resistant and extensively resistant to medicines

INTRODUÇÃO: A tuberculose (TB), conhecida anteriormente como tísica, é uma doença que pode ser causada por sete espécies do gênero do complexo Mycobacterium sendo a mais importante, do ponto de vista de saúde pública, a M. tuberculosis. Globalmente cerca de 10 milhões de pessoas tiveram TB no ano de 2018. No Brasil, em 2018, foram diagnosticados 72.788 casos novos de TB o que representa uma incidência de 34,8 casos por 100 mil habitantes. A TB pode ser classificada como pulmonar e extrapulmonar, sendo a primeira forma mais prevalente. Além disso, a TB pode ser classificada conforme a resistência à medicamentos, tais como: RR-TB, MDR-TB e XDR-TB. PERGUNTA DE PESQUISA: A bedaquilina (BDQ) associada ao tratamento padrão para pacientes adultos com RR-TB, MDR-TB ou XDR-TB, é mais eficaz, efetiva e segura comparado ao tratamento padrão utilizado pelo SUS (levofloxacino, moxifloxacino, amicacina, capreomicina, etionamida, terizidona, linezolida, clofazimina, pirazinamida, etambutol, isoniazida, rifampicina e paraminossalicílico) ou placebo? TECNOLOGIA: Bedaquilina (Sirturo®). EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A revisão sistematizada recuperou nove estudos (uma revisão sistemática [RS] com meta-análise em rede [network meta-analysis - NMA], um ensaio clínico randomizado [ECR] com dois relatos e sete estudos de coorte [seis retrospectivas e uma prospectiva]). A RS, com NMA, avaliou a BDQ em comparação aos medicamentos delamanida, metronidazol, moxifloxacino e levofloxacino. A RS avaliou os desfechos conversão de cultura do escarro e aceitabilidade, e não foram verificados resultados estatisticamente significantes. Os estudos de coorte avaliaram a BDQ em comparação aos mais diversos tratamentos disponíveis para RR-TB, MDR-TB e XDR-TB. As coortes avaliaram os seguintes desfechos: sobrevida sucesso no tratamento, tratamento completo, cura, conversão da cultura do escarro e mortalidade. Os resultados não foram estatisticamente significantes na meta-análise de modelo de efeitos randomizados para todos os desfechos avaliados, porém os resultados dos efeitos fixos demostraram resultados estatisticamente significantes favorecendo o tratamento com BDQ em comparação ao tratamento sem BDQ. Vale salientar que foram realizadas análises de subgrupos com o ECR, TMC207, que avaliou eficácia e segurança da BDQ associado ao tratamento padrão em comparação ao grupo placebo associado ao tratamento padrão em até 120 semanas para os desfechos de conversão da cultura do escarro, cura e segurança (mortalidade), porém não mudaram a direção dos resultados nas duas modelagem da meta-análise. AVALIAÇÃO ECONÔMICA (AE): Os tratamentos com BDQ comparado aos tratamentos do SUS mostraram-se dominados na avaliação de custo-efetividade, para o desfecho paciente curado. Assim, os tratamentos do SUS para RR-TB, MDR-TB e XDR-TB dominaram todos os tratamentos com BDQ, ou seja, todos os tratamentos com BDQ foram menos efetivos e mais caros que os tratamentos do SUS para obter a cura dos indivíduos com RR-TB, MDR-TB e XDR-TB. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO (AIO): A AIO, para os pacientes com RR-TB, variou entre um custo incremental R$ 936 mil no caso base a uma economia de -R$ 1 milhão ao final do quinto ano no cenário alternativo; para MDR-TB variou entre uma economia de -R$44 mil no caso base a um gasto de R$ 110 mil ao final do quinto ano no cenário alternativo; e para XDR-TB variou entre um custo incremental de R$ 188 mil no caso base a R$ 4 mil no cenário alternativo ao final do quinto ano. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO (MHT): Cinco medicamentos foram detectados no MHT para pacientes com MDR-TB e XDR-TB (canamicina, cicloserina, sutezolida, pretomanide e protionamida). CONSIDERAÇÕES FINAIS: Há resultados conflitantes nas evidências encontradas no relatório. O ECR, analisado como de alto risco de viés (Risk of Bias 2.0) mostrou que a BDQ associada ao tratamento padrão é eficaz em comparação ao grupo de tratamento placebo associado ao tratamento padrão, porém com maior número de mortes e episódios de náusea em comparação ao grupo de tratamento sem a BDQ. Os resultados da RS, com NMA, de qualidade moderada, não demonstraram diferenças estatisticamente significantes entre as tecnologias avaliadas. Os resultados das meta-análises dos estudos de coorte de baixa qualidade metodológica (Newcastle-Ottawa Scale), em combinação com o ECR da BDQ, foram demonstrados em efeitos fixos e randomizados. Os desfechos sucesso no tratamento, tratamento completo, cura, conversão da cultura do escarro e mortalidade não foram estatisticamente significantes no modelo de efeito randomizados na meta-análise. No entanto, foram estatisticamente significantes no modelo de efeito fixos da metaanálise, e favoreceram o tratamento com BDQ em comparação aos pacientes não tratados sem BDQ. A AE demonstrou que os tratamentos com BDQ foram dominados em relação aos tratamentos disponibilizados no SUS sem BDQ, para o desfecho paciente tratado, sendo, portanto, mais custosos e menos efetivos. A AIO, para pacientes com RR-TB, variou entre R$ 936 mil no caso base a uma economia de -R$ 1 milhão no cenário alternativo ao final do quinto ano, para MDRTB variou entre uma economia de -R$44 mil no caso base a um custo de R$ 110 mil ao final do quinto ano no cenário alternativo e para XDR-TB variou entre um custo adicional de R$ 188 mil no caso base a um custo adicional de R$ 4 mil ao final do quinto ano no cenário alternativo. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: A Conitec, em sua 87ª reunião ordinária, realizada nos dias 03 e 04 de junho de 2020, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação no SUS da bedaquilina para pacientes com tuberculose resistente à rifampicina (RR-TB), a tuberculose multirresistente (MDR-TB) e para tuberculose extensivamente resistente a medicamentos (XDR-TB), condicionada ao monitoramento e apresentação dos dados de vida real, efetividade e segurança, da utilização da bedaquilina pela população brasileira e conforme critérios estabelecidos em protocolo do Ministério da Saúde. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 24/2020 foi realizada entre os dias 22/06/2020 a 13/07/2020. Foram recebidas 66 contribuições no total, das quais 19 (29%) foram pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 47 (71%) pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Das 19 contribuições de cunho técnico-científico, 95% submeteram a contribuição com opinião concordando totalmente com a recomendação preliminar da comissão. Apenas uma contribuição discordou da recomendação preliminar da Conitec, mas foi uma contribuição equivocada e se tratava de outro tema de consulta pública, portanto, foi excluída da análise. Das 47 contribuições recebidas sobre experiência ou opinião, apenas 15 foram analisadas, pois 32 estavam em branco, se tratavam de outro tema ou foram preenchidas inadequadamente. As 15 contribuições remanescentes concordaram 100% com a decisão preliminar da comissão. Após a apreciação das contribuições encaminhadas na consulta pública nº 24/2020, o plenário da Conitec considerou que: I) Foi apresentado um novo preço de USD 340 da bedaquilina pela Johnson & Johnson, sendo proposto um desconto de 15% no preço utilizado no relatório de recomendação preliminar (USD 400); II) Foram enviadas novas estimativas de incidência para pacientes com tuberculose multirresistente, bem como evidência de possíveis limitações na análise de impacto orçamentário; III) A nova análise de impacto orçamentário, utilizando os novos parâmetros enviados na consulta pública, aponta para economia de recursos na população com tuberculose multirresistente e um custo incremental com tuberculose resistente à rifampicina e tuberculose extensivamente resistente no cenário sem taxa de difusão gradual da bedaquilina (100% no primeiro ano de incorporação). No entanto, ao adotarmos o cenário com taxa difusão gradual da bedaquilina, 30% no primeiro ano de incorporação a 70% no quinto ano, os resultados mudam e proporcionam economia de recursos para pacientes com tuberculose resistente à rifampicina e um custo incremental para pacientes com tuberculose multirresistente e tuberculose extensivamente resistente. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da Conitec presentes na 89ª reunião ordinária, no dia 05 de agosto de 2020, deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação da bedaquilina para pacientes com tuberculose resistentes à rifampicina, multirresistentes e extensivamente resistente a medicamentos, condicionado a apresentação de dados de vida real e conforme preconizado pelo Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 538/2020. DECISÃO: Incorporar a bedaquilina para pacientes com tuberculose resistentes à rifampicina, multirresistentes e extensivamente resistente a medicamentos, condicionado a apresentação de dados de vida real e conforme preconizado pelo Ministério da Saúde, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria nº 36, publicada no Diário Oficial da União nº 168, seção 1, página 77, em 01 de setembro de 2020.

Binding energies of the drugs capreomycin and streptomycin in complex with tuberculosis bacterial ribosome subunits.

Despite advances, tuberculosis remains a significant infectious disease, whose mortality presents alarming numbers. Although it can be cured, the number of cases of antimicrobial resistant strains is increasing, requiring the use of less efficient second-line drugs. Capreomycin and streptomycin are part of this group, being antibiotics whose mechanism of action is the inhibition of protein synthesis when interacting with the tuberculosis bacterial ribosome. Their binding mechanisms are distinct: capreomycin is able to bind to both ribosomal (30S and 50S) subunits, whereas streptomycin binds only to the smaller one (30S). In this context, the biochemical characterization of these binding sites for a proper understanding of their complex interactions is of crucial importance to increase their efficacy. Through crystallographic data and computer simulations, in this work we calculated the interaction binding energies of capreomycin and streptomycin in complex with the tuberculosis bacterial ribosome subunits, by using density functional theory (DFT) within the molecular fractionation with conjugated caps (MFCC) approach. For capreomycin in the 30S (50S) subunit, we investigated the binding energies of 44 (30) residues presented within a pocket radius of 14 Å (30 Å). Regarding streptomycin, 60 nucleotide (25 amino acid) residues distributed up to 12.5 Å (15 Å) away from the drug in the 30S subunit (S12 protein) were taken into account. We also identify the contributions of hydrogen bonds and hydrophobic interactions in the drug-receptor complex, and the regions of the drugs that most contributed to the anchorages of them in their binding sites, as well as identify residues that are most associated with mutations.

Second-line drug susceptibility breakpoints for Mycobacterium tuberculosis using the MODS assay.

OBJECTIVE: To establish breakpoint concentrations for the fluoroquinolones (moxifloxacin [MFX] and ofloxacin [OFX]) and injectable second-line drugs (amikacin [AMK], kanamycin [KM] and capreomycin [CPM]) using the microscopic observation drug susceptibility (MODS) assay. SETTING: A multinational study conducted between February 2011 and August 2012 in Peru, India, Moldova and South Africa. DESIGN: In the first phase, breakpoints for the fluoroquinolones and injectable second-line drugs (n = 58) were determined. In the second phase, MODS second-line drug susceptibility testing (DST) as an indirect test was compared to MGIT™ DST (n = 89). In the third (n = 30) and fourth (n = 156) phases, we determined the reproducibility and concordance of MODS second-line DST directly from sputum. RESULTS: Breakpoints for MFX (0.5 µg/ml), OFX (1 µg/ml), AMK (2 µg/ml), KM (5 µg/ml) and CPM (2.5 µg/ml) were determined. In all phases, MODS results were highly concordant with MGIT DST. The few discrepancies suggest that the MODS breakpoint concentrations for some drugs may be too low. CONCLUSION: MODS second-line DST yielded comparable results to MGIT second-line DST, and is thus a promising alternative. Further studies are needed to confirm the accuracy of the drug breakpoints and the reliability of MODS second-line DST as a direct test.

Efecto de la capreomicina sobre la función renal en pacientes con tuberculosis multidrogoresistente / Effect of the capreomycin on the renal function in patients with tuberculosis multidrogoresistent

Objetivos: - Determinar el efecto de la Capreomicina en la depuración de Creatinina Calculada, en pacientes con diagnóstico de Tuberculosis Multidrogoresistente. - Determinar el perfil epidemiológico; la frecuencia de uso de Capreomicina; si existe deterioro de la Depuración de Creatinina Calculada; el uso de fßrmacos AntiTBC como terapia asociada a Capreomicina y establecer la condición de egreso de los pacientes con Tuberculosis MuItidrogoresistente. Método: Se realizó un estudio descriptivo, de tipo retrospectivo en pacientes con Tuberculosis Multidrogoresistente, que fueron atendidos en el Servicio de Neumología del HNGAI entre los a±os 2000-2002, que recibieron la droga Capreomicina como tratamiento Individual izado complementario Resultados: Se revisaron 358 Historias Clínicas de pacientes, que recibieron tratamiento individualizado entre los a±os 2000 al 2002 inclusive, de los cuales 105 pacientes recibieron Capreomicina, 100 pacientes cumplieron con los criterios de inclusión, la cual es la muestra total; el 62 por ciento de pacientes, fueron del género masculino, el 70 por ciento de la población estuvo comprendido entre los 15 a 45 a±os, el 59 por ciento tuvo educación secundaria, el 79 por ciento de pacientes de la serie salió curado. El tiempo de tratamiento promedio de Capreomicina fue de 18.42 meses, el 59 por ciento de la muestra recibió tratamiento entre 12 a 24 meses, el 15 por ciento recibió tratamiento de 24 a 42 meses; las drogas asociadas usadas con mayor frecuencia fueron: Capreomicina (100 por ciento), Cicloserina (100 por ciento), Amoxicilina/Clavulanico (94 por ciento), Ofloxacina (71 por ciento), Pirazinamida (60 por ciento), con un promedio de 4.94 drogas; el 73 por ciento de pacientes de la serie recibieron Dosis de Capreomicina entre 150 a 350 grs como dosis - total, con un valor promedio de la serie de 273.73 grs, El estudio de sensibilidad de las cepas demostró...

Objectives: To determine the effect of Capreomycin in the purification of calculated Creatinine in patients with a diagnose of "Multidrugresistant Tuberculosis". To determine the epidemic profile; the frequency of use of Capreomycin; if deterioration of purification of calculated Creatinine exists; the use of AntiTBC drugs such as therapy associated with Capreomycin and to establish the condition of discharged patients with "Multidrugresistant Tuberculosis". Method: A retrospective descriptive study was carried out in patients with "Multidrugreststant Tuberculosis," that were treated in the Pneumonia Unit of the "HNGAI" between 2000-2002 and who received the Drug Capreomycin as a complementary individualized treatment. Results: 358 Clinical Histories were checked of patients, that received individualized treatment between 2000 and 2002 inclusive; of those, 105 patients received Capreomycin, 100 patients fulfilled the inclusion approaches, which is the total sample; 62 per cent of patients were men, 70 per cent were aged between 15 and 45 years old, 59 per cent had secondary education, 79 per cent of patients came out cured, the average treatment time for Capreomycin was of 18.42 months, 59 per cent of the sample received treatment for between 12 and 24 months, 15 per cent received treatment from 24 to 42 months, the associated drugs used with more frequency...