RESUMO
Heterozygous mutations in the transcriptional regulator GATA-2 associate with multilineage immunodeficiency, myelodysplastic syndrome (MDS), and acute myeloid leukemia (AML). The majority of these mutations localize in the zinc finger (ZnF) domains, which mediate GATA-2 DNA binding. Deregulated hematopoiesis with GATA-2 mutation frequently develops in adulthood, yet GATA-2 function in the bone marrow remains unresolved. To investigate this, we conditionally deleted the GATA-2 C-terminal ZnF (C-ZnF) coding sequences in adult mice. Upon Gata2 C-ZnF deletion, we observed rapid peripheral cytopenia, bone marrow failure, and decreased c-Kit expression on hematopoietic progenitors. Transplant studies indicated GATA-2 has a cell-autonomous role in bone marrow hematopoiesis. Moreover, myeloid lineage populations were particularly sensitive to Gata2 hemizygosity, while molecular assays indicated GATA-2 regulates c-Kit expression in multilineage progenitor cells. Enforced c-Kit expression in Gata2 C-ZnF-deficient hematopoietic progenitors enhanced myeloid colony activity, suggesting GATA-2 sustains myelopoiesis via a cell intrinsic role involving maintenance of c-Kit expression. Our results provide insight into mechanisms regulating hematopoiesis in bone marrow and may contribute to a better understanding of immunodeficiency and bone marrow failure associated with GATA-2 mutation.
Assuntos
Anemia Aplástica/genética , Doenças da Medula Óssea/genética , Medula Óssea/patologia , Fator de Transcrição GATA2/genética , Hemoglobinúria Paroxística/genética , Domínios e Motivos de Interação entre Proteínas/genética , Proteínas Proto-Oncogênicas c-kit/deficiência , Deleção de Sequência , Dedos de Zinco/genética , Anemia Aplástica/diagnóstico , Anemia Aplástica/metabolismo , Anemia Aplástica/mortalidade , Animais , Biomarcadores , Células da Medula Óssea/metabolismo , Células da Medula Óssea/patologia , Doenças da Medula Óssea/diagnóstico , Doenças da Medula Óssea/metabolismo , Doenças da Medula Óssea/mortalidade , Transtornos da Insuficiência da Medula Óssea , Osso e Ossos/patologia , Imunoprecipitação da Cromatina , Descalcificação Patológica/genética , Modelos Animais de Doenças , Fator de Transcrição GATA2/química , Fator de Transcrição GATA2/metabolismo , Expressão Gênica , Regulação da Expressão Gênica , Frequência do Gene , Genes Reporter , Genótipo , Hematopoese/genética , Células-Tronco Hematopoéticas/metabolismo , Hemoglobinúria Paroxística/diagnóstico , Hemoglobinúria Paroxística/metabolismo , Hemoglobinúria Paroxística/mortalidade , Sequenciamento de Nucleotídeos em Larga Escala , Imunofenotipagem , Camundongos , Camundongos Knockout , Prognóstico , Células da Side PopulationRESUMO
Three new cases of DOOR syndrome are described in unrelated Brazilian children. One of these cases also has a congential cardiac defect. None of the cases has organic acid abnormalities and they can therefore be classified as Type II.