Hiperbilirrubinemias hereditarias: un diagnóstico diferencial a considerar en ictericia / Hereditary hiperbilirrubinemias: a differential diagnosis to considerer in icterus

Las hiperbilirrubinemias hereditarias (HBH) son patologías originadas por defectos en las enzimas y proteínas que participan del metabolismo de la bilirrubina. El clearence de bilirrubina incluye captación y almacenamiento en hepatocitos, conjugación, excreción hacia la bilis y recaptura de su forma conjugada por hepatocitos. Las HBH varían de acuerdo a su patogenia, presentación clínica, niveles de bilirrubinemia y tratamientos disponibles. En general son poco frecuentes, a excepción del Síndrome de Gilbert. Están las que son de predominio indirecto, como el Síndrome de Gilbert y el de Crigler-Najjar, y las de predominio directo, como el Síndrome de Dubin-Johnson y el de Rotor. En general no requieren tratamiento específico y tienen curso benigno, a excepción del Síndrome de Crigler-Najjar para el cual existen medidas terapéuticas específicas a considerar, teniendo un pronóstico reservado para algunas de sus formas de presentación. Es importante el conocimiento de estos síndromes dado el alto índice de sospecha requerido para su diagnóstico y para su diferenciación de otras patologías hepatobiliares de mayor riesgo y severidad.

Hereditary hiperbilirrubinemias (HBH) are pathologies originated from the defect of the enzymes and proteins involved in the metabolism of bilirubin. The bilirubin clearance includes uptake and storage in hepatocytes, conjugation, excretion into bile and recapture of its conjugated form by hepatocytes. HBH vary according to their pathogenesis, clinical presentation, levels of bilirubin and available treatments. Generally they are infrequent, except for Gilbert Syndrome. There are those with indirect bilirubin predominance, such as Gilbert and Crigler-Najjar syndromes, and those with direct bilirubin predominance, including Dubin-Johnson and Rotor syndromes. In general, they do not require specific treatment and have a benign course, with the exception of the Crigler-Najjar Syndrome, for which there are specific therapeutic measures to consider, as well as a reserved prognosis for some of their forms of presentation. The knowledge of these syndromes is important 2 given the high index of suspicion required for its diagnosis and for its differentiation from other hepatobiliary pathologies of greater risk and severity.

Clinical, Pathologic, and Genetic Features of Neonatal Dubin-Johnson Syndrome: A Multicenter Study in Japan.

OBJECTIVE: To clarify the clinical, pathologic, and genetic features of neonatal Dubin-Johnson syndrome. STUDY DESIGN: Ten patients with neonatal Dubin-Johnson syndrome were recruited from 6 pediatric centers in Japan between September 2013 and October 2016. Clinical and laboratory course, macroscopic and microscopic liver findings, and molecular genetic findings concerning ATP-binding cassette subfamily C member 2 (ABCC2) were retrospectively and prospectively examined. RESULTS: All neonates exhibited cholestasis, evident as prolonged jaundice with or without acholic stools and elevations of serum direct bilirubin as well as γ-glutamyltransferase or total bile acids. Only 38% (3 of 8) of patients who underwent liver biopsy showed a grossly black liver or melanin-like pigment deposits in hepatocytes; their biopsies were performed in early infancy. Immunohistochemically, all liver specimens showed no expression of multidrug resistance-associated protein 2 but increased expression of the bile salt export pump protein. Homozygous or compound heterozygous pathogenic variants of ABCC2 were identified in all patients, representing 11 distinct pathogenic variants including 2 not previously reported. CONCLUSIONS: Immunohistochemical staining of the liver for multidrug resistance-associated protein 2 and molecular genetic analysis of ABCC2 are crucial for accurate diagnosis of neonatal Dubin-Johnson syndrome.

Molecular Genetic Dissection and Neonatal/Infantile Intrahepatic Cholestasis Using Targeted Next-Generation Sequencing.

OBJECTIVES: To ascertain a molecular genetic diagnosis for subjects with neonatal/infantile intrahepatic cholestasis (NIIC) by the use of next-generation sequencing (NGS) and to perform a genotype-phenotype correlation. STUDY DESIGN: We recruited Japanese subjects with NIIC who had no definitive molecular genetic diagnosis. We developed a diagnostic custom panel of 18 genes, and the amplicon library was sequenced via NGS. We then compared clinical data between the molecular genetically confirmed subjects with NIIC. RESULTS: We analyzed 109 patients with NIIC ("genetic cholestasis," 31 subjects; "unknown with complications" such as prematurity, 46 subjects; "unknown without complications," 32 subjects), and a molecular genetic diagnosis was made for 28 subjects (26%). The rate of positive molecular genetic diagnosis in each category was 22 of 31 (71%) for the "genetic cholestasis" group, 2 of 46 (4.3%) for the "unknown with complications" group, and 4 of 32 (12.5%) for the "unknown without complications" group. The grouping of the molecular diagnoses in the group with genetic cholestasis was as follows: 12 with Alagille syndrome, 5 with neonatal Dubin-Johnson syndrome, 5 with neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency, and 6 with progressive familial intrahepatic cholestasis or benign recurrent intrahepatic cholestasis with low gamma-glutamyl transpeptidase levels. Several clinical datasets, including age of onset, direct bilirubin, and aminotransferases, were significantly different between the disorders confirmed using molecular genetic diagnosis. CONCLUSION: Targeted NGS can be used for molecular genetic diagnosis in subjects with NIIC. Clinical diagnosis should be accordingly redefined in the view of molecular genetic findings.

Síndrome Dubin-Johnson: importante causa de icterícia colestática na infância / Dubin-Johnson syndrome: an important cause of obstructive jaundice in children na infância

A síndrome Dubin-Johnson é caracterizada clinicamente por episódios de icterícia colestática recorrente, de caráter benigno e familiar, sendo definida pela presença de pigmento melânico nos hepatócitos. Os autores relatam um caso de síndrome Dubin-Johnson em uma criança portadora de icterícia e hepatoesplenomegalia, cujo diagnóstico foi confirmado pela presença do pigmento castanho escuro à microscopia hepática realizada a partir de biópsia, e alertam para a necessidade de suspeição dessa síndrome em casos de icterícia colestática flutuante na infância.

The Dubin-Johnson syndrome is clinically characterized by recurrent episodes of benign and familiar obstructive jaundice. It is identified by the presence of melanin pigment in the hepatocytes. The authors report a case of Dubin-Johnson syndrome in a child with jaundice and hepatosplenomegaly, whose diagnosis was confirmed by the presence of dark brown pigment on microscopy of liver biopsy. They suggest the suspicion of this syndrome in cases of fluctuating obstructive jaundice in children.

Síndrome de Dubin-Johnson y embarazo: presentación de un caso / Dubin-Johnson Syndrome and pregnancy: a case presentation

El Síndrome de Dubin-Johnson es un trastorno hereditario muy raro, se describe como una ictericia crónica no hemolítica, caracterizada por acumulación de bilirrubina conjugada en el suero y el hallazgo macroscópico de una pigmentación hepática generalizada en forma de granos oscuros, pero sin ninguna otra alteración. Esta hiperbilirrubinemia crónica a predominio de la directa de origen familiar, no hemolítico, es debida a un trastorno del transporte de la bilirrubina del hepatocito hasta el canalículo biliar y depósito en el hepatocito de un pigmento oscuro, similar a la melanina. En el embarazo, la ictericia, usualmente ausente en el primer trimestre, aumenta en el segundo y sobre todo en el tercer trimestre; a medida que tienen otros embarazos los valores se hacen más acentuados. En este caso, la paciente era portadora de dos gestaciones, en el último embarazo se observó el patrón clínico y bioquímico, con exacerbación a medida que avanzaba el tercer trimestre. No fue necesario realizar una biopsia hepática para corroborar el diagnóstico pues la embarazada portaba un estudio del Instituto de Gastroenterología realizado a su hermano menor a la edad de 16 años el 1993. La gestación cursó normalmente y se obtuvo un recién nacido normal sin posteriores complicaciones(AU)

Dubin-Johnson Syndrome is a rare inherited disorder, It is described as a chronic jaundice not hemolytic, characterized by accumulation of bilirubin conjugate in serum and macroscopic finding a liver pigmentation widespread form of dark grains, but without any other alteration. This chronic hyperbilirubinemia to predominance of the direct familiar source, not hemolytic, is due to a disorder of the hepatocyte bilirubin transport until the biliary channel. In pregnancy, jaundice, usually absent in the first quarter, increases in the second and particularly in the third quarter; in proportion to other pregnancies, values become more accentuated. In this case, the patient had carried two pregnancies, with clinical and biochemical exacerbation pattern that was observed in last pregnancy as they progressed q3. It was not needed a liver biopsy to confirm the diagnosis because of the pregnant had a study done to her brother by the Institute of Gastroenterology at the age of 16 years on 1993. Gestation was typically studied and it was obtained a newborn normal without any complication(AU)

Hepatectomía derecha extendida por colangiocarcinoma intrahepático en un paciente con síndrome de Dubin-Johnson / Hepatectomy for cholangiocarcinoma in one patient with Dubin Johnson syndrome

Dubin-Johnson syndrome (SDJ) is a rare benign autosomal recessive congenital disease that causes jaundice. We report a 71 years old male with a Dubin Jonson syndrome diagnosed at the age of 40. On a ultrasound examination and magnetic resonance imaging, a liver tumor was found, that was excised. The pathology report showed a cholangiocarcinoma. During the postoperative period, the patient had a hyperbilirubinemia that subsided slowly. There are reports of hyperbilirubinemia of difficult management after hepatectomy in patients with Dubin-Johnson syndrome.

El síndrome de Dubin-Johnson (SDJ) es una patología benigna, familiar, con carácter autosómico recesivo y de aparición poco frecuente. Consiste en un defecto en la excreción hepática de la bilirrubina conjugada que permite su entrada al canalículo biliar, manifestando un cuadro clínico de ictericia silente. La asociación de esta enfermedad con colangiocarcinoma intrahepático es excepcional, siendo difícil la sospecha precoz de este diagnóstico y también el manejo de la ictericia postoperatoria. El objetivo de este trabajo es describir un caso clínico con estas características y revisión de la literatura existente. Se presenta a un paciente de sexo masculino de 71 años de edad, con antecedente de síndrome de Dubin-Johnson diagnosticado a los 40 años. Asintomático, en exámenes de rutina se encuentra un tumor hepático en la ecotomografía abdominal, que luego se corrobora en la TAC y RNM, mide aproximadamente 10 cm de diámetro, de ubicación central y derecho. Resto de estudio no muestra diseminación. Se realiza laparoscopia diagnóstica y ecografía intraoperatoria confirmando lo visto por imágenes, y se decide convertir a laparotomía para efectuar hepatectomía derecha extendida. Biopsia rápida y diferida informan colangiocarcinoma. Evoluciona favorablemente en el postoperatorio, con hiperbilirrubinemia sostenida de lenta resolución. La asociación de hepatectomía con síndrome de Dubin-Johnson es de muy baja frecuencia, existiendo poca literatura al respecto. Se ha descrito que la hiperbilirrubinemia en el postoperatorio es de difícil manejo, sin embargo, en este caso el paciente evolucionó favorablemente sin necesidad de alguna terapia específica.

[The Dubin-Johnson syndrome: case report and review of literature]. / Síndrome de Dubin Johnson: presentación de un caso y revisión de la literatura.

The Dubin-Johnson syndrome is a hereditary deficiency in the excretion ofconjugated bilirrubin by hepatocytes characterized by chronic hyperbilirubinemia, alteration in coproporphyrin metabolism, and intracellular deposition of a dark melanin-like pigment giving the liver a typical black cast. We report a 28-year-old male patient who presented conjunctival jaundice and conjugated-hyperbilirubinemia without no other alteration in hepatic biochemistry. The diagnosis of this syndrome was perfomed by using the low-risk methods of laparoscopy-facilitated hepatic biopsy and oral cholecystography In contrast, we avoided the classical Bromsulphalein test because of potential severe side effects. We stress here the current importance of these tests for confirming the diagnosis. By using this methodology, we were not able to quantify the isomeric profile of the urinary coproporphyrins nor 99mTc-HIDA cholescintigraphy. In conclusion, we confirm the utility of hepatic biopsy with the aid of laparoscopy and oral cholecystography for the diagnosis of the Dubin-Johnson syndrome on the basis of their effectiveness and relative lack of complications.

Síndrome de Dubin-Johnson y embarazo: primer caso clínico en Venezuela / Dubin-Johnson syndrome: first Venezuela case clinic

Se describe el primer caso nacional de una embarazada con síndrome de Dubin-Johnson. El síndrome se caracteriza por una hiperbilirrubinemia crónica a predominio de la directa de origen familiar, no hemolítica, debido a un trastorno del transporte de la bilirrubina del hepatocito hasta el canalículo biliar y depósito en el hepatocito de un pigmento oscuro, similar a la melamina. La ictericia, usualmente ausente en el primer trimestre, aumenta en el segundo y sobre todo en el tercer trimestre del embarazo. En nuestro caso, la paciente es II gesta, II para, en ambos embarazos se observó el patrón clínico y bioquímico, con exacerbación durante el tercer trimestre y valores más acentuados en el segundo embarazo. Las dos gestaciones cursaron normalmente y en ambos se obtuvieron recién nacidos normales sin posteriores complicaciones

Ictericia colestásica del primer trimestre en gemelos / Cholestatic jaundice in the first months of twins

Colestasis significa reducción del flujo biliar. en el primer trimestre de vidaa, la ictericia colestásica constituye un síndrome que puede tener varias etiologías y su importancia radica en la necesidad de decidir la conducta terapeútica, especialmente la indicación de intervención quirúrgica, lo antes posible, por el riesgo de cirrosis secundaria a atresia biliar. La incidencia del síndrome es de 1:2500 nacidos vivos y aproximadmente el 50 por ciento es causado por obstrucción extrahepática. Se describen en el presentetrabajo dos csos de ictericia colestásica del primer trimestre, en gemelos atendidos en el Servicio de Pediatría del Hospital de Santa Cruz, Caja Petrolera de Salud; ambos con el diagnóstico centellográfico de atresia biliar extrahepática, el cual es descartado al realizar la cirugía y colangiografía intraoperatoria; por estudio anatomopatológico se llegó al diagnóstico de colestasis intra y extracelular

Altered urinary porphyrin excretion in a human population chronically exposed to arsenic in Mexico.

1. A detailed study of the urinary excretion pattern of porphyrins in humans chronically exposed to As via drinking water was performed using high performance liquid chromatography (HPLC) 2. Thirty-six individuals (15 men and 21 women) were selected from a town which had 0.400 mg L-1 of As in drinking water. The control group consisted of thirty-one individuals (13 men and 18 women) whose As concentration in drinking water was 0.020 mg L-1. 3. The major abnormalities in the urinary porphyrin excretion pattern observed in arsenic-exposed individuals were: (a) significant reductions in coproporphyrin III excretion resulting in decreases in the COPRO III/COPRO I ratio, and (b) significant increases in uroporphyrin excretion. Both alterations were responsible for the decrease in the COPRO/URO ratio. 4. No porphyrinogenic response was found in individuals with urinary As concentrations below 1,000 micrograms of As g-1 of creatinine. However, as arsenic concentrations exceeded this value, the excretion of porphyrins (except coproporphyrin III) increased proportionally. 5. The prevalence of clinical signs of arsenicism showed a direct relationship to both As concentration in urine and time-weighted exposure to As. A direct relationship between time-weighted exposure and alterations in urinary porphyrin excretion ratios was also observed. 6. The alterations found are compatible with a lower uroporphyrinogen decarboxylase activity in arsenic-exposed individuals. However, the similarities in the urinary porphyrin excretion pattern between As-exposed individuals and Dubin-Johnson syndrome patients suggest that impairments in the excretion of coproporphyrin isomers may also contribute to the pattern observed.

Síndrome de Dubin-Johnson. ALteraciones Ultraestructurales del hígado / Dubin-Johnson Syndrome. Ultrastructural alterations of the liver

Se presentan 2 casos de síndrome de Dubin-Johnson, hermanos, un varón y una hembra, de 16 y 19 años, respectivamente. Ambos tuvieron el antecedente de ictericia recidivante sin diagnóstico definitivo. El varón fur remitido a nuestro centro por ictericia de 4 meses de evolución y la hembra con historia de ictericia en varias ocasiones durante los últimos 3 años, estudiada a partir del diagnóstico del hermano. En los 2 casos la laparoscopia y la biopsia hapática fueron diagnósticas y se obtuvieron muestras de tejido hepático para estudio ultraestructural. No existió asociación con litiasis vesicular. En el varón se observó además ceruloplasmina baja, aumento del cobre en tejido hepático fresco y de la excreción de cobre en orina, a pesar de que este síndrome no se asocia a otras hepatopatías. La ultraestructura del hígado mostró numerosos gránulos densos de pigmentos relacionados con los lisosomas y disminución o pérdida de vellosidades (AU)

Síndrome de Dubin-Johnson. ALteraciones Ultraestructurales del hígado / Dubin-Johnson Syndrome. Ultrastructural alterations of the liver

Se presentan 2 casos de síndrome de Dubin-Johnson, hermanos, un varón y una hembra, de 16 y 19 años, respectivamente. Ambos tuvieron el antecedente de ictericia recidivante sin diagnóstico definitivo. El varón fur remitido a nuestro centro por ictericia de 4 meses de evolución y la hembra con historia de ictericia en varias ocasiones durante los últimos 3 años, estudiada a partir del diagnóstico del hermano. En los 2 casos la laparoscopia y la biopsia hapática fueron diagnósticas y se obtuvieron muestras de tejido hepático para estudio ultraestructural. No existió asociación con litiasis vesicular. En el varón se observó además ceruloplasmina baja, aumento del cobre en tejido hepático fresco y de la excreción de cobre en orina, a pesar de que este síndrome no se asocia a otras hepatopatías. La ultraestructura del hígado mostró numerosos gránulos densos de pigmentos relacionados con los lisosomas y disminución o pérdida de vellosidades

Síndrome de Dubin-Johnson e gestaçäo: relato de um caso / Dubin-Johnson syndrome and pregnancy: a case report

The authors report a case of Dubin-Johnson syndrome diagnosed during pregnancy. They present a literature review on the effects of the biochemical alterations of such syndrome on the foetus, wich lead to a high rate of spontaneous abortion and perinatal morbidity and mortality.

Síndrome de Dubin Johnson / Dubin-Johnson`s Syndrome

Se presentan 5 pacientes con Síndrome de Dubin-Johnson diagnósticados entre noviembre de 1975 y noviembre de 1985 en el Hospital San Juan de Dios. Se realizó análisis clínico de laboratorio, gabinete y estudios histológicos del hígado. Tres de los 5 casos eran de sexo femenino, siendo los tres primeros casos presentados, hermanos. La edad en el momento del diagnóstico osciló entre 17 y 26 años siendo el promedio 20 años. Todos los casos cursaron con hiperbilirrubinemia de predominio directo, que no pasó de 4 mg/dl. Cuatro de los 5 casos, mostraron aumento paradójico en la eliminación de la bromosulftaleína (BSP); así mismo en los cuatro que se realizó biopsia hepática, ésta reveló depósito de pigmento pardo oscuro en los hepatocitos, descrito como característico de la enfermedad. El cuadro clínico se caracterizó principalmente por ictericia y hepatomegalia leve.

Hiperbilirrubinemia del adulto: síndrome de Dubin Johnson / Adult hyperbilirubinemia: Dubin-Johnson syndrome

Se presentan siete casos de síndrome de Dubin Jonson con factores clínicos e histopatológicos, clásicos de la enfermedad y cuya anormalidad más frecuente fue ictericia crónica e intermitente a expensas de bilirrubina directa. Un paciente tuvo historia de ictericia familiar. Se hace énfasis en la benignidad de la entidad, la cual en la mayoría de los pacientes no requiere tratamiento, se llama igualmente la atención, sobre los mecanismos y factores desencadenantes de la misma.