Measurable Residual Disease and Clinical Outcomes in Chronic Lymphocytic Leukemia: A Systematic Review and Meta-Analysis.

Importance: Measurable residual disease (MRD) refers to the presence of disease at low levels not detected by conventional pathologic analysis. The association of MRD status as a surrogate end point of clinical outcome in chronic lymphocytic leukemia (CLL) has not been established in the era of targeted agents. Assessing the association of MRD with progression-free survival (PFS) may improve its role as a surrogate marker and allow its use to accelerate drug development. Objective: To assess the association between MRD and PFS in CLL using data from prospective clinical trials that studied targeted agents or obinutuzumab-based treatment. Data Sources: Clinical studies on CLL were identified via searches of PubMed, Embase, Scopus, and Web of Science from inception through July 31, 2023. Study Selection: Prospective, single-arm, and randomized clinical trials that assessed targeted agents or obinutuzumab-based treatment and reported PFS by MRD status were included. Studies with insufficient description of MRD information were excluded. Data Extraction and Synthesis: Study sample size, median patient age, median follow-up time, line of treatment, MRD detection method and time points, and survival outcomes were extracted. Main Outcomes and Measures: Analyses of survival probabilities and hazard ratios (HRs) were conducted for PFS according to MRD status. Meta-analyses were performed using a random-effects model. Results: A total of 11 prospective clinical trials (9 randomized and 2 nonrandomized) including 2765 patients were analyzed. Achieving undetectable MRD (uMRD) at 0.01% was associated with an HR of 0.28 (95% CI, 0.20-0.39; P < .001) for PFS. Median PFS was not reached in both groups (uMRD vs MRD), but the estimated 24-month PFS was better in the uMRD group (91.9% [95% CI, 88.8%-95.2%] vs 75.3% [95% CI, 64.7%-87.6%]; P < .001). The association of uMRD with PFS was observed in subgroup analyses in the first-line treatment setting (HR, 0.24; 95% CI, 0.18-0.33), relapsed or refractory disease setting (HR, 0.34; 95% CI, 0.16-0.71), and trials using time-limited therapy (HR, 0.28; 95% CI, 0.19-0.40). Conclusions and Relevance: The findings of this systematic review and meta-analysis suggest that assessing MRD status as an end point in clinical trials and as a surrogate of PFS may improve trial efficiency and potentially allow for accelerated drug registration.

Ibrutinibe no tratamento de pacientes com Leucemia Linfocítica Crônica recidivada ou refratária (LLC RR), que são inelegíveis ao tratamento com análogos de purinas / Ibrutinib for the treatment of patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia (RRCLL) who are ineligible for treatment with purine analogues

INTRODUÇÃO: A leucemia linfocítica crônica (LLC) é uma forma de leucemia que envolve linfócitos B CD5+, sendo notável pelo acúmulo de linfócitos pequenos e maduros no sangue, na medula óssea e nos tecidos linfoides. A maioria dos pacientes permanecem assintomáticos no momento do diagnóstico e não necessitam de tratamento. No entanto, alguns pacientes manifestam a doença em um estágio avançado, exigindo tratamento imediato após o diagnóstico. A recorrência da doença na LLC é caracterizada pela evidência de progressão da doença após um período de 6 meses desde o fim do tratamento inicial, em um paciente que havia anteriormente alcançado critérios de remissão da doença. Por outro lado, a LLC é considerada refratária quando ocorre uma falta de resposta ao tratamento ou uma progressão da doença em um período inferior a 6 meses após a finalização da terapia de primeira linha. Para essa população de pacientes, verificou-se que estudos com os inibidores de tirosina quinase de Bruton (BTKi), a exemplo do Ibrutinibe, demonstram uma superioridade em desfechos importantes como sobrevida global e sobrevida livre de progressão, com ganhos em qualidade de vida. O ibrutinibe é o único medicamento da classe BTKi que está inserido na lista de medicamentos essenciais da Organização Mundial de Saúde - OMS para pacientes com LLC RR. PERGUNTA DA PESQUISA: O ibrutinibe é eficaz, seguro, eficiente e viável economicamente para o tratamento de pacientes com Leucemia Linfocítica Crônica recidivada ou refratária (LLC RR), que são inelegíveis ao tratamento com análogos de purinas? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Foram realizadas buscas no PubMed/MEDLINE, Embase, Cochrane Library e LILACS, além da busca manual, considerando ensaios clínicos randomizados (ECR) e revisões sistemáticas de ibrutinibe para o tratamento de pacientes com LLC RR. Foram incluídos dois estudos, sendo um ECR e uma revisão sistemática com meta-análise indireta. O ECR identificou maior eficácia do ibrutinibe em relação ao comparador selecionado (i.e rituximabe). AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante realizou uma análise de custo-efetividade/utilidade utilizando uma análise de sobrevida particionada comparando ibrutinibe à escolha do médico, para um horizonte temporal de 17 anos. A incorporação do ibrutinibe ao SUS geraria uma razão de custo-efetividade incremental (RCEI) de R$ 147.467 e R$ 115.051, respectivamente, para cada AVAQ ganho e ano de vida ganho. Os pareceristas do NATS realizaram uma análise adicional para um horizonte temporal de 30 anos e excluindo a sobreposição da taxa de mortalidade sobre a sobrevida global obtendo os seguintes resultados: RCEI de R$ 110.638/ano de vida ganho e R$ 140.832/AVAQ ganho. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante utilizou a população por demanda aferida, com base em dados extraídos do DATASUS, identificando uma população elegível que variou de 463 no primeiro ano a 1.365 no quinto ano da análise, demonstrando para o cenário base um impacto orçamentário variando de R$ 17 milhões no primeiro ano a R$ 57 milhões no quinto ano, totalizando um impacto orçamentário acumulado em cinco anos de R$ 183 milhões. Para os cenários alternativos, o impacto orçamentário acumulado foi de R$ 144,5 milhões e R$ 202,6 milhões para os cenários alternativos 1 e 2, respectivamente. RECOMENDAÇÕES INTERNACIONAIS: O Ibrutinibe foi recomendado para tratamento de pacientes com LLC pelas agências National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Pharmaceutical Benefits Advisory Committe (PBAC) e Haute Autorité de Santé (HAS), Scottish Medicines Consortium (SMC). A PHARMAC (Pharmaceutical Management Agency) possui uma proposta de mesmo pleito, onde ainda se encontra sob avaliação. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas oito tecnologias potenciais para tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crônica recidivada ou refratária (LLC RR) São eles: acalabrutinibe, orelabrutinibe, pirtobrutinibe e zanubrutinibe, inibidores de tirosina quinase BTK; lisaftoclax e sonrotoclax, inibidores Bcl-2; duvelisibe, inibidor PI3K delta/gama; zilovertamabe vedotin, inibidor ROR1. O acalabrutinibe possui aprovação no FDA, EMA e Anvisa. O duvelisibe e o zanubrutinibe possuem aprovação no FDA e EMA. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Foi identificada evidência de benefício clínico para os desfechos de eficácia: sobrevida global e sobrevida livre de progressão e taxa de resposta global do ibrutinibe em relação ao rituximabe para o tratamento de pacientes com LLC RR. Identificou-se também evidência indireta de benefício clínico do ibruitinibe em relação ao tratamento escolhido pelo médico, para os mesmos desfechos de eficácia supracitados. Adicionalmente, poucas informações a respeito do perfil de segurança puderam ser encontradas; contudo, eventos hematológicos, gastrointestinais e cardiovasculares, também comuns a outros agentes antineoplásicos, foram observados nas evidências selecionadas. O demandante fez uma proposta de redução de 57,2% no custo da caixa de ibrutinibe de 420mg com 30 comprimidos, propondo um valor de R$ 13.500. Ademais, os resultados da análise econômica apresentada pelo demandante e análises adicionais dos pareceristas do NATS sugerem que a incorporação do ibrutinibe ao SUS geraria aumento de efetividade a um custo incremental acima do limiar de disposição a pagar estabelecido pela Conitec (R$ 40.000/Qaly ganho e R$ 35.000/ano de vida ganho, ou no caso de doenças graves, até três vezes o valor de referência). Por outro lado, a análise de impacto orçamentário demonstrou um incremento de custo acumulado em cinco anos variando entre R$ 144,5 milhões e R$ 202,6 milhões. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: No dia 06 de março de 2024, na 127ª Reunião Ordinária da Conitec, os membros do Comitê de Medicamentos deliberaram, por maioria simples, que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação no SUS, do ibrutinibe para o tratamento de pacientes com LLC RR, que são inelegíveis ao tratamento com análogos de purinas. Para essa recomendação, os membros demonstraram uma expectativa de redução de preço por parte do fabricante. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública nº 11/2024 ficou vigente no período entre 08/04/2024 e 29/04/2024. Foram recebidas 907 contribuições, sendo que 896 (98,8%) expressaram "Eu acho que deve ser incorporado no SUS". Foram identificadas 816 contribuições para o bloco de Recomendação preliminar da Conitec, 535 para o bloco de Experiência com a tecnologia, 445 para Experiência com outra tecnologia, 150 para Evidências clínicas e 76 contribuições para o bloco de Evidências Econômicas. As contribuições de experiência ou opinião focaram na disparidade entre os tratamentos disponíveis na rede pública privada, na eficácia, aumento da qualidade de vida, praticidade e segurança do medicamento e na necessidade não atendida para a população com LLC RR. As contribuições técnico-científicas relacionadas às evidências clínicas enviaram estudos já incluídos no atual parecer ou estudos que não contemplaram os critérios de elegibilidade estabelecidos. As contribuições técnico-científicas relacionadas às evidências econômicas destacaram a redução dos custos com internações, transfusões equadros infecciosos, além do desconto adicional fornecido pelo fabricante. NOVA PROPOSTA DE PREÇO: Considerando o novo desconto proposto pelo demandante para incorporação de ibrutinibe, de 62,1382% em relação ao PMVG 0% (R$ 415,71/comprimido), uma possível incorporação do ibrutinibe geraria uma RCEI de R$ 107.579/ano de vida ganho e R$ 136.937/AVAQ ganho, ainda acima do limiar de disposição a pagar para doenças graves (R$ 120.000/AVAQ ganho). Além disso, esse novo preço proposto geraria um impacto orçamentário incremental de R$ 17.087.946,72 no primeiro ano e um total acumulado de R$ 177.808.462,93 em cinco anos da análise. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros do Comitê de Medicamentos da Conitec, em sua 129ª Reunião Ordinária, no dia 08 de maio de 2024, deliberaram, por maioria simples, recomendar a não incorporação do ibrutinibe para o tratamento de pacientes com Leucemia Linfocítica Crônica Recidivada ou Refratária (LLC RR), que são inelegíveis ao tratamento com análogos de purina. Para essa recomendação, os membros do Comitê de Medicamentos consideraram que a tecnologia avaliada se manteve acima do limiar de custo-efetividade e, portanto, não custo-efetiva. Assim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 897/2024. DECISÃO: não incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o ibrutinibe no tratamento de pacientes com Leucemia Linfocítica Crônica recidivada ou refratária (LLC RR), que são inelegíveis ao tratamento com análogos de purinas, publicada no Diário Oficial da União, número 114, Seção 1, página 143, em 17 de junho de 2024.

ROR1 expression in mature B lymphoid neoplasms by flow cytometry.

Immunophenotyping by flow cytometry is an integral part of the diagnosis and classification of leukemias/lymphomas. The expression of ROR1 associated with chronic B lymphocytic leukemia (CLL) is well described in the literature, both in its diagnosis and in the follow-up of minimal residual disease (MRD) research, however, there are few studies regarding the expression pattern of ROR1 in other subtypes of mature B lymphoid neoplasms. With the aim of evaluating the expression of ROR1 and associating it with the expression of other important markers for the differentiation of mature B lymphoid neoplasms (MBLN), 767 samples of cases that entered our laboratory for immunophenotyping with clinical suspicion of MBLN were studied. ROR1 expression is predominant in CD5+/CD10- neoplasms. Overall, positive ROR1 expression was observed in 461 (60.1%) cases. The CD5+/CD10- group had a significantly higher proportion of ROR1 positive samples (89.9%) and more brightly expressed ROR1 than the other groups. Our results highlight the importance of evaluating ROR1 expression in the diagnosis of MBLN to contribute to the differential diagnosis, and possibly therapy of mainly CLL, and indicate that this marker could be considered as a useful addition to immunophenotypic panels, particularly for more challenging cases.

Innovation of the protocol for the application of cryolipolysis: Effects and mechanisms of action.

BACKGROUND: In recent years, aesthetic procedures aiming at body remodeling and have grown exponentially. Cryolipolysis (CLL) has stood out as a noninvasive resource that acts directly on the subcutaneous adipose tissue promoting a significant reduction of adipose tissue through of cooling that could lead to the crystallization cytoplasmic lipids, loss of cellular integrity, apoptosis/necrosis of adipocytes, and local inflammation, producing selective loss of adipose tissue. Thus, the objective of the present study was to evaluate the effects of a specific technique of CLL application on the inflammatory reactions of the target tissue in different post-application times. METHODS: This is a randomized, blind clinical study that evaluated the tissue sample of six patients after 45, 60, and 90 days of an innovative protocol for the application of CLL, with samples collected through abdominoplasty surgeries. The samples were evaluated by immunohistochemical analyses of several markers. RESULTS: A significantly greater increase in fibroblasts was observed at 45 days and greater phagocytic action at 60 days. Regarding the apoptosis process, the expression of caspase 3 and cleaved caspase 3 markers varied at different times, with cleaved caspase 3 being higher at 45 and 90 days after CLL application. CONCLUSION: The protocol of the CLL presented in this study was able to induce inflammatory responses in addition to confirming the selective apoptotic action at the different times studied.

Inibidores BTK e BCL-2 no Tratamento de Primeira Linha da Leucemia Linfocítica Crônica em Pacientes de Alto Risco: Revisão Sistemática e Meta-Análise em Rede / BTK and BCL-2 Inhibitors in the First-Line Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia in High-Risk Patients: Systematic Review and Network Meta-Analysis / Inhibidores de BTK Y BCL-2 en el Tratamiento de Primera Línea de la Leucemia Linfocítica Crónica en Pacientes de Alto Riesgo: Revisión Sistemática y un Metaanálisis en Red

Introdução: Pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC) com alto risco têm menores taxas de resposta, curso clínico mais agressivo e resistência à quimioterapia padrão, representando um desafio para o tratamento. Os inibidores da tirosina quinase de Bruton (BTK ­ ibrutinibe e acalabrutinibe) e o inibidor BCL-2 (venetoclax) podem ser utilizados nesses casos. Objetivo: Identificar e avaliar a eficácia e a segurança do uso de ibrutinibe, acalabrutinibe e venetoclax no tratamento de primeira linha em pacientes com LLC de alto risco. Método: Revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados que avaliaram pacientes adultos com LLC, portadores de deleção 17p ou mutação TP53 e sem tratamento prévio. Foram pesquisadas as bases PubMed, EMBASE, LILACS e Cochrane Library, e realizadas avaliação do risco de viés pela ferramenta RoB 2 da Cochrane e avaliação da qualidade da evidência pelo GRADE. Resultados: Na meta-análise em rede para sobrevida livre de progressão (SLP), venetoclax + obinutuzumabe (RR: 0,62; IC 95% 0,41-0,95; p = 0,027) e acalabrutinibe + obinutuzumabe (RR: 0,74; IC 95% 0,55-0,99; p = 0,043) apresentaram menor risco de progressão ou óbito, com significância considerada limítrofe. Ibrutinibe + obinutuzumabe (RR: 0,93; IC 95% 0,86-1,00; p = 0,054) não apresentou diferença significativa na SLP para pacientes com LLC de alto risco. Conclusão: O tratamento de primeira linha com inibidores de BTK (ibrutinibe e acalabrutinibe) e o inibidor BCL-2 (venetoclax), associados a agentes monoclonais anti-CD20 ­ especialmente o obinutuzumabe ­, tem sido proposto como padrão para a maioria dos pacientes com LLC. Entretanto, pelos resultados desta revisão com meta-análise em rede, não foi possível confirmar essa recomendação.

Introduction: Patients with high-risk chronic lymphocytic leukemia (CLL) have lower response rates, a more aggressive clinical course, and resistance to standard chemotherapy, representing a treatment challenge. Bruton's tyrosine kinase inhibitors (BTK ­ ibrutinib and acalabrutinib) and the BCL-2 inhibitor (venetoclax) can be used in these cases. Objective: To identify and evaluate studies on the efficacy and safety of the use of ibrutinib, acalabrutinib and venetoclax in first-line treatment in patients with high-risk CLL. Method:Systematic review of randomized clinical trials that evaluated adult patients with CLL, carriers of 17p deletion or TP53 mutation and without prior treatment. The PubMed, EMBASE, LILACS and Cochrane Library databases were searched, and the risk of bias was assessed using the Cochrane RoB 2 tool and the quality of evidence was assessed with GRADE. Results: In the network meta-analysis for progression-free survival (PFS) venetoclax + obinutuzumab (RR: 0.62; 95%CI 0.41-0.95; p value 0.027) and acalabrutinib + obinutuzumab (RR: 0. 74; 95% CI 0.55-0.99; p value 0.043) presented a lower risk of progression or death, with significance considered borderline. Ibrutinib + obinutuzumab (RR: 0.93; 95% CI 0.86-1.00; p value 0.054) did not show a significant difference in PFS for patients with high-risk CLL. Conclusion: First-line treatment with BTK inhibitors (ibrutinib and acalabrutinib) and the BCL-2 inhibitor (venetoclax) associated with anti-CD20 monoclonal agents ­ especially obinutuzumab ­ have been proposed as the standard for most patients with CLL. However, based on the results of this review with network meta-analysis, it was not possible to confirm this recommendation.

Introducción: Los pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) de alto riesgo tienen tasas de respuesta más bajas, un curso clínico más agresivo y resistencia a la quimioterapia estándar, lo que representa un desafío para el tratamiento. En estos casos se pueden utilizar los inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK - ibrutinib y acalabrutinib) y el inhibidor de BCL-2 (venetoclax). Objetivo:Identificar y evaluar estudios sobre la eficacia y seguridad del uso de ibrutinib, acalabrutinib y venetoclax en el tratamiento de primera línea en pacientes con LLC de alto riesgo. Método: Revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorios que evaluaron pacientes adultos con LLC, portadores de deleción 17p o mutación TP53 y sin tratamiento previo. Se realizaron búsquedas en las bases de datos PubMed, EMBASE, LILACS y Cochrane Library y se evaluó el riesgo de sesgo mediante la herramienta Cochrane RoB 2 y la calidad de la evidencia se evaluó mediante GRADE. Resultados: En el metaanálisis en red para la supervivencia libre de progresión (SSP) venetoclax + obinutuzumab (RR: 0,62; IC 95% 0,41-0,95; valor de p 0,027) y acalabrutinib + obinutuzumab (RR: 0,74; IC 95%). 0,55-0,99; valor de p 0,043) presentaron un menor riesgo de progresión o muerte, con una significación considerada límite. Ibrutinib + obinutuzumab (RR: 0,93; IC del 95 %: 0,86-1,00; valor de p 0,054) no mostró una diferencia significativa en la SSP para pacientes con LLC de alto riesgo. Conclusión: El tratamiento de primera línea con inhibidores de BTK (ibrutinib y acalabrutinib) y el inhibidor de BCL-2 (venetoclax), asociados con agentes monoclonales anti-CD20, especialmente obinutuzumab, se ha propuesto como estándar para la mayoría de los pacientes con LLC. Sin embargo, según los resultados de esta revisión con metaanálisis en red, no fue posible confirmar esta recomendación

B-cell small lymphocytic lymphoma in a free-ranging South American fur seal (Arctocephalus australis).

Lymphomas are malignant neoplasms of the hematopoietic system arising from lymphocytes with highly variable biologic behavior. B-cell small lymphocytic lymphoma (B-SLL) is a non-Hodgkin lymphoma infrequently described in domestic and wild animals. The present study describes a case of B-SLL in a free-ranging adult male Arctocephalus australis in Brazil. The main necropsy findings included poor body condition, generalized lymphadenomegaly, severe and diffuse splenomegaly, and multiple, white to yellow nodules in the kidneys and small intestine. Histologically, these organs were partially or totally effaced by neoplastic small lymphocytes arranged in sheets, with moderate anisocytosis and anisokaryosis and a low mitotic count. These cells diffusely immunolabeled for CD79α and CD20, and were negative for CD3. A diagnosis of multicentric B-SLL was established and to the authors' knowledge, it has not been previously described in this genus.

Inequalities in access to treatment in Argentina: Differences in management of CLL and multiple myeloma?

Health equity is today an important objective to evenly reach the population among different health care systems. This article will focus on diagnosis and treatment access inequalities in Argentina. Although different aspects must be optimized to overcome access barriers worldwide, access inequalities in some regions of Argentina may depend basically on the type of health coverage or insurance. Health care in Argentina is divided into Public, Social security and Private care systems. Access to diagnosis and disease monitoring will vary according whether the patient is under each of these systems. Reducing inequalities may help target some important aspects not covered today and that may directly impact patients' outcome. Disparities in health cancer care were analyzed according to Public, Social security and Private sectors. A disadvantage in resource access, inadequate funding and limited medical infrastructures are common characteristics of the public health care systems. In our country the disparity between the public and private sectors in terms of timely diagnosis, stage of disease at diagnosis, accuracy of diagnosis, access to novel agents and transplantation is notorious, with the public sector lagging behind in access to diagnostic and treatment resources. While the Private sector has treatment outcomes comparable to those of high-income countries, challenges remain in the Public sector for patients who rely on early and accurate diagnosis and timely access to treatment. There is an urgent need to provide equitable care for multiple myeloma and CLL patients and reduce the emotional and financial consequences of the disease for the patient. A survey about diagnosis and therapeutic resources was conducted between April and May 2023 among large centers in the Public, Social security and Private systems. A total of 49 hematologists from 31 institutions from five provinces of Argentina participated in the survey. We observed differences between the different systems with more access for the Private system on genetic diagnosis (FISH-IGVH access). More CLL patients in the public and social security systems were treated with CIT reflecting the inaccessibility in these sectors of more expensive targeted therapies rather than a gap in information since the Public centers surveyed were large hospitals with knowledgeable physicians. Access to different treatments both in first-line and relapsed settings was more equitable in the treatment of multiple myeloma for the different systems with the exception of access to daratumumab in first-line that was extremely infrequent in the public coverage. With increasing cost and treatment complexity as the introduction of CARTs and BITEs for CLL and MM, the gap will probably deepen more if the problem is not treated comprehensively by all the actors of the health sector: government, physicians, patients' organizations and pharmaceutical companies.

Rituximabe associado à quimioterapia com fludarabina e ciclofosfamida para o tratamento de primeira linha da leucemia linfocítica crônica / Rituximab associated with chemotherapy with fludarabine and cyclophosphamide for the first-line treatment of chronic lymphocytic leukemia

INTRODUÇÃO: A leucemia linfocítica crônica (LLC) é uma desordem linfoproliferativa, composta por linfócitos B redondos monomórficos envolvendo sangue periférico, medula óssea e órgãos linfoides. A maioria dos pacientes é assintomática ao diagnóstico e não requer tratamento. Outros apresentam a doença em estado de progressão, com necessidade de tratamento logo após o diagnóstico. A apresentação clínica geralmente é caracterizada por linfadenopatias palpáveis e/ou esplenomegalia, anemia, trombocitopenia, fadiga, febre, perda de peso não intencional, sudorese noturna e plenitude abdominal com saciedade precoce. A LLC também aumenta a vulnerabilidade a infecções por meio de alterações na imunidade humoral e mediada por células. É mais frequentemente diagnosticada entre homens, caucasianos, com idade entre 65 e 74 anos. O diagnóstico é estabelecido por hemograma, esfregaço sanguíneo e imunofenotipagem. Na avaliação do estadiamento são utilizados os sistemas Rai e Binet, baseados em indicadores físicos (presença de linfonodos, baço e/ou fígado aumentados) e parâmetros sanguíneos (anemia ou trombocitopenia). Para pacientes em boas condições físicas e ausência de comorbidades ou presença de comorbidades leves, a combinação de fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe (FCR) pode ser utilizada como tratamento de primeira linha. PERGUNTA: A associação entre rituximabe e quimioterapia (fludarabina e ciclofosfamida) é mais eficaz, segura e custoefetiva do que a quimioterapia isolada, em primeira linha de tratamento da leucemia linfocítica crônica (LLC)? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Rituximabe associado à fludarabina e ciclofosfamida (FCR) apresentou redução de 41% no risco de óbito ou progressão da doença, quando comparado ao grupo que recebeu quimioterapia (FC) (HR: 0,59; IC 95% 0,50- 0,69). A mediana de sobrevida livre de progressão (SLP) foi de 51,8 meses (IC 95% 46,2-57,6) para os indivíduos que receberam FCR em comparação a 32,8 meses (IC 95% 29,6-36,0) para quem recebeu FC. O benefício da FCR na SLP foi observado tanto para pacientes com idade < 0,0001). Dez óbitos ocorreram no grupo que recebeu FC, sendo que seis casos (60%) foram causados por infecção. No grupo que recebeu FCR ocorreram oito óbitos, desses, cinco casos (62,5%) foram relacionados à infecção. Com maior tempo de observação, o grupo tratado com FCR apresentou maior frequência de neutropenia prolongada graus 3 e 4, pelo período ≤ 1 ano após o final do tratamento, em comparação ao grupo que recebeu FC [FCR= 67 pacientes (16,6%) versus FC= 34 pacientes (8,6%); p-valor= 0,007]. Um ano após o final do tratamento a diferença não foi mais observada [FCR= 16 pacientes (4%) versus FC= 14 pacientes (3,5%); p-valor= 0,75). Toxicidade hematológica (p-valor= 0,04) e infecção bacteriana (p-valor= 0,004) foram mais frequentes entre os pacientes com 65 anos ou mais do que nos mais jovens. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi realizada uma análise de custo-utilidade comparando o uso do FCR a FC, em tratamento de primeira linha para LLC, na perspectiva do SUS. O preço considerado para a tecnologia nessa análise foi de R$264,99. Por meio de uma análise de sobrevida particionada foi simulada uma coorte hipotética, com horizonte temporal de oito anos e taxa de desconto anual de 5%. O esquema de tratamento FCR apresentou custo de tratamento por paciente igual a R$ 29.106,99, um incremental de R$14.449,29, proporcionando ganho incremental de 0,5 QALYs (quality ajusted life years) e razão de custo-efetividade incremental (RCEI ou ICER) de R$28.564,07/QALY. As variáveis com maior impacto foram a utilidade da SLP e o custo do rituximabe a partir do segundo ciclo. Na análise de sensibilidade probabilística a maioria das simulações ficaram abaixo do limiar de R$40.000/QALY (1 PIB per capita). ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O cálculo do impacto orçamentário (IO) foi realizado para um horizonte temporal de cinco anos e considera exclusivamente os custos dos esquemas terapêuticos. Foi considerado um market share de 60% do esquema de tratamento FCR no primeiro ano de incorporação, com aumento de 10% ao ano até o final do horizonte temporal. A população estimada a ser beneficiada pela incorporação da tecnologia foi de 7.098 pacientes por ano, número que corresponde ao número médio de Autorizações de Procedimentos de Alta Complexidade registradas por ano entre 2017 e 2021. Dessa forma o impacto orçamentário incremental variou de R$ 11.875.890,94 a R$ 26.776.069,32. RECOMENDAÇÕES INTERNACIONAIS: As quatro agências de ATS avaliadas (NICE, SMC, CADTH e PBAC) recomendam o uso de rituximabe em combinação com fludarabina e ciclofosfamida como uma opção para o tratamento de primeira linha de LLC. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram identificados sete medicamentos: dois da classe de inibidores de tirosina quinase de Bruton administrados por via oral (orelabrutinibe e pirtobrutinibe), dois anticorpos monoclonais administrados por via intravenosa (ublituximabe e lirilumabe), duas vacinas peptídicas subcutâneas derivadas de PD-L1 e PD-L2 (IO-103 e IO-120 + IO-103) e um inibidor beta da proteína quinase C (MS-553) administrado por via oral. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A evidência clínica de eficácia e segurança apresentou superioridade do rituximabe em associação a fludarabina e ciclofosfamida, para indivíduos hígidos, mais jovens e sem comorbidades. Com relação a efetividade, o esquema FCR se mostrou custo-efetivo, com um ganho em QALY de 0,5 em comparação ao FC. A razão de custoefetividade incremental (RCEI ou ICER) foi de R$28.564,07/QALY (abaixo do limiar de 1 PIB per capita). PERSPECTIVA DO PACIENTE: A chamada pública de número 02/2023 para participar da Perspectiva do Paciente sobre o tema foi aberta de 13/02/2023 a 26/02/2023 e duas pessoas se inscreveram. O participante relatou que foi diagnosticado com LLC em 2009, quando tinha 50 anos de idade. O estágio da doença foi considerado Rai II e Binet B, com risco intermediário. Realizou o tratamento com FCR, em seis ciclos de aplicações. O primeiro foi realizado com o paciente internado, em dois dias de aplicação, o primeiro com rituximabe e o seguinte com a fludarabina e ciclofosfamida. Os ciclos seguintes foram realizados em ambulatório. Ele relatou que teve evento adverso, como a perda de neutrófilos, mas ao fim dos seis ciclos, que foi em junho de 2010, já estava estabilizado e com a LLC em remissão. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Comitê de Medicamentos, presentes na 117ª Reunião Ordinária da Conitec, realizada no dia 28 de março de 2023, deliberaram por unanimidade que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação ao SUS do rituximabe associado à quimioterapia com fludarabina e ciclofosfamida para o tratamento de primeira linha da leucemia linfocítica crônica. Para essa recomendação, a Conitec considerou a tecnologia eficaz, segura e custo-efetiva. CONSULTA PÚBLICA: Foi realizada entre 02/05/2023 e 22/05/2023 a Consulta Pública nº 15/2023. Foram recebidas 14 contribuições, sendo 10 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e quatro pelo formulário para contribuições de experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Das 10 contribuições técnico-científicas, sete foram de pessoa física (profissionais de saúde) e três de pessoa jurídica (organização de sociedade civil). Além das contribuições descritas no próprio formulário, também foram anexados quatro documentos: dois ofícios da Associação Brasileira de Hematologia, Hemoterapia e Terapia Celular ­ ABHH; um ofício da Associação Brasileira de Linfoma e Leucemia ­ ABRALE e uma nota da Secretaria Estadual de Saúde de Minas Gerais ­ SES-MG. Todas as contribuições e documentos apresentaram argumentações favoráveis à recomendação preliminar da Conitec. Sobre as contribuições de experiência e opinião, foram quatro no total, todas enviadas por pessoas físicas, sendo três concordantes com a recomendação preliminar e uma que declarava não ter opinião formada sobre o tema. Todas as contribuições foram descritas no próprio formulário, nenhum documento foi anexado. Não foram enviadas contribuições discordantes da recomendação preliminar relacionadas às informações sobre evidências clínicas, avaliação econômica e impacto orçamentário. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros do Comitê de Medicamentos, presentes na 120ª Reunião Ordinária da Conitec, no dia 29 de junho de 2023, deliberaram por unanimidade, recomendar a incorporação do rituximabe associado à quimioterapia com fludarabina e ciclofosfamida para o tratamento de primeira linha da leucemia linfocítica crônica. Não foram acrescentadas informações durante a consulta pública que pudessem modificar a recomendação preliminar da Conitec. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 835/2023. DECISÃO: Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o rituximabe associado à quimioterapia com fludarabina e ciclofosfamida para o tratamento de primeira linha.

Measurable Residual Disease in Chronic Lymphocytic Leukemia: Current Understanding and Evolving Role in Clinical Practice.

OPINION STATEMENT: Treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL) has evolved dramatically during the last decade, from chemoimmunotherapy (CIT)-based therapies to newer B-cell receptor (BCR) signaling targeting agents, which are sometimes given as continuous schemes. Response to treatment was traditionally defined according to clinical variables designed to assign a response category. Interest in assessing for deeper responses in CLL by the means of measurable residual disease (MRD) testing has been the subject of research during the last several years. Analyses and sub-analyses of clinical trials have shown that achieving undetectable MRD (uMRD) in CLL is an important prognostic factor. In this review, we summarize the available evidence about MRD in CLL, from the various assays available for measurement, the compartment to test, the impact of reaching uMRD according to the treatment regimen, and the results of fixed duration treatment guided by MRD trials. Finally, we summarize how MRD can be incorporated in clinical practice and how it may guide fixed duration treatment in the future should evidence continue to accumulate in that direction.

Bcl-2 pathway inhibition in solid tumors: a review of clinical trials.

Due to their key role in the pathogenesis of cancer through the regulation of apoptosis, the B-cell leukemia/lymphoma-2 (BCL-2) family proteins have been an attractive target for cancer therapy for the past decades. Throughout the years, many Bcl-2 family inhibitors have been developed, with Venetoclax being now successfully used in treating hematological malignancies. Although their effectiveness in the treatment of solid tumors is yet to be established, some preclinical evidence indicates their possible clinical application. This review aims to summarize current data from completed clinical trials that used Bcl-2 protein family inhibitors as monotherapy or in combination with other agents for the treatment of solid malignancies. We managed to include clinical trials of various phases which analyze the pharmacokinetics and pharmacodynamics of the drugs, as well as the effectiveness and adverse effects. Active and recruiting clinical trials are also briefly presented and future prospects and challenges are discussed.

Patterns of use of biological and genetic markers for chronic lymphocytic leukemia and acute myeloid leukemia in Puerto Rico.

BACKGROUND: The use of markers has stimulated the development of more appropriate targeted therapies for chronic lymphocytic leukemia (CLL) and acute myeloid leukemia (AML). We assessed the use and prevalence of biological and genetic markers of CLL and AML in the homogeneous Hispanic population of Puerto Rico. METHODS: We used the Puerto Rico CLL/AML Population-Based Registry, which combines information from linked databases. Logistic regression models were used to examine factors associated with biological and genetic testing. RESULTS: A total of 926 patients 18 years or older diagnosed with CLL (n = 518) and AML (n = 408) during 2011-2015 were included in this analysis. Cytogenetic testing (FISH) was reported for 441 (85.1%) of the CLL patients; of those, 24.0% had the presence of trisomy 12, 9.5% carried deletion 11q, 50.3% carried deletion 13q, and 6.3% carried deletion 17p. Regarding AML, patients with cytogenetics and molecular tests were considered to determine the risk category (254 patients), of which 39.8% showed poor or adverse risk. Older age and having more comorbidities among patients with CLL were associated with a lower likelihood of receiving a FISH test. CONCLUSIONS: Although prognostic genetic testing is required for treatment decisions, the amount of testing in this Hispanic cohort is far from ideal. Furthermore, some tests were not homogeneously distributed in the population, which requires further exploration and monitoring. This study contributes to the field by informing the medical community about the use and prevalence of biological and genetic markers of CLL and AML. Similarly, it has the potential to improve the management of CLL and AML through benchmarking.

B-cell lymphocytosis in relatives of Colombian patients with chronic B-cell lymphoproliferative disorders / Linfocitosis monoclonal de células B en familiares de pacientes colombianos con síndromes linfoproliferativos crónicos B.

Introduction. Monoclonal B-cell lymphocytosis generally precedes chronic lymphocytic leukemia, affecting about 12% of the healthy adult population. This frequency increases in relatives of patients with chronic B-cell lymphoproliferative disorders. Objective. To determine the frequency of monoclonal B-cell lymphocytosis in relatives of patients with chronic B-cell lymphoproliferative disorders, their immunophenotypic/cytogenetic characteristics, a possible relationship with infectious agents, and short-term follow-up in the Colombian population. Materials and methods. Fifty healthy adults with a family history of chronic B-cell lymphoproliferative disorders were studied using multiparametric flow cytometry, cytogenetic/serological testing, lifestyle survey, and 2-year follow-up. Results. The frequency of monoclonal B-cell lymphocytosis found was 8%, with a predominance of female gender and advanced age, increasing to 12.5% for individuals with a family history of chronic lymphocytic leukemia. Three out of four individuals presented chronic lymphocytic leukemia-type immunophenotype, all with low counts. In turn, a significantly higher number of cells/µl is observed in these individuals in T lymphocyte subpopulations, together with a greater predisposition to the disease. The described clonal populations increase over time in a non-significant manner. Conclusions. The frequency and behavior of monoclonal B-cell lymphocytosis in patients with family history of chronic B-cell lymphoproliferative disorders are like those found in related studies, which suggests that there is no involvement of more relevant genes that can trigger uncontrolled clonal proliferation, but that generates immunological deregulation that could justify a greater risk of serious infection in these individuals.

Introducción. La linfocitosis monoclonal de células B, generalmente, precede la leucemia linfocítica crónica y afecta alrededor del 12 % de la población adulta sana. Esta frecuencia se incrementa en familiares de pacientes con síndromes linfoproliferativos crónicos de células B.Objetivo. Determinar la frecuencia de linfocitosis monoclonal B en familiares de pacientes con síndromes linfoproliferativos crónicos B, sus características inmunofenotípicas y citogenéticas, posible relación con agentes infecciosos, y seguimiento a corto plazo de población colombiana.Materiales y métodos. Se estudiaron 50 adultos sanos con antecedentes familiares de síndromes linfoproliferativos crónicos de célula B, empleando citometría de flujo multiparamétrica, pruebas citogenéticas y serológicas, encuesta de hábitos de vida y seguimiento a dos años.Resultados. La frecuencia encontrada de linfocitosis monoclonal B fue del 8 %, con predominio del sexo femenino y edad avanzada, incrementándose al 12,5 % en individuos con antecedentes familiares de leucemia linfocítica crónica. Tres de cuatro individuos presentaron inmunofenotipo de tipo leucemia linfocítica crónica, todas con bajo recuento. A su vez, en estos individuos se observa de manera significativa un mayor número de células/µl en subpoblaciones linfocitarias T, junto con mayor predisposición a la enfermedad. Las poblaciones clonales descritas aumentan a lo largo del tiempo de manera no significativa.Conclusiones. La frecuencia y comportamiento de la linfocitosis monoclonal de célula B en pacientes con antecedentes familiares de síndromes linfoproliferativos crónicos B es similar a lo encontrado en estudios relacionados,lo que sugiere que no existe afectación degenes de mayor relevancia que puedan desencadenar una proliferación clonal descontrolada, pero que generan desregulación inmunológica que podría indicar un mayor riesgo de infección grave en estos individuos.

Linfocitosis monoclonal de células B en familiares de pacientes colombianos con síndromes linfoproliferativos crónicos B / B-cell lymphocytosis in relatives of Colombian patients with chronic B-cell lymphoproliferative disorders

Introducción. La linfocitosis monoclonal de células B, generalmente, precede la leucemia linfocítica crónica y afecta alrededor del 12 % de la población adulta sana. Esta frecuencia se incrementa en familiares de pacientes con síndromes linfoproliferativos crónicos de células B. Objetivo. Determinar la frecuencia de linfocitosis monoclonal B en familiares de pacientes con síndromes linfoproliferativos crónicos B, sus características inmunofenotípicas y citogenéticas, posible relación con agentes infecciosos, y seguimiento a corto plazo de población colombiana. Materiales y métodos. Se estudiaron 50 adultos sanos con antecedentes familiares de síndromes linfoproliferativos crónicos de célula B, empleando citometría de flujo multiparamétrica, pruebas citogenéticas y serológicas, encuesta de hábitos de vida y seguimiento a dos años. Resultados. La frecuencia encontrada de linfocitosis monoclonal B fue del 8 %, con predominio del sexo femenino y edad avanzada, incrementándose al 12,5 % en individuos con antecedentes familiares de leucemia linfocítica crónica. Tres de cuatro individuos presentaron inmunofenotipo de tipo leucemia linfocítica crónica, todas con bajo recuento. A su vez, en estos individuos se observa de manera significativa un mayor número de células/µl en subpoblaciones linfocitarias T, junto con mayor predisposición a la enfermedad. Las poblaciones clonales descritas aumentan a lo largo del tiempo de manera no significativa. Conclusiones. La frecuencia y comportamiento de la linfocitosis monoclonal de célula B en pacientes con antecedentes familiares de síndromes linfoproliferativos crónicos B es similar a lo encontrado en estudios relacionados,lo que sugiere que no existe afectación degenes de mayor relevancia que puedan desencadenar una proliferación clonal descontrolada, pero que generan desregulación inmunológica que podría indicar un mayor riesgo de infección grave en estos individuos.

Introduction. Monoclonal B-cell lymphocytosis generally precedes chronic lymphocytic leukemia, affecting about 12% of the healthy adult population. This frequency increases in relatives of patients with chronic B-cell lymphoproliferative disorders. Objective. To determine the frequency of monoclonal B-cell lymphocytosis in relatives of patients with chronic B-cell lymphoproliferative disorders, their immunophenotypic/cytogenetic characteristics, a possible relationship with infectious agents, and short-term follow-up in the Colombian population. Materials and methods. Fifty healthy adults with a family history of chronic B-cell lymphoproliferative disorders were studied using multiparametric flow cytometry, cytogenetic/serological testing, lifestyle survey, and 2-year follow-up. Results. The frequency of monoclonal B-cell lymphocytosis found was 8%, with a predominance of female gender and advanced age, increasing to 12.5% for individuals with a family history of chronic lymphocytic leukemia. Three out of four individuals presented chronic lymphocytic leukemia-type immunophenotype, all with low counts. In turn, a significantly higher number of cells/µl is observed in these individuals in T lymphocyte subpopulations, together with a greater predisposition to the disease. The described clonal populations increase over time in a non-significant manner. Conclusions. The frequency and behavior of monoclonal B-cell lymphocytosis in patients with family history of chronic B-cell lymphoproliferative disorders are like those found in related studies, which suggests that there is no involvement of more relevant genes that can trigger uncontrolled clonal proliferation, but that generates immunological deregulation that could justify a greater risk of serious infection in these individuals.

A novel differential diagnosis algorithm for chronic lymphocytic leukemia using immunophenotyping with flow cytometry

Abstract Introduction The availability of a clinical decision algorithm for diagnosis of chronic lymphocytic leukemia (CLL) may greatly contribute to the diagnosis of CLL, particularly in cases with ambiguous immunophenotypes. Herein we propose a novel differential diagnosis algorithm for the CLL diagnosis using immunophenotyping with flow cytometry. Methods The hierarchical logistic regression model (Backward LR) was used to build a predictive algorithm for the diagnosis of CLL, differentiated from other lymphoproliferative disorders (LPDs). Results A total of 302 patients, of whom 220 (72.8%) had CLL and 82 (27.2%), B-cell lymphoproliferative disorders other than CLL, were included in the study. The Backward LR model comprised the variables CD5, CD43, CD81, ROR1, CD23, CD79b, FMC7, sIg and CD200 in the model development process. The weak expression of CD81 and increased intensity of expression in markers CD5, CD23 and CD200 increased the probability of CLL diagnosis, (p < 0.05). The odd ratio for CD5, C23, CD200 and CD81 was 1.088 (1.050 - 1.126), 1.044 (1.012 - 1.077), 1.039 (1.007 - 1.072) and 0.946 (0.921 - 0.970) [95% C.I.], respectively. Our model provided a novel diagnostic algorithm with 95.27% of sensitivity and 91.46% of specificity. The model prediction for 97.3% (214) of 220 patients diagnosed with CLL, was CLL and for 91.5% (75) of 82 patients diagnosed with an LPD other than CLL, was others. The cases were correctly classified as CLL and others with a 95.7% correctness rate. Conclusions Our model highlighting 4 markers (CD81, CD5, CD23 and CD200) provided high sensitivity and specificity in the CLL diagnosis and in distinguishing of CLL among other LPDs.

[Bruton tyrosine kinase inhibitors. What does the oncohematologist and the cardiologist need to know?] / Inhibidores de Bruton tirosina quinasa ¿qué necesita saber el oncohematólogo y el cardiólogo?

Advances in knowledge incorporated in the last decade have modified the treatment paradigm in most of the malignant hematological diseases. In particular, the introduction of Bruton tyrosine kinase inhibitors (BTKi) and other target drugs together with new monoclonal antibodies have become agents of choice for both chronic lymphocytic leukemia (CLL) and other peripheral "B" lymphomas such as mantle cell lymphoma (MCL). The results of efficacy against genotoxic therapy are so successful that the end of chemoimmunotherapy, especially for CLL, is already a postulate recognized by the main research groups. On the other hand, the new drugs modified the profile of adverse events, which forced the development of new subspecialties such as cardio-oncology, which currently constitutes a bastion for the rational management of these patients. This review aims to highlight the current state of knowledge on these pathologies, pharmacological principles together with new adverse events of iBTK and the invaluable contribution of cardiology for correct management of these patients.

Los avances en el conocimiento incorporados en la última década han modificado en gran parte el paradigma del tratamiento de las enfermedades hematológicas malignas. Particularmente la introducción de los inhibidores de la Bruton tirosina quinasa (iBTK) y otras drogas blanco junto a nuevos anticuerpos monoclonales se han transformado en los agentes de elección, tanto para la leucemia linfática crónica (LLC) como para otros linfomas "B" periféricos como el linfoma de células del manto (LCM). Los resultados de eficacia frente a la terapia genotóxica son tan exitosos que el fin de la quimio inmunoterapia, sobre todo para la LLC, es ya un postulado reconocido por los principales grupos de investigación. Por otra parte, los nuevos fármacos modificaron el perfil de eventos adversos lo que obligó al desarrollo de nuevas subespecialidades como la cardiooncología, la cual constituye actualmente un baluarte para el manejo racional de estos pacientes. La presente revisión tiene como objetivo destacar el estado actual del conocimiento sobre estas enfermedades, los principios farmacológicos junto a los nuevos eventos adversos de los iBTK y el invalorable aporte de la cardiología para un correcto tratamiento y control de estos pacientes.

Evaluation of cytokine levels as possible predicting elements in patients with chronic lymphocytic leukemia.

OBJECTIVE: This study aimed to assess the patterns of serum cytokines in chronic lymphocytic leukemia patients at baseline and post-chemotherapy and investigate their association with response to treatment and chronic lymphocytic leukemia prognosis. METHODS: Blood samples were taken from 32 subjects at their first medical visit after being diagnosed with chronic lymphocytic leukemia and 1 year after chemotherapy. Then, levels of cytokines and blood parameters in peripheral blood were measured. Correlation analysis was used to assess the indexes before and after chemotherapy as well as at different disease stages. RESULTS: Most of the patients (45.80%) had stages I and III before initiation of treatment and after treatment, respectively. There were significant differences between levels of interleukin (IL)-6 (p=0.006) and IL-10 (p=0.009) before and after treatment. Notably, the difference in IL-10 levels before and after treatment was significantly higher in the advanced stages compared to that in the non-advanced stages (p=0.007). IL-6 and IL-10 were also higher in the expired patients compared to the survived cases. CONCLUSIONS: Cytokines such as IL-6 and IL-10 may be considered predicting factors for chronic lymphocytic leukemia prognosis.

Ezrin is highly expressed and a druggable target in chronic lymphocytic leukemia.

AIMS: Despite the development of therapeutic strategies for chronic lymphocytic leukemia (CLL), most patients remain incurable, relapse, or refractory to current treatments, indicating the need to expand the antineoplastic repertoire for this disease. Ezrin (EZR) is a known oncogene in solid tumors and plays a key role in cell survival and BCR-mediated signaling activation in B-cell lymphomas. However, its role in hematological neoplasms remains poorly explored. MAIN METHODS: The present study assessed EZR expression in samples from CLL patients and healthy donors and evaluated the cellular and molecular effects of a pharmacological EZR inhibitor, NSC305787, in CLL cellular models. KEY FINDINGS: EZR was highly expressed and positively associated with relevant signaling pathways related to CLL development and progression, including TP53, PI3K/AKT/mTOR, NF-κB, and MAPK. NSC305787 reduced viability, clonogenicity, and cell cycle progression and induced apoptosis in CLL cells. Pharmacological EZR inhibition also attenuated ERK, S6RP, and NF-κB activation, indicating that EZR not only associates with but also activates these signaling pathways in CLL. Ex vivo assays revealed that the EZR inhibition-induced cell viability reduction was independent of molecular risk and the Binet stage. SIGNIFICANCE: Our study provides insights into EZR as a pharmacological target in CLL, shedding light on a novel strategy for treating this disease.