Angiotensin receptor-neprilysin inhibitors and cardiac remodeling.

The aim of this study was to determine how sacubitril/valsartan compared with valsartan in an outpatient setting affects left ventricular remodeling in heart failure with reduced ejection fraction and functional (or secondary) mitral regurgitation (SMR) due to the effect of dual inhibition of the renin-angiotensin system and neprilysin. The outpatient study included 90 patients with chronic SMR who were followed up for 12 months. They received sacubitril/valsartan or valsartan instead of the more commonly used angiotensin-converting enzyme inhibitor enalapril for heart failure, in addition to standard medical therapy for heart failure. The difference in NT-proBNP change between groups was the primary endpoint. Changes in effective regurgitation orifice area, left ventricular ejection fraction, left ventricular end-systolic and end-diastolic volume indices, left atrial volume index, E/e' index, and exercise tolerance on the 6-minute walk test were secondary endpoints. In the treatment efficacy analysis, NT-proBNP levels decreased significantly by 37% in the sacubitril/valsartan group and by 11% in the valsartan group (P<0.001). Ejection fraction and exercise tolerance (increase in walking distance in the 6-min test) increased in the sacubitril/valsartan group (P<0.05). Also, in this group, the effective area of the regurgitation orifice, the left atrial volume index, the E/e' index, and the indices of the end-systolic and end-diastolic volume of the left ventricle (P<0.05) decreased more pronouncedly. Compared with valsartan, treatment with sacubitril/valsartan led to a significant improvement in cardiac remodeling in patients with SMR and heart failure with reduced ejection fraction.

Evaluación clínica y económica del uso de sacubitrilo/valsartán en la insuficiencia cardiaca aguda / Clinical and economic evaluation of the use of sacubitril/valsartan in acute heart failure

CONTEXTO: La ICA se define como la aparición rápida o gradual de signos o síntomas de IC, lo bastante graves para que el paciente necesite atención médica urgente que lleva al ingreso hospitalario no planificado o a la atención en el servicio de urgencias. Los pacientes con ICA requieren evaluación urgente y el inicio o la intensificación del tratamiento, incluidos fármacos intravenosos y procedimientos. La ICA es la mayor causa de hospitalizaciones de personas de más de 65 años y se asocia con tasas elevadas de muerte y reingreso. La mortalidad hospitalaria varía entre el 4 y el 10%. La mortalidad al año después del alta puede ser del 25 al 30%, con tasa de reingreso superior a 45%. La ICA se puede presentar como una primera manifestación de la IC (de novo) o, más frecuentemente, como consecuencia de una descompensación aguda de la IC crónica. Comparados con los pacientes con descompensación aguda de la IC crónica, los pacientes con IC de nueva aparición pueden tener una tasa más alta de mortalidad hospitalaria, pero las tasas de mortalidad y reingresos después del alta son más bajas. Factores extrínsecos pueden precipitar, pero no causar la ICA en pacientes con disfunción cardiaca preexistente. La gravedad clínica y la evolución en el hospital están determinadas por la compleja interacción entre los factores precipitantes, el sustrato cardiaco y las comorbilidades del paciente. El proceso diagnóstico de la ICA comienza en el momento del primer contacto médico y continúa durante las fases iniciales, a efectos de identificar la presentación clínica, diagnosticar y tratar en el momento oportuno las posibles causas, los factores desencadenantes y las comorbilidades que pudieran suponer riesgo para la vida. Además de los signos clínicos, el proceso diagnóstico incluye ECG y la ecocardiografía, siempre que sea posible. Pueden hacerse pruebas adicionales como radiografía de tórax y ecografía pulmonar para confirmar el diagnóstico de ICA. Se deben medir las concentraciones plasmáticas de péptido natriurético (BNP, NT-proBNP o MR-proANP) cuando el diagnóstico sea incierto. Las concentraciones normales de péptido natriurético hacen poco probable el diagnóstico de ICA. Se pueden describir cuatro presentaciones clínicas con algunos solapamientos entre ellas: 1. Insuficiencia cardiaca en descompensación aguda 2. Edema pulmonar agudo 3. Insuficiencia ventricular derecha aislada 4. Choque cardiogênico. MÉTODOS: Para dar respuesta a la pregunta propuesta, se realizó una búsqueda sistemática en las bases de datos de Pubmed, CENTRAL (Cochrane), y de la Biblioteca Médica de Salud (BVS), utilizando tesauros (MeSH), así como términos libres sin limitaciones por edad, sexo, año de publicación, tipo de estudio, ni idioma. Se utilizan las siguientes palabras clave: acute heart failure, acute descompensated heart failure, insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia cardiaca crónica descompensada, LCZ696, ARNi, sacubitrilo, valsartán, sacubitrilo/valsartán. Para los aspectos económicos se utilizaron los siguientes términos: acute heart failure, sacubitrilo/valsartán, cost analysis, cost effectiveness, cost utility, cost benefit, economic evaluation, budget impact, health technology assessment en las bases de datos de Pubmed, y BVS. RESULTADOS: Se evaluaron tanto de forma conjunta como separada los desenlaces de mortalidad y rehospitalización. En su evaluación en conjunto, la mortalidad por todas las causas o rehospitalización por insuficiencia cardiaca o implantación de dispositivo de asistencia ventricular o el ingreso a lista de espera para trasplante cardiaco, S/V fue superior a enalapril en pacientes adultos con insuficiencia cardiaca aguda (de novo o con empeoramiento de insuficiencia cardiaca crónica) con fracción de eyección ≤40%, con diferencia estadísticamente significativa. De igual forma, al analizar el desenlace compuesto simplificado de muerte por causas cardiovasculares o rehospitalización por insuficiencia cardiaca, en la misma población, mostró superioridad frente a enalapril, sin importar la dosis alcanzada, de acuerdo a los resultados de 2 ensayos clínicos y 1 estudio de cohorte. Al realizar el análisis por subpoblaciones, de acuerdo a un ensayo clínico, en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica descompensada o con empeoramiento, no hubo significancia estadística. De acuerdo a un ensayo clínico, hay ciertos factores agravantes que aumentan el riesgo de mortalidad cardiovascular y rehospitalización por insuficiencia cardiaca, estos son: admisión a terapia intensiva en el primer internamiento, nivel de NT-proBNP >2701 pg/mL, puntuación de congestión ≥4 y presentar ≥1 hospitalización por insuficiencia cardiaca en el año previo. Lo cual se confirma en otro ensayo clínico que demostró que los pacientes con un nivel de NT-proBNP alto presentan un riesgo de rehospitalización por insuficiencia cardiaca o muerte cardiovascular mayor que los que presentan niveles bajos. De forma similar, aquellos pacientes que tuvieron descenso de NT-proBNP secundario a S/V mostraron un menor riesgo de rehospitalización por insuficiencia cardiaca o muerte cardiovascular. De igual forma, se observó que los pacientes con insuficiencia cardiaca de novo, o näive a tratamiento con iECA/ARA, presentaron mejores respuestas con S/V, al compararse contra enalapril, al reducir el riesgo del desenlace compuesto muerte cardiovascular y rehospitalización por insuficiencia cardiaca. El efecto benéfico de S/V sobre el riesgo de hospitalización por todas las causas y de muerte, así como hospitalización y muerte cardiovascular no difirió entre los pacientes con ICA con distintas fracciones de eyección (≤40% o >40%). Por otra parte, se documentó que los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, o insuficiencia renal, tuvieron los peores resultados en mortalidad por todas las causas, mortalidad cardiovascular o en el desenlace compuesto de mortalidad cardiovascular o rehospitalización por insuficiencia cardiaca. CONCLUSIONES: Se realizó un análisis que demuestra la eficacia de Sacubitrilo/Valsartán en la insuficiencia cardiaca aguda con fracción de eyección reducida, ya que disminuye la tasa de rehospitalización y la mortalidad a mediano plazo. Se tiene que considerar sus posibles efectos adversos (hipotensión sintomática) al utilizarse en pacientes con cifras tensionales bajas y debe de mantenerse la farmacovigilancia debido a los reportes de demencia en su uso crónico. Se analizaron tres estudios de costo efectividad para medir el impacto económico por la introducción de Sacubitrilo-Valsartán desde la perspectiva del sistema de salud; mientras que en el estudio de Perera, (2019) (realizado en Australia), S/V no fue costo efectivo en comparación con enalapril debido a los altos costos; en los estudios de Krittayaphong, (2021) y Tianyang (2023) realizados en China y Tailandia, respectivamente, S/V resultó ser una opción costo-efectiva en comparación con enalapril, estos resultados pueden ser debido a los bajos precios de compra y a los parámetros clínicos locales, por lo que, los resultados dependen en gran medida de algunas variables como la mortalidad, costos y solo son aplicables en los países en donde se realizaron los estudios (China, Tailandia y Australia).

Sacubitril/valsartan versus ramipril for patients with acute myocardial infarction: win-ratio analysis of the PARADISE-MI trial.

AIM: The win ratio can incorporate different types of outcomes and enhance statistical power, making it a useful method for analysing composite outcomes in cardiovascular trials. The application of this approach to the PARADISE-MI trial provides an additional perspective into understanding the effects of sacubitril/valsartan in patients with acute myocardial infarction. METHODS AND RESULTS: We conducted a post-hoc analysis of the PARADISE-MI trial, which randomly assigned patients with acute myocardial infarction complicated by a reduced left ventricular ejection fraction, pulmonary congestion, or both to receive either sacubitril/valsartan (97 mg of sacubitril and 103 mg of valsartan twice daily) or ramipril (5 mg twice daily) in addition to guideline-recommended therapy. The principal composite outcome was analysed in the hierarchical order of death due to cardiovascular causes, first hospitalization for heart failure, and first outpatient episode of symptomatic heart failure. We included events confirmed by the clinical events classification (CEC) committee as well as events identified by investigators that did not meet study definitions. Results were analysed by the unmatched win-ratio method. A win ratio that exceeds 1.00 reflects a better outcome. A total of 5661 patients underwent randomization; 2830 were assigned to receive sacubitril/valsartan and 2831 to receive ramipril. The hierarchical analysis of the principal composite outcome demonstrated a larger number of wins (1 265 767 [15.7%]) than losses (1 079 502 [13.4%]) in the sacubitril/valsartan group (win ratio of 1.17, 95% confidence interval [CI] 1.03-1.33; p = 0.015). Sensitivity analyses using alternative definitions of the composite outcome showed results similar to those of the principal analysis, except for analysis restricted to events that met CEC definitions (win ratio of 1.11, 95% CI 0.96-1.30; p = 0.16). CONCLUSION: In this post-hoc analysis of the PARADISE-MI trial using the win ratio and including investigator-identified events not having CEC confirmation, sacubitril/valsartan was superior to ramipril among high-risk survivors of acute myocardial infarction.

Endothelial and vascular smooth muscle dysfunction in hypertension.

The development of essential hypertension involves several factors. Vascular dysfunction, characterized by endothelial dysfunction, low-grade inflammation and structural remodeling, plays an important role in the initiation and maintenance of essential hypertension. Although the mechanistic pathways by which essential hypertension develops are poorly understood, several pharmacological classes available on the clinical settings improve blood pressure by interfering in the cardiac output and/or vascular function. This review is divided in two major sections. The first section depicts the major molecular pathways as renin angiotensin aldosterone system (RAAS), endothelin, nitric oxide signalling pathway and oxidative stress in the development of vascular dysfunction. The second section describes the role of some pharmacological classes such as i) RAAS inhibitors, ii) dual angiotensin receptor-neprilysin inhibitors, iii) endothelin-1 receptor antagonists, iv) soluble guanylate cyclase modulators, v) phosphodiesterase type 5 inhibitors and vi) sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in the context of hypertension. Some classes are already approved in the treatment of hypertension, but others are not yet approved. However, due to their potential benefits these classes were included.

Negative value of CD10-/CD34- immunophenotype in pediatric leukemia and development of a related cell line model for investigating drug resistance.

PURPOSE: Appropriate sub-classification of leukemia according to the immunophenotypic characteristics of the malignant cells may improve therapeutic strategies. The aim of this study was to investigate the prognostic value of CD10/CD34 surface markers in pediatric acute lymphoblastic leukemia (pALL). PATIENTS AND METHODS: A retrospective cohort study was performed in 79 children with ALL. Possible correlation between leukemia prognosis and CD10 CD34 immunophenotype was assessed using Kaplan-Meier and Cox regression analyses. A CD10- CD34- pre-B-ALL cell line was generated from a patient with resistant ALL. RN95 was characterized using light microscopy, immunophenotyping, karyotyping, and Western blotting. Drug sensitivity and resistant genes' expression profile were assessed using MTT and RT-PCR assays. RESULTS: Kaplan-Meier analysis showed negative correlation between CD10/CD34 double negativity and patients' 2- and 5-year disease-free survival (DFS). Multivariate analysis indicated that the absence of CD10 and CD34 expression in the ALL patients was an independent negative prognostic marker for 2- and 5-year DFS. A novel cell line model, RN95, was developed with similar immunophenotype from a primary relapsed sample. Cells showed p53 positive functionality and demonstrated partial sensitivity to Vincristine, but complete resistance to Cytarabine. Overexpression of ABCB1, ABCA2, and ABCA3 was detected. CONCLUSION: In the current study, simultaneous absence of CD10 and CD34 cell surface markers was introduced as an unfavorable prognostic factor in pediatric B-ALL. Moreover, a special cell line was established to help delineation of novel therapeutics for B-ALL drug resistance.

High-output Cardiac Failure: A Forgotten Phenotype in Clinical Practice.

INTRODUCTION: The knowledge on High-Output Cardiac Failure (HOCF) has greatly improved in the last two decades. One of the advances was the identification of a new phenotype of HOCF, characterized by the absence of ventricular dilation, already associated with liver disease, Arteriovenous Fistulas (AVF), lung disease, myelodysplastic syndromes, and obesity. However, it has been noted that any aetiology can present with one of the two phenotypes, depending on the evolution. OBJECTIVE: The study aims to describe, through an integrative review, the physiopathology and aetiologies of HOCF and to discuss phenotypes associated with this condition. METHODS: Revisions, guidelines, case-controls, cohort studies and clinical studies were searched in MEDLINE and LILACS, using the connectives in the "cardiac output, high" database (MeSH Terms) OR "high cardiac output" (All Fields). DISCUSSION: Two distinct phenotypes are currently described in the HOCF, regardless of the aetiology: 1) one with enlarged cardiac chambers; and 2) with normal heart chambers. The mechanisms related to HOCF are vasodilation, arteriovenous shunts that cause increased microvascular density, Reduced Systemic Vascular Resistance (RSVR), and high metabolism. These mechanisms lead to activation of the renin-angiotensin-aldosterone system, sodium and water retention, activation of neprilysin, of the sodium-glucose-2 transporter, which promote interstitial fibrosis, ventricular remodeling and a consequent increase in cardiac output >8L/min. CONCLUSION: Many aetiologies of HOCF have been described, and some of them are potentially curable. Prompt recognition of this condition and proper treatment may lead to better outcomes.

NPCdc, a synthetic natriuretic peptide, is a substrate to neprilysin and enhances blood pressure-lowering induced by enalapril in 5/6 nephrectomized rats.

NPCdc is a natriuretic peptide synthesized from the amino acid sequence of the Crotalus durissus cascavella snake venom peptide, NP2Casca. NPCdc presents hypotensive and antioxidants effects. This study aimed to investigate in vivo whether angiotensin I-converting enzyme (ACE) inhibition would influence the impact of NPCdc in arterial pressure of rats submitted to 5/6 nephrectomy (Nx). Adult male Wistar rats following a 5/6 Nx were treated with enalapril (NxE group, 10 mg/kg/day, n = 9) or vehicle (Nx group, n = 8) for two weeks. On the 15th day after Nx, rats were anaesthetized and submitted to mean arterial pressure (MAP) determination before and after receiving two intravenous injections of saline (vehicle, n = 9) or NPCdc (0.3 µg/kg dissolved in saline, n = 18) separated by a 20-min interval. The kidneys were submitted to oxidative stress analysis. The basal MAP of the NxE group was nearly 20% lower (P < 0.05) than non-treated rats. NPCdc administration decreased the MAP in both groups; however, in the NxE group, the effects were observed only in the second injection. The peptide also decreased the NADPH oxidase activity in the renal cortex. Additionally, the hydrolysis of NPCdc by recombinant neprilysin (NEP) was monitored by mass spectrometry. NPCdc was cleaved by NEP at different peptides with an inhibition constant (Ki) of 1.5 µM, determined by a competitive assay using the NEP fluorescence resonance energy transfer (FRET) peptide substrate Abz-(d)Arg-Gly-Leu-EDDnp. Docking experiments confirmed the high affinity of NPCdc toward NEP. These findings provide new insights into the antihypertensive and antioxidant mechanism of action of NPCdc. Altogether, the results presented here suggest that NPCdc must be further studied as a potential therapy for cardiorenal syndromes.

Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 Is Increased in Chagasic Cardiomyopathy.

Chagas disease (CD) mainly conveys stroke risk through structural cardiac disease. However, stroke and cognitive impairment are seen in CD independently of cardiac disease severity. Chronic inflammation may be an explanation for this association, because inflammation plays an important role in the pathogenesis of acute ischemic stroke and dementia. In the present study, we selected five candidate biomarkers for Chagas disease: interleukin-6, membrane metalloproteinase-9, tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP1), orosomucoid, and neprilysin. We sought to determine if mean levels of proinflammatory biomarkers are higher in patients with heart failure (HF) associated with Chagas disease when compared with other etiologies of HF. Patients were consecutively enrolled from subspecialty HF outpatient clinics at two university-based hospitals. Serum biomarker levels from blood samples were analyzed by ELISA. Severity of HF on echocardiography was worse in non-CD when compared with CD patients. No significant difference was observed in the levels of candidate biomarkers between the CD and non-CD groups. We found a significantly 2.2 ng/mL higher level of TIMP1 in CD when compared with non-CD patients with HF after adjustment for age and gender (95% confidence interval = 0.1 to 4.5, P = 0.037). In patients with heart failure, serum TIMP1 is increased in Chagas patients despite a lower myocardial disease severity on echocardiography when compared with non-Chagas patients. TIMP1 is probably one of multiple mediators of inflammatory injury.

Neutral endopeptidase depletion decreases colon cancer cell proliferation and TGF-ß1 synthesis in indirect co-cultures with normal colon fibroblasts.

PURPOSE: Although recent studies have suggested that neutral endopeptidase (NEP) is implicated in the regulation of colon cancer (CC) cell growth and metastasis, the influence of the tumor microenvironment on this role of NEP has not been investigated so far. Normal colon fibroblasts (NCFs) constitute a component of the stroma surrounding a tumor in an early stage of its development. NCFs can influence transformed cells via different paracrine factors, including TGF-ß1. This in vitro study was undertaken to evaluate the role of NEP in CC promotion in conditions of indirect co-culture of CC cells (LS180 and SW620) with NCFs (CCD-18Co) or their conditioned medium (CM-18Co). METHODS: We examined cell proliferation (with the BrdU assay) and invasiveness (using BME-coated inserts, 8 µm) of NEP-expressing, NEP-silenced (siRNA), and NEP-inhibited (with thiorphan, i.e. a NEP specific inhibitor) CC cells cultured alone or co-cultured with CCD-18Co or with their conditioned medium. The Western blot and ELISA methods were used to assess the level of TGF-ß1. RESULTS: The results showed that the co-culture of the NEP-depleted CC cells with NCFs or their conditioned medium resulted in a significant decrease in cell proliferation in comparison with the proliferative potential of NEP-silenced/inhibited CC cells cultivated alone. In contrast, the NEP depletion did not influence the invasiveness of CC cells in the co-cultures. The co-culture of CC cells with CCD-18Co or CM-C18Co resulted in increased synthesis of TGF-ß1, while the NEP downregulation decreased the synthesis of TGF-ß1 in CC cells and abolished the stimulatory effect of the co-cultures on TGF-ß1 production. CONCLUSIONS: The results suggest that the expression of NEP by colon cancer cells is essential for their proliferation and TGF-ß1 synthesis during paracrine interactions with NCFs.

Diagnosis of pancreatic solid pseudopapillary neoplasms using cell-blocks and immunohistochemical evaluation of endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration biopsy specimens.

INTRODUCTION: Preoperative diagnostic imaging of pancreatic solid pseudopapillary neoplasms (SPNs) is challenging. A few studies have investigated the role of endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration (EUS-FNA) for the diagnosis of SPN. We investigated the diagnostic yield of cell-blocks and immunohistochemistry (IHC) for SPN using EUS-FNA specimens without cytological evaluation. PATIENTS AND METHODS: We retrospectively analysed the histopathology records of patients with suspected SPN, who underwent EUS-FNA biopsy between January 1997 and January 2020. Diagnosis based on cell-blocks (haematoxylin-eosin staining with complementary IHC) was compared with the definitive surgical diagnosis. RESULTS: This study included 25 patients (24 were women). Patients' mean age was 33.7 years (range 12-78 years). The most common symptom was abdominal pain. SPN was an incidental finding in 52% of the patients. The mean lesion size was 4.3 cm (range 1.2-11.4 cm), and the most common endosonographic features included solid-cystic (56%) or solid (40%) tumours. Final diagnoses included SPNs (n = 23) and non-functioning neuroendocrine tumours (n = 2). The overall accuracy of EUS-FNA was 80%. Tumour cells showed immunopositivity for ß-catenin, CD10, CD99 and progesterone receptor (PR) in 93.7%, 87.5%, 83.3% and 66.6% of patients, respectively. No SPN showed immunopositivity for chromogranin A. CONCLUSIONS: Intention-to-diagnose analysis showed that the diagnostic accuracy of EUS-FNA for SPNs using cell blocks and complementary IHC without cytological evaluation was fairly good. Evaluation of ß-catenin, CD 10, CD99 and PR expression must be included in the IHC panel for diagnostic confirmation of SPNs using EUS-FNA biopsy specimens.

Imunoterapia com células CAR-T como nova perspectiva de tratamento da leucemia linfoblástica aguda recidivada/refratária / Immunotherapy with CAR-T cells as a new treatment perspective for relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia

Introdução: O tratamento da leucemia linfoblástica aguda (LLA) atualmente baseia-se em quimioterapia e/ou transplante de células tronco hematopoiéticas; entretanto, uma nova terapia vem se tornando promissora: a imunoterapia com células T modificadas geneticamente que expressam um receptor de antígeno quimérico (CAR-T) visando antígenos específicos presente em blastos de LLA, gerando resultados promissores em crianças e adultos com doença recidivada e refratária (r/r). Objetivo: Discorrer sobre a LLA e descrever a imunoterapia com CAR-T, como inovação terapêutica no tratamento da LLA de linhagem B. Método: Foi realizada uma revisão bibliográfica por meio de publicações indexadas nas bases de dados Scielo e Pubmed, utilizando os descritores: leucemia linfoblástica aguda de células B; células CAR-T; receptores de antígeno quimérico, recidivados/refratários; imunoterapia. Resultados: As altas taxas de remissão completa (42% até 100%) e parcial (28,5%) da LLA (r/r) tratadas com CAR-T, possibilitam um aumento considerável da sobrevida geral comparado a outros tratamentos convencionais. Efeitos desfavoráveis, tais como síndrome da liberação de citocinas (CRS) (0 até 90%) e neurotoxicidade (NT) (0 até 29%) podem ser vistos, sendo manejáveis, não prejudicando o desfecho do tratamento. Conclusão: A LLA é uma doença grave, de difícil tratamento e prognóstico reservado. A imunoterapia vêm se mostrando promissora à essa enfermidade, principalmente em casos de doença r/r se mostrado uma ferramenta poderosa que permite o foco específico de células malignas por meio de engenharia de células T

Introduction: The treatment of acute lymphoblastic leukemia (ALL) is currently based on chemotherapy and/or hematopoietic stem cell transplantation; however, a new therapy is becoming promising: immunotherapy with genetically modified T cells that express a chimeric antigen receptor (CAR-T) targeting specific antigens present on ALL blasts, reaching promising results in children and adults with relapsed and refractory disease (r/r). Objective: To discuss ALL and describe immunotherapy with CAR-T as a therapeutic innovation in the treatment of B-lineage ALL. Method: A literature review was carried out through publications indexed in the Scielo and Pubmed databases, using the following descriptors: B-cell acute lymphoblastic leukemia; CAR-T cells; chimeric antigen receptors, relapsed/refractory; immunotherapy. Results: The high rates of complete (42% to 100%) and partial remission (28.5%) of ALL (r/r) treated with CAR-T allows a considerable increase in overall survival compared to other conventional treatments. Unfavorable effects such as cytokine release syndrome (CRS) (0 to 90%) and neurotoxicity (NT) (0 to 29%) can be seen, being manageable, not impairing the treatment outcome. Conclusion: ALL is a serious disease, with a difficult treatment and poor prognosis. Immunotherapy has shown benefits for this disease, especially in cases of r/r ALL, showing itself to be a powerful tool that allows the specific focus of malignant cells through T cell engineering.

Neprilysin: A Potential Therapeutic Target of Arterial Hypertension?

Arterial hypertension is the most prevalent chronic disease in the adult population of developed countries and it constitutes a significant risk factor in the development of cardiovascular disease, contributing to the emergence of many comorbidities, among which heart failure excels, a clinical syndrome that nowadays represents a major health problem with uncountable hospitalizations and the indolent course of which progressively worsens until quality of life decreases and lastly death occurs prematurely. In the light of this growing menace, each day more efforts are invested in the field of cardiovascular pharmacology, searching for new therapeutic options that allow us to modulate the physiological systems that appear among these pathologies. Therefore, in the later years, the study of natriuretic peptides has become so relevant, which mediate beneficial effects at the cardiovascular level such as diuresis, natriuresis, and decreasing cardiac remodeling; their metabolism is mediated by neprilysin, a metalloproteinase, widely expressed in the human and capable of catalyzing many substrates. The modulation of these functions has been studied by decades, giving room to Sacubitril, the first neprilysin inhibitor, which in conjunction with an angiotensin receptor blocker has provided a high efficacy and tolerability among patients with heart failure, for whom it has already been approved and recommended. Nonetheless, in the matter of arterial hypertension, significant findings have arisen that demonstrate the potential role that it will play among the pharmacological alternatives in the upcoming years.

Effects of the adjunctive treatment of antidepressants with opiorphin on a panic-like defensive response in rats.

BACKGROUND: Antidepressants are the first-choice for pharmacological treatment of panic disorder. However, they present disadvantages, such as delayed therapeutic effect, many side effects and a considerable rate of non-responders. These shortcomings prompt the development of new therapeutic strategies. Among these are the adjunctive use of enkephalinase inhibitors, such as opiorphin, which supposedly acts by increasing the availability of brain enkephalins and other endogenous opioids. AIMS: We here evaluated whether opiorphin in the dorsal periaqueductal grey matter (dPAG), a key panic-related area, accelerates and/or facilitates the antipanic-like effect of fluoxetine or imipramine. We also verified whether the panicolytic effect of imipramine depends on activation of µ-opioid receptors (MORs). METHODS: Male Wistar rats were submitted to the escape task of the elevated T-maze, an index of panic attack, after treatment with imipramine (3, 7 or 21 days) or fluoxetine (3, 7, 14 or 21 days), combined with an intra-dPAG injection of opiorphin. RESULTS: Opiorphin facilitated and accelerated the panicolytic-like effect caused by imipramine, but not with fluoxetine. The antipanic-like effect caused by chronic imipramine did not depend on MOR activation in the dPAG. CONCLUSION: Combined treatment of antidepressant drugs with opiorphin for hastening or potentiating the effects of the former compounds may not be generally effective, with the results varying depending on the type/class of these panicolytic drugs.

Eficacia de sacubitrilo/valsartán en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica de fracción de eyección reducida grado funcional II-IV recibiendo terapia médica óptima a dosis máxima tolerable por un tiempo mínimo de seis meses que se encuentren hospitalizados por falla cardiaca descompensada / Efficacy of sacubitril/valsartan in patients with chronic heart failure with reduced ejection fraction functional grade II-IV receiving optimal medical therapy at the maximum tolerable dose for a minimum of six months who are hospitalized for decompensated heart failure

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de sacubitrilo/valsartán en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica (ICC) con fracción de eyección ventricular izquierda reducida (FEVI-r) de clase funcional NYHA II a IV, en terapia médica óptima (TMO) a dosis máxima tolerable (DMT) por mínimo tres meses que se encuentren hospitalizados por falla cardiaca descompensada. El sacubitrilo/valsartán ya ha sido evaluado por el IETSI a través del Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 015-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2018 "Eficacia y seguridad de sacubitrilo/valsartán en pacientes con insuficiencia cardiaca CF II-IV, fracción de eyección disminuida, sintomático, y en terapia médica óptima". El IETSI no aprobó el uso de sacubitrilo/valsartán debido a que un único ensayo clínico aleatorizado, el estudio PARADIGM-HR, presentó múltiples limitaciones metodológicas que finalmente no lograron demostrar superioridad en eficacia y seguridad en comparación con la terapia médica óptima. La falla cardiaca o insuficiencia cardiaca de fracción de eyección reducida es un síndrome clínico que se manifiesta sintomáticamente cuando hay un desorden cardiaco funcional o estructural que impide que el ventrículo pueda llenarse o eyectar sangre al resto del cuerpo. Por consenso, se habla de falla cardiaca con fracción de eyección (FE) reducida cuando hay una FE del ventrículo izquierdo menor a 40 %. Para clasificar la severidad de falla cardiaca con respecto a la presencia o no de síntomas, se utiliza la clasificación de clase funcional (CF) NYHA; es así, como una CF de I se da cuando el paciente es asintomático y una CF de II a IV cuando el paciente se encuentra, en diferentes niveles, sintomático. Una descompensación por falla cardiaca es un síndrome clínico agudo que por su potencial riesgo de mortalidad conduce a que el paciente se hospitalice o acuda a al servicio de emergencia. En pacientes con falla cardiaca crónica, la descompensación puede ocurrir sin un precipitante conocido, pero con mayor frecuencia se da por infecciones, hipertensión arterial no controlada, trastornos rítmicos cardiacos (taquicardia, bradicardia) o la no adherencia a la dieta o tratamiento. El manejo de la descompensación aguda por falla cardiaca no incluye los medicamentos para el manejo de falla cardiaca crónica (Inhibidores de la encima convertidora de angiotensina [IECA], antagonistas de los receptores de la angiotensina II [ARA-II], beta-bloqueadores, antagonistas de receptores de mineralocorticoides). El manejo de falla cardiaca crónica de FE reducida se realiza con la inhibición de los tres ejes del sistema renina-angiotensina-aldosterona. De esta manera, el eje de la renina es manejado con los beta-bloqueadores; el eje de la angiotensina con IECA (o ARA-II en caso de haber intolerancia a los IECA); y el eje de aldosterona con los antagonistas de aldosterona como la espironolactona. El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con diferentes opciones para cada grupo de medicamentos del manejo de falla cardiaca. No obstante, existen pacientes que a pesar de encontrarse en terapia medica óptima a máximas dosis tolerables con las opciones disponibles en la institución presentan falla cardiaca descompensada con requerimiento de hospitalización. Así, surge la necesidad de evaluar otras opciones de tratamiento para el manejo de la falla cardiaca crónica. METODOLOGÍA: Para responder la pregunta PICO de investigación (Tabla 1) se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática abierta en las bases de datos MEDLINE vía PubMed, Cochrane Database (ambas estrategias de búsqueda en el Anexo 1) y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente se realizó una búsqueda de guías de práctica clínica y evaluaciones de tecnologías sanitarias en las páginas web de la Asociación Americana del Corazón (AHA, por sus siglas en inglés), Colegio Americano de Cardiología (ACC, por sus siglas en inglés), Sociedad Cardiovascular Canadiense (CCS, por sus siglas en inglés), Sociedad Europea de Cardiología (ESC, por sus siglas en inglés), Red Escocesa de Guías Intercolegiales (SIGN, por sus siglas en inglés), Instituto Nacional de Salud y Cuidados de Excelencia (NICE, por sus siglas en inglés), Agencia Canadiense de Drogas y Tecnologías en Salud (CADTH, por sus siglas en inglés), Consorcio Escocés de Medicamentos (SMC, por sus siglas en inglés) y el Instituto de Revisiones Clínicas y Económicas (ICER, por sus siglas en inglés). Se priorizó la selección de guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS), revisiones sistemáticas con meta-análisis y ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que permitieran responder la pregunta PICO formulada. RESULTADOS: En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES: En EsSalud, se cuenta con medicamentos de las tres clases necesarias para la terapia médica óptima de falla cardiaca de fracción de eyección reducida. Estos son los IECA (o ARA-II en caso de intolerancia a IECA), los beta-bloqueadores, y los antagonistas de aldosterona. El IETSI ya ha elaborado una evaluación de sacubitrilo/valsartán el cual se encuentra publicado como Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria No. 15-SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2018. En este dictamen no se aprueba el uso de esta tecnología sanitaria en el contexto de un paciente ambulatorio con falla cardiaca con fracción de eyección reducida, CF NYHA II-IV, recibiendo terapia médica óptima. El presente dictamen se realiza por tratarse, según los especialistas, de una población diferente al ser pacientes con falla cardiaca crónica con fracción de eyección reducida, sintomáticos (clase funcional NYHA II a IV), a pesar de recibir terapia médica óptima a dosis máxima tolerable por un tiempo mínimo de seis meses que se encuentren hospitalizados debido a falla cardiaca descompensada. Se seleccionaron y revisaron cuatro guías de práctica clínica (AHA/ACC 2017, CCS 2016, ESC 2016, SIGN-147) las cuales no son consistentes en sus recomendaciones a favor de sacubitrilo/valsartán. Por un lado, recomiendan su uso en remplazo de los IECA (o ARA-II en caso de intolerancia a IECA) por considerarlo de mayor beneficio. Por otro lado, recomiendan su uso sin preferencia como una alternativa a los IECA (o ARA-II en caso de intolerancia a IECA). Adicionalmente se incluyeron tres evaluaciones de tecnología sanitaria (NICE 2016, CADTH 2016 y ICER 2015) las cuales recomiendan el uso de sacubitrilo/valsartán en reemplazo de IECA (o ARA-II en caso de intolerancia a IECA). Tanto las guías de práctica clínica como las evaluaciones de tecnologías sanitarias se realizan en el contexto de un paciente ambulatorio, diferente a la población de la pregunta PICO del presente dictamen. No se encontraron revisiones sistemáticas ni ensayos clínicos que respondan la pregunta PICO del presente dictamen. A la fecha, la seguridad y tolerabilidad del uso de sacubitrilo/valsartán continúa siendo incierta. Existen varios estudios registrados en la página web clinicaltrials.gov que a pesar de haber culminado aun no tienen una publicación de sus resultados en una revista donde se realice una revisión por pares. Ante la falta de una opción terapéutica y de evidencia científica para la población de la pregunta PICO del presente dictamen, se acude a la opinión de médicos especialistas en cardiología. Los especialistas opinan que en el escenario de un paciente con falla cardiaca crónica de fracción de eyección reducida (FEVI<40%), clase funcional NYHA II a IV y que se encuentra hospitalizado por falla cardiaca descompensada a pesar de estar en terapia médica óptima a dosis máxima tolerable por un tiempo mínimo de seis meses, el uso de sacubitrilo/valsartán podría brindar beneficio clínico al paciente. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI, aprueba el uso de sacubitrilo/valsartán en reemplazo de IECA (o ARA-II en caso de intolerancia a IECA) para el manejo de los pacientes con falla cardiaca crónica con fracción de eyección reducida de clase funcional NYHA II-IV, en terapia médica óptima por un tiempo mínimo de seis meses y que se encuentren hospitalizados por falla cardiaca descompensada. La vigencia del presente Dictamen Preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación y está sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Hallazgos Inmunofenotípicos, Morfológicos y Citogenéticos de las Leucemias Linfoblásticas Agudas en Pediatría / Immunophenotypic, Morphological and Cytogenetic Findings of Acute Lymphoblastic Leukemia in Pediatrics

Introducción: Las leucemias linfoblásticas agudas (LLA) son proliferaciones clónales malignas de células en distintos grados de diferenciación y representan las neoplasias más frecuentes en la edad pediátrica. El objetivo de este estudio es determinar las principales características inmunofenotípicas, biológicas y moleculares de las LLA en nuestro medio. Métodos: Se realiza un estudio retrospectivo, de tipo no experimental, descriptivo, y longitudinal de los pacientes diagnosticados de LLA durante el periodo comprendido entre 2004 a 2009 en el Instituto Oncológico Nacional "Dr. Juan Tanca Marengo" Solca, Guayaquil. Resultados: Se analizaron un total de 316 pacientes, con una edad promedio de 6 años. Por sus características morfológicas fueron clasificados como FAB L1 en 90.5 % de los casos (n=286). En base a su inmunofenotipo 91.8 % (n=290) de los mismos correspondieron a una LLA de fenotipo B y un 8.2 % (n=26) a una de fenotipo T, el con un predominio de la variedad B común. Se reportaron 45 casos de translocaciones, siendo a más común la t(12;21). En relación al cariotipo este se reportó como normal en 229 casos (72.5 %) y se evidenciaron gran variabilidad de alteraciones en el restante 27.5 %, prevaleciendo las hiperdiploidías. Conclusión: Una mejor clasificación y estatificación de los pacientes, por medio de la correlación de los hallazgos inmunofenotípicos, morfológicos y citogenéticos permitirá establecer nuevas estrategias terapéuticas con una mejor sobrevida.

Introduction: Acute lymphoblastic leukemias (ALL) are malignant clonic proliferations of cells at different degrees of differentiation and represent the most frequent neoplasms in pediatric age. The objective of this study is to determine the main immunophenotypic, biological and molecular characteristics of ALL in our environment. Methods: A retrospective, non-experimental, descriptive and longitudinal study of patients diagnosed with ALL during the period between 2004 and 2009 is carried out in the pediatric area of the National Oncology Institute "Dr. Juan Tanca Marengo "Solca, Guayaquil. Results: A total of 316 patients were analyzed, with an average age of 6 years. Due to their morphological characteristics, they were classified as FAB L1 in 90.5% of cases (n = 286). According to their immunophenotype, 91.8% (n = 290) of them corresponded to an ALL of the phenotype B and 8.2% (n = 26) to one of the phenotype T, with a predominance of the common variety B. 45 cases of translocations, the most common being t (12; 21). In relation to the karyotype, this was reported as normal in 229 cases (72.5%) and there was a great variability in the alterations in the rest of 27.5%, with hyperdiploidías prevailing. Conclusion: A better classification and staging of patients, through the correlation of immunophenotypic, morphological and cytogenetic findings, will allow the establishment of new therapeutic strategies with better survival.

Cutaneous B-Cell Lymphoblastic Lymphoma.

B-cell lymphoblastic lymphoma (B-LBL) is a malignant neoplasm of immature B cells that accounts for only 10% of all cases of lymphoblastic lymphoma. Most commonly, B-LBL presents as bony lesions, but in rare cases, the disease manifests cutaneously. We present a case of simultaneous cutaneous and systemic presentation of B-LBL in an otherwise healthy 28-year-old man in which the lymphoblastic infiltrate stained positive for CD79a, Tdt, CD10, and CD20. A diagnosis of cutaneous B-LBL was made, and systemic work-up revealed widespread involvement of the skin, bone, and lymph nodes. Review of all currently described cases of cutaneous B-LBL with or without systemic involvement revealed that the most frequently positive tumor markers were CD79a (92.3%), Tdt (90.6%), and CD10 (83.3%). Systemic involvement of B-LBL was found in nearly half of all cases with cutaneous presentation.

Nodular fasciitis, a forgotten entity.

BACKGROUND: Nodular fasciitis is a benign pseudosarcomatous, self-limited, and reactive process. Based on its clinical and histological features - a fast-growing, solitary tumor with high cellularity and mitotic count - nodular fasciitis is considered to be a benign mimic of sarcoma. METHODS: We present four cases of nodular fasciitis and a review of the literature. RESULTS: The cases we present were initially misdiagnosed as sarcoma; two as dermatofibrosarcoma protuberans, one as atypical fibroxanthoma, and one as leiomyosarcoma. CONCLUSION: Awareness of this entity among dermatologists is important as misdiagnosis may lead to unnecessary treatments associated with increased morbidity.