RESUMO
Radiation therapy is used to treat cancer by radiation-induced DNA damage. Despite the best efforts to eliminate cancer, some cancer cells survive irradiation, resulting in cancer progression or recurrence. Alteration in DNA damage repair pathways is common in cancers, resulting in modulation of their response to radiation. This article focuses on the recent findings about molecules and pathways that potentially can be targeted to sensitize prostate cancer cells to ionizing radiation, thereby achieving an improved therapeutic outcome.
Assuntos
Dano ao DNA/efeitos da radiação , Reparo do DNA/efeitos da radiação , Neoplasias da Próstata/radioterapia , Proteínas Mutadas de Ataxia Telangiectasia/genética , Proteínas Mutadas de Ataxia Telangiectasia/efeitos da radiação , Aurora Quinases/efeitos da radiação , Ciclo Celular/efeitos da radiação , Quinase 1 do Ponto de Checagem/efeitos da radiação , Quinases Ciclina-Dependentes/efeitos da radiação , Ciclinas/efeitos da radiação , Proteínas de Choque Térmico HSP90/efeitos da radiação , Histona Desacetilases/efeitos da radiação , Humanos , Receptores de Hialuronatos/efeitos da radiação , Subunidade alfa do Fator 1 Induzível por Hipóxia/efeitos da radiação , Masculino , Mutação/efeitos da radiação , Proteína NEDD8/efeitos da radiação , Recidiva Local de Neoplasia/etiologia , Recidiva Local de Neoplasia/radioterapia , Neoplasia Residual , Células-Tronco Neoplásicas/efeitos da radiação , Fosfatidilinositol 3-Quinases/efeitos da radiação , Poli(ADP-Ribose) Polimerases/efeitos da radiação , Proteínas Proto-Oncogênicas c-met/efeitos da radiação , Tolerância a Radiação , Radiação Ionizante , Receptores Androgênicos/efeitos da radiação , Serina-Treonina Quinases TOR/efeitos da radiação , Proteína GLI1 em Dedos de Zinco/efeitos da radiaçãoAssuntos
Neoplasias/metabolismo , Molécula L1 de Adesão de Célula Nervosa/efeitos adversos , Proteínas Proto-Oncogênicas c-met/metabolismo , Tolerância a Radiação/efeitos da radiação , Radiossensibilizantes/farmacologia , Transdução de Sinais/efeitos da radiação , Fator de Necrose Tumoral alfa/metabolismo , Animais , Proteínas Mutadas de Ataxia Telangiectasia , Proteínas de Ciclo Celular/metabolismo , Proteínas de Ciclo Celular/efeitos da radiação , Linhagem Celular Tumoral/efeitos da radiação , Reparo do DNA/efeitos da radiação , Proteínas de Ligação a DNA/metabolismo , Proteínas de Ligação a DNA/efeitos da radiação , Fibroblastos/efeitos da radiação , Humanos , NF-kappa B/metabolismo , NF-kappa B/efeitos da radiação , Metástase Neoplásica , Neoplasias/radioterapia , Células-Tronco Neoplásicas/metabolismo , Células-Tronco Neoplásicas/efeitos da radiação , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Proteínas Serina-Treonina Quinases/metabolismo , Proteínas Serina-Treonina Quinases/efeitos da radiação , Proteínas Proto-Oncogênicas c-met/efeitos da radiação , Radiação Ionizante , Radioterapia/efeitos adversos , Receptores de Fatores de Crescimento/metabolismo , Transdução de Sinais/efeitos dos fármacos , Transplante Heterólogo , Fator de Necrose Tumoral alfa/efeitos da radiação , Proteínas Supressoras de Tumor/metabolismo , Proteínas Supressoras de Tumor/efeitos da radiaçãoRESUMO
BACKGROUND: Ionizing radiation (IR) is effectively used in cancer therapy. However, in subsets of patients, a few radioresistant cancer cells survive and cause disease relapse with metastatic progression. The MET oncogene encodes the hepatocyte growth factor (HGF) receptor and is known to drive "invasive growth", a regenerative and prosurvival program unduly activated in metastasis. METHODS: Human tumor cell lines (MDA-MB-231, MDA-MB-435S, U251) were subjected to therapeutic doses of IR. MET mRNA, and protein expression and signal transduction were compared in treated and untreated cells, and the involvement of the DNA-damage sensor ataxia telangiectasia mutated (ATM) and the transcription factor nuclear factor kappa B (NF-κB) in activating MET transcription were analyzed by immunoblotting, chromatin immunoprecipitation, and use of NF-κB silencing RNA (siRNA). Cell invasiveness was measured in wound healing and transwell assays, and cell survival was measured in viability and clonogenic assays. MET was inhibited by siRNA or small-molecule kinase inhibitors (PHA665752 or JNJ-38877605). Combinations of MET-targeted therapy and radiotherapy were assessed in MDA-MB-231 and U251 xenografts (n = 5-6 mice per group). All P values were from two-sided tests. RESULTS: After irradiation, MET expression in cell lines was increased up to fivefold via activation of ATM and NF-κB. MET overexpression increased ligand-independent MET phosphorylation and signal transduction, and rendered cells more sensitive to HGF. Irradiated cells became more invasive via a MET-dependent mechanism that was further enhanced in the presence of HGF. MET silencing by siRNA or inhibition of its kinase activity by treatment with PHA665752 or JNJ-38877605 counteracted radiation-induced invasiveness, promoted apoptosis, and prevented cells from resuming proliferation after irradiation in vitro. Treatment with MET inhibitors enhanced the efficacy of IR to stop the growth of or to induce the regression of xenografts (eg, at day 13, U251 xenografts, mean volume increase relative to mean tumor volume at day 0: vehicle = 438%, 5 Gy IR = 151%, 5 Gy IR + JNJ-38877605 = 76%; difference, IR vs JNJ-38877604 + IR = 75%, 95% CI = 59% to 91%, P = .01). CONCLUSION: IR induces overexpression and activity of the MET oncogene through the ATM-NF-κB signaling pathway; MET, in turn, promotes cell invasion and protects cells from apoptosis, thus supporting radioresistance. Drugs targeting MET increase tumor cell radiosensitivity and prevent radiation-induced invasiveness.