Nusinersen / Nusinersen

INTRODUCCIÓN: La atrofia muscular espinal es una enfermedad neuromuscular hereditaria caracterizada por la afectación de las células del asta anterior de la médula espinal (neuronas motoras), que cursa con debilidad proximal simétrica y atrofia progresiva de los grupos musculares. Presenta una incidencia mundial descrita entre 1/6.000 y 1/10.000 nacimientos y una tasa de portadores entre 1/35 y 1/50. Es un trastorno autosómico recesivo causado por la alteración (ausencia o mutación) en el gen Survival Motor Neuron 1 (SMN1), localizado en la región cromosómica 5q13. El locus AME está duplicado y en la parte más centromérica de este locus existe un gen homólogo conocido como Survival Motor Neuron 2 (SMN2). Mientras el gen SMN1 está siempre alterado en los pacientes y es considerado el determinante de la enfermedad, el gen SMN2 está siempre presente en número de 1 a 5 copias en los afectados. Cuantas más copias de SMN2 haya, en general será más benigno el fenotipo, por lo que se considera al gen SMN2 como un modificador fenotípico. El gen SMN1 produce aproximadamente el 100% de un transcripto y consecuentemente su proteína, que son completos y funcionantes. Mientras que el gen SMN2 genera un 50% de transcriptos que son completos y funcionantes, mientras el 50% restante no lo son. Esta disminución de la cantidad de proteína SMN en las neuronas motoras las hace más sensibles y proclives a su degeneración y muerte. La AME se clasifica en cuatro grupos sobre la base de la gravedad de los síntomas, la edad de aparición y la evolución. TECNOLOGÍA: Nusinersen (ISIS-SMNRx o ISIS 396443) es un oligonucleótido antisentido actualmente en etapa de investigación clínica para la AME. Es un probable agente modificador de la enfermedad que está diseñado para alterar el empalme de ARN mensajero del gen SMN2 y aumentar la cantidad de proteína SMN funcional producida, compensando así el defecto genético en el gen SMN1, la ausencia de proteína SMN protectora y la consecuente atrofia muscular. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad de Nusinersen en AME tipo 1. COMENTARIOS FINALES: Nusinersen constituye una tecnología sanitaria emergente y experimental para el tratamiento de la AME. La evidencia científica disponible informa eficacia para el tratamiento medido según la escala de HFMSE. El estudio fase 1 publicado incluyó pacientes con AME tipo 2 y 3 pero no tipo 1. Los investigadores consideran que el aumento de 3 a 7 puntos en la escala en el 70% de los pacientes, es clínicamente relevante. El estudio NURTURE obtuvo resultados satisfactorios en pacientes AME tipo 1 en un análisis de datos intermedio, donde demostró un desarrollo motor más compatible con un niño sano. La dosis efectiva de tratamiento hasta ahora es de 9mg intratecal y con un efecto clínico y presencia en el LCR hasta 9 a 14 meses, post aplicación. No se describen eventos adversos de importancia. La información disponible proviene del laboratorio elaborador BIOGEN y IONIS. RECOMENDACIONES: El Nusinersen (SPINRAZANR) constituye un tratamiento experimental, destinado al uso compasivo, exclusivamente a los pocos pacientes con AME tipo 1, 2 ó 3. Debe controlarse su efectividad durante el tratamiento y la aparición de efectos adversos inmediatos y de largo plazo, antes de decidir una nueva aplicación. No se encontró ningún agente terapéutico aprobado en las agencias más importantes, para el tratamiento de esta enfermedad.(AU)

Efficacy of the tubercidin antileishmania action associated with an inhibitor of the nucleoside transport.

Tubercidin (TUB) is an adenosine analog with potent antiparasite action, unfortunately associated with severe host toxicity. Prevention of TUB toxicity can be reached associating nitrobenzylthioinosine (NBMPR), an inhibitor of the purine nucleoside transport, specifically target to the mammal cells. It was demonstrated that this nucleoside transport inhibitor has no significant effect in the in vitro uptake of TUB by Schistosoma mansoni and Trypanosoma gambiense. Seeking to evaluate if the association of these compounds is also effective against leishmania, we analyzed the TUB-NBMPR combined treatment in in vitro cultures of promastigote forms of Leishmania (L.) amazonensis, Leishmania (L.) chagasi, Leishmania (L.) major, and Leishmania (V.) braziliensis as well as in cultures of amastigote forms of L. (L.) amazonensis, mice macrophages infected with L. (L.) amazonensis, and in vivo tests in BALB/c mice infected with L. (L.) amazonensis. We demonstrated that TUB-NBMPR combined treatment can be effective against leishmania cells protecting mammalian cells from TUB toxicity.

Potential therapeutic applications of oblimersen in CLL.

Bcl-2 protein is upregulated in a wide variety of lymphoid malignancies, including chronic lymphocytic leukemia (CLL). The protein is thought to be responsible for maintaining the viability of malignant lymphoid cells and may contribute to chemotherapy and radiotherapy resistance. Previous studies have shown that reduction of bcl-2 expression by antisense therapy sensitizes cells to chemotherapy-induced apoptosis. In vitro, the Bcl-2 antisense drug oblimersen sodium (Genasense, previously known as G3139) enhances the apoptotic response in CLL cells to fludarabine (Fludara), corticosteroids, alemtuzumab (Campath), and rituximab (Rituxan). A phase I trial in patients with refractory/relapsed CLL showed that patients with CLL were more sensitive to oblimersen than patients with solid tumors. The maximum tolerated oblimersen dose was 3 mg/kg/d, and the most common dose-limiting reaction was hypotension, frequently in association with high spiking fever. In this study, oblimersen displayed limited single-agent activity, including tumor lysis syndrome, transient decreases in circulating CLL cells, and reduction of splenomegaly and size of lymph nodes. Major responses were observed in 9% of patients. Subsequently, a phase III trial evaluating fludarabine and cyclophosphamide with or without oblimersen (3 mg/kg/d for 7 days) was initiated in patients with relapsed or refractory CLL. This trial recently completed accrual of 241 patients.

Prevention of renal ischemic reperfusion injury using FTY 720 and ICAM-1 antisense oligonucleotides.

BACKGROUND: Renal damage secondary to ischemia-reperfusion injuries (I-R) is frequent in organ transplantation and adversely affects the graft survival. An important component of this damage is caused by initial adhesion of neutrophils and lymphocytes to endothelial cells. FTY 720, which induces lymphopenia, has previously been shown to display protective effects in models of I-R. The purpose of the present study was to evaluate the combination of FTY 720 and intracellular adhesion molecule and ICAM-1 antisense oligonucleotides (AS-oligos), an agent designed to block the adhesion process. METHODS: Sprague-Dawley rats underwent syngenic kidney transplantation after donor kidneys had been preserved in cold solution for 2 hours. The treatment groups included: (1) FTY 720 (1 mg/kg) before reperfusion, (2) AS-oligos (2 mg/kg) during kidney perfusion, and (3) the combination of FTY 720 and AS-oligos. All animals were followed daily after transplantation; some were sacrificed on the second day for histologic analysis. RESULTS: All treated groups showed a maximal serum creatinine that was significantly less than the control (group 1: 2.76 +/- 1.4, group 2: 2.44 +/- 2.05, group 3: 1.51 +/- 0.42, and control: 4.04 +/- 0.5; P <.01) and returned to the basal value earlier. Also, treated animals showed less histologic stigmata of acute tubular damage. FTY 720 and AS-oligos used in combination showed a mild additive effect. CONCLUSIONS: The use of FTY 720 and/or AS-oligos significantly prevents functional renal damage secondary to I-R, displaying a mild additive effect in this model. Both agents offer the advantage of use during the donor and the graft operations.