TSH recombinante para o tratamento de pacientes com diagnóstico de carcinoma diferenciado de tireoide com indicação de iodo radioativo e contraindicação à indução de hipotireoidismo endógeno ou incapacidade de produção do TSH endógeno / Recombinant TSH for the treatment of patients diagnosed with differentiated thyroid carcinoma with indication for radioactive iodine and contraindication to the induction of endogenous hypothyroidism or inability to produce endogenous TSH

INTRODUÇÃO: O tratamento basal para carcinoma diferenciado de tireoide (CDT) é a tireoidectomia total ou quase total seguida de ablação com radioiodo (131I) no tecido tireoidiano remanescente. Para garantir a eficácia adequada da ablação é necessário que se atinjam níveis elevados de TSH, o que pode ser realizado pela suspensão do hormônio tireoidiano por 4 a 6 semanas após a tireoidectomia no pós-operatório. Contudo, o estado de hipotireoidismo necessário para a ablação efetiva pode ter consequências adversas para os pacientes, incluindo hipotireoidismo, provocação de doenças sistêmicas subjacentes e prejuízo da qualidade de vida (QV) e absenteísmo. Assim, uma alternativa eficaz consiste no uso de TSH humano recombinante (rhTSH) antes da ablação. O rhTSH é uma forma exógena de TSH que ativa o receptor de TSH, estimulando a captação de radioiodo no tecido remanescente da tireoide enquanto o paciente continua utilizando levotiroxina. PERGUNTA DE PESQUISA: O rhTSH é eficaz, seguro, eficiente e viável orçamentariamente para o tratamento de pacientes com diagnóstico de CDT com indicação de uso de iodo radioativo e contraindicação à indução de hipotireoidismo endógeno (suspensão da levotiroxina), ou incapacidade de produção de TSH endógeno, quando comparado à indução de hipotireoidismo endógeno (suspensão da levotiroxina)? SÍNTESE DAS EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram identificados nove ensaios clínicos randomizados nos quais foram comparados o uso do rhTSH e a indução do hipotireoidismo por meio da suspensão da levotiroxina. Em todos os estudos incluídos foi avaliada a taxa de ablação bem-sucedida, sem diferença entre estas tecnologias (RR 0,99 [IC 95% 0,96-1,02]). Apesar do pobre relato dos resultados relacionados à qualidade de vida, em geral foi identificada uma tendência de melhor qualidade de vida precoce (i.e., em até um mês pós-ablação) no grupo que recebeu rhTSH, não sendo evidenciada diferenças entre as intervenções em longo prazo (SF-36: componente físico variando de 38,5 a 73,4 vs 41 a 69,7 e componente mental: 40 a 52 vs 41 a 52 para intervenção e controle, respectivamente, para o tempo de seguimento de 4 a 6 meses). Já para os desfechos indesejáveis, foram encontrados poucos relatos na literatura, havendo uma tendência de menor incidência de eventos adversos gerais com o grupo rhTSH e ausência de relatos de eventos adversos relacionados às intervenções avaliadas. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Para o horizonte temporal de 17 semanas observou-se que o tratamento com rhTSH foi associado a um maior benefício clínico e custo total de tratamento comparado à indução do hipotireoidismo endógeno (i.e., suspensão da levotiroxina), apresentando razão de custo-efetividade incremental (RCEI) de R$ 211.710 para QALY. As análises de sensibilidade determinísticas mostraram pouco impacto dos parâmetros incluídos, sendo o custo do rhTSH a variável de maior influência na RCEI. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Ao considerar a perspectiva do SUS, horizonte temporal de cinco anos, demanda aferida e market share entre 10% e 50% para rhTSH, a análise demonstrou que a incorporação do rhTSH no SUS pode gerar um incremento de custo, variando de 273 mil no primeiro ano a R$ 1,2 milhões no quinto ano de análise. Em um cenário alternativo, quando a difusão do rhTSH atinge 100% em cinco anos após a incorporação, o incremento acumulado em cinco anos seria de 7,8 milhões. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Não foram identificadas tecnologias no horizonte para compor o tratamento de pessoas com diagnóstico de carcinoma diferenciado de tireoide com indicação de iodo radioativo e contraindicação à indução de hipotireoidismo endógeno ou incapacidade de produção do TSH endógeno. RECOMENDAÇÕES DE AGÊNCIAS INTERNACIONAIS DE ATS: rhTSH como uma opção para CDT póstireoidectomia em adultos é recomendado pelo NICE e SMC. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Como resultado da síntese de evidência clínica observou-se que não há diferenças em relação à eficácia relativa (taxa de ablação bem-sucedida) entre rhTSH e suspensão da levotiroxina, apesar da alta incerteza quanto à segurança (EA gerais e graves) e melhoria da qualidade de vida no curto prazo para rhTSH. Na perspectiva do SUS, a análise de custo-efetividade/utilidade demonstrou que o rhTSH não é custoefetivo para QALY ganho se considerado o limiar de custo-efetividade adotado no SUS (um ou três vezes o valor de referência). A análise de impacto orçamentário demonstrou que a incorporação do rhTSH no SUS deve gerar um incremento de custo, com um total acumulado de R$ 3,8 milhões a R$ 7,8 milhões, a depender da taxa de difusão do rtTSH. PERSPECTIVA DO PACIENTE: A Chamada Pública nº 32/2024 esteve aberta de 16/05/2024 a 20/05/2024 e duas pessoas se inscreveram. No relato, a participante mencionou que foi diagnosticada com carcinoma de tireoide, em 2010, com 38 anos de idade. Em novembro do mesmo ano, foi realizada a tireoidectomia total. Após a realização da cirurgia, como preparação de exame de cintilografia, foi necessário estar em hipotiroidismo e, para isso, parou de fazer uso da levotiroxina. A participante relatou que foi um período bem difícil, no qual sua qualidade de vida caiu muito, pois se sentia sempre cansada para realizar suas atividades diárias. Com o resultado da cintilografia, foi indicada a radioiodoterapia e ela teria que ficar em hipotiroidismo novamente. Sua médica indicou o TSH recombinante e seu plano de saúde cobria o seu uso. Assim, antes de realizar a radioiodoterapia, fez uso do TSH recombinante, não tendo nenhum evento adverso e não teve os sintomas de quando parou o uso da levotiroxina. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Comitê de Medicamentos presentes na 130ª reunião ordinária da Conitec realizada no dia seis de junho de 2024, deliberaram, por unanimidade, que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação de hormônio estimulador da tireoide humano recombinante (rhTSH) para o tratamento de pacientes com diagnóstico de carcinoma diferenciado de tireoide com indicação de iodo radioativo e contraindicação à indução de hipotireoidismo endógeno ou incapacidade de produção do TSH endógeno. Os membros do Comitê de Medicamentos consideraram que havia limitações no estudo de custo-efetividade e que a razão de custo-efetividade incremental apresentada foi superior ao limiar de custo-efetividade estabelecido para o SUS. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 35 foi realizada entre os dias 18 de junho a 08 de julho de 2024, na qual foram recebidas 5 contribuições de profissionais de saúde, pessoas interessadas no tema e por organização da Sociedade Civil. As contribuições foram realizadas, principalmente, por mulheres cisgênero (n=3, 60%), entre 25 e 39 anos (n=3, 60%), concentradas na região Sudeste do país (n=5; 100%). Todas as contribuições foram discordantes da recomendação preliminar da Conitec, sendo favorável a incorporação da tecnologia no SUS. As contribuições de experiência ou opinião destacaram os benefícios da tecnologia principalmente na qualidade de vida, e abordando que poderia ser direcionada a subgrupos específicos. Já as contribuições recebidas quanto às evidências científicas reforçaram sobre os benefícios clínicos da tecnologia, especialmente em termos de qualidade de vida dos pacientes comparado ao manejo atualmente realizado (suspensão da levotiroxina para indução de hipotireoidismo) e a importância de uma nova proposta financeira. Ainda, não foram identificadas contribuições que justificassem novas análises de síntese clínica, avaliação econômica ou impacto orçamentário. ANÁLISE ADICIONAL: foi realizada nova análise econômica, considerando apenas a população que, após tireoidectomia, é incompatível a indução do hipotiroidismo endógeno, sendo impossibilitada de realizar radioiodoterapia. Nesta nova análise, adotou-se um horizonte temporal lifetime, em que a combinação de TSH recombinante com a ablação com radioiodoterapia demonstrou ser dominante a não realização da ablação, isto é, desencadeia menor custo e melhor benefício clínico. Ainda na análise de impacto orçamentário, ao incluir somente os custos atrelados a tecnologia, e com uma taxa de difusão de 10% a 50% o impacto acumulado seria de R$ 1.340.439, enquanto com uma taxa de difusão de 20% a 100% o impacto seria de R$ 2.680.878. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros do Comitê de Medicamentos da Conitec, em sua 133ª Reunião Ordinária, no dia 04 de setembro de 2024, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação do TSH recombinante para o tratamento de pacientes com diagnóstico de carcinoma diferenciado da tireoide com indicação de iodo radioativo e contraindicação à indução de hipotireoidismo endógeno ou incapacidade de produção do TSH endógeno. Assim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 929/2024. A recomendação favorável se deu em função da melhor efetividade e maior vantagem econômica associada à estratégia de combinação de TSH recombinante com a ablação com radioiodoterapia em relação a não realização da ablação. DECISÃO: incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o hormônio estimulador da tireoide humano recombinante (rhTSH) para o tratamento de pacientes com diagnóstico de carcinoma diferenciado de tireoide com indicação de iodo radioativo e contraindicação à indução de hipotireoidismo endógeno ou incapacidade de produção do TSH endógeno, conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde, publicada no Diário Oficial da União, número 194, seção 1, página 83, publicada em 07 de outubro de 2024.

Chronic infusion of amyloid-ß peptide and sustained attention altered α7 nicotinic receptor density in the rat brain.

It is already known that progressive degeneration of cholinergic neurons in brain areas such as the hippocampus and the cortex leads to memory deficits, as observed in Alzheimer's disease. This work verified the effects of the infusion of amyloid-ß (Aß) peptide associated to an attentional rehearsal on the density of α7 nicotinic cholinergic receptor (nAChR) in the brain of male Wistar rats. Animals received intracerebroventricular infusion of Aß or vehicle (control - C) and their attention was stimulated weekly (Stimulated Aß group: S-Aß and Stimulated Control group: SC) or not (Non- Stimulated Aß group: N-SAß and Non-Stimulated Control group: N-SC), using an active avoidance apparatus. Conditioned avoidance responses (CAR) were registered. Chronic infusion of Aß caused a 37% reduction in CAR for N-SAß. In S-Aß, this reduction was not observed. At the end, brains were extracted and autoradiography for α7 nAChR was conducted using [125I]-α-bungarotoxin. There was an increase in α7 density in hippocampus, cortex and amygdala of SAß animals, together with the memory preservation. In recent findings from our lab using mice infused with Aß and the α7 antagonist methyllycaconitine, and stimulated weekly in the same apparatus, it was observed that memory maintenance was abolished. So, the increase in α7 density in brain areas related to memory might be related to a participation of this receptor in the long-lasting change in synaptic plasticity, which is important to improve and maintain memory consolidation.

Estrogen effects on thyroid iodide uptake and thyroperoxidase activity in normal and ovariectomized rats.

Sex steroids interfere with the pituitary-thyroid axis function, although the reports have been controversial and no conclusive data is available. Some previous reports indicate that estradiol might also regulate thyroid function through a direct action on the thyrocytes. In this report, we examined the effects of low and high doses of estradiol administered to control and ovariectomized adult female rats and to pre-pubertal females. We demonstrate that estradiol administration to both intact adult and pre-pubertal females causes a significant increase in the relative thyroid weight. Serum T3 is significantly decreased in ovariectomized rats, and is normalized by estrogen replacement. Neither doses of estrogen produced a significant change in serum TSH and total T4 in ovariectomized, adult intact and pre-pubertal rats. The highest, supraphysiological, estradiol dose produced a significant increase in thyroid iodide uptake in ovariectomized and in pre-pubertal rats, but not in control adult females. Thyroperoxidase activity was significantly higher in intact adult rats treated with both estradiol doses and in ovariectomized rats treated with the highest estradiol dose. Since serum TSH levels were not significantly changed, we suggest a direct action of estradiol on the thyroid gland, which depends on the age and on the previous gonad status of the animal.

Oxytocin-induced excitation of neurones in the rat central and medial amygdaloid nuclei.

Central oxytocin plays an important role in regulating emotionality. The amygdala expresses gonadal steroid-sensitive oxytocin binding sites in both the central and medial sub-nuclei, although the densities markedly differ between these nuclei. These studies examined the in vitro electrophysiological effects of oxytocin in the two amygdaloid nuclei and compared responses in female rats in different reproductive states (virgin, pregnant and lactating). Oxytocin (10(-9)-10(-6)M) caused a concentration-dependent increase in the firing rate of 20-36% of the neurones in both nuclei. Although autoradiographic studies using the oxytocin receptor antagonist [(125)I]d(CH(2))(5)[Tyr(Me)(2),Thr(4),Orn(8),Tyr-NH(2)(9)]-vasotocin showed a higher density of binding in the central nucleus of the amygdala than medial nucleus of the amygdala, neurones in the central nucleus of the amygdala had a much lower sensitivity to oxytocin: equivalent responses obtained with 10(-6)M in the central nucleus of the amygdala and 10(-8)M in the medial nucleus of the amygdala, and neurones in the central nucleus of the amygdala were insensitive to concentrations below 10(-6)M. Furthermore, repeated applications of oxytocin induced homologous desensitization in the central nucleus of the amygdala, but not medial nucleus of the amygdala-a single application of oxytocin producing long duration suppression of responses. This indicates that oxytocin has contrasting modes of action in the amygdala. Studies made across the reproductive cycle showed that lactating animals exhibited a larger proportion of oxytocin-responsive neurones in the medial nucleus of the amygdala and a smaller proportion in the central nucleus of the amygdala, compared with virgin or pregnant animals, indicating a peripartum shift in relative activation within the amygdala. However, changes in responses were not accompanied by changes in the density of oxytocin binding sites. These data show that oxytocin has a markedly different efficacy on neuronal activation in the central and medial sub-nuclei of the amygdala. The relative shift in excitatory responses between these two nuclei may underlie some of the neuroendocrine, behavioral and anxiolytic effects which have been ascribed to oxytocin in the periparturient rat.

Modulatory effects on myocardial physiology induced by an anti-Trypanosoma cruzi monoclonal antibody involve recognition of major antigenic epitopes from beta1-adrenergic and M2-muscarinic cholinergic receptors without requiring receptor cross-linking.

It has been proposed that anti-myocardial antibodies (Ab) against neurotransmitter (NT) receptors are involved in the immunopathology of chronic Chagas' heart disease. We demonstrated that an anti-Trypanosoma cruzi monoclonal Ab (mAb), CAK20.12, binds to murine cardiac beta-adrenergic and muscarinic acetyl choline (mACh) receptors eliciting abnormal physiological responses on normal heart. No cross-linking requirement for mAb actions was demonstrated using Fab fragment derived from CAK20.12. mAb binding to synthetic peptides from the second extracellular loop of both beta1-adrenergic and mACh receptors, demonstrated by ELISA, identified the region of NT receptors involved. Cross-reactivity between these peptides and T. cruzi antigen was confirmed by binding inhibition assays. These results support the existence of cross-reactivity due to molecular mimicry between a parasite antigen and the major antigenic epitopes present on both beta1-adrenergic and M2-ACh receptors. Its possible relationship with cardiac dysfunction during chronic stage of Chagas' disease is also discussed.

Heteronuclear and quadrupolar second moment determination of the NQR line of 127I in NaIO4.

This work reports on a theoretical expression of the heteronuclear dipolar second moment (M2IS) of a NQR line of spin 5/2 nuclei. The result is applied to obtain M2IS for the resonance line of 127I in NaIO4, and in addition, an indirect determination of the quadrupolar second moment is given.

Medición de la respuesta inmune anti-insulina en diabéticos mediante un ensayo radioinmunométrico normalizado / Measurement of insulin antibodies immune response from diabetic patients by a solid-phase radiocompetition assay

Se presenta un método simple y reproducible de radiocompetición en fase sólida para detectar anticuerpos anti-insulina en el suero de pacientes bajo terapia insulínica. El método utiliza un trazador de mono I-insulina purificada por electroforesis en gel de poliacrilamida. Este trazador tiene como característica una notable estabilidad que permite su uso por lapsos prolongados. El control de la constancia en la masa de trazador inmunorreactivo empleado en cada ensayo, evita la principal fuente de variación interensayo. Estas características del método permiten asegurar la comparación de los valores obtenidos en estudios longitudinales, en los cuales las determinaciones de anticuerpos se realizan en diferentes ensayos. Las propiedades mencionadas y la utilidad práctica del método se corroboraron determinando los anticuerpos específicos en el suero de 54 pacientes diabéticos tratados con distintos preparados farmacéuticos de insulina bovina y porcina

Medición de la respuesta inmune anti-insulina en diabéticos mediante un ensayo radioinmunométrico normalizado / Measurement of insulin antibodies immune response from diabetic patients by a solid-phase radiocompetition assay

Se presenta un método simple y reproducible de radiocompetición en fase sólida para detectar anticuerpos anti-insulina en el suero de pacientes bajo terapia insulínica. El método utiliza un trazador de mono I-insulina purificada por electroforesis en gel de poliacrilamida. Este trazador tiene como característica una notable estabilidad que permite su uso por lapsos prolongados. El control de la constancia en la masa de trazador inmunorreactivo empleado en cada ensayo, evita la principal fuente de variación interensayo. Estas características del método permiten asegurar la comparación de los valores obtenidos en estudios longitudinales, en los cuales las determinaciones de anticuerpos se realizan en diferentes ensayos. Las propiedades mencionadas y la utilidad práctica del método se corroboraron determinando los anticuerpos específicos en el suero de 54 pacientes diabéticos tratados con distintos preparados farmacéuticos de insulina bovina y porcina (AU)