Ibrutinib-Related Uveitis in Non-Hodgkin Lymphoma Patients: A Case Report and Literature Review.

PURPOSE: To report two cases of ibrutinib-related uveitis and review the literature to date. METHODS: We report two cases of ibrutinib-related uveitis using CARE guidelines and review the cases reported in the literature. RESULTS: Case 1) A 55-year-old female with recurrent primary central nervous system lymphoma presented with bilateral decreased visual acuity, photophobia, and floaters that started one month after initiating oral treatment with ibrutinib. Chronic non-granulomatous bilateral anterior-intermediate uveitis with macular edema was identified. Secondary causes were ruled out, and a presumptive diagnosis of ibrutinib-related uveitis was made. Case 2) A 57-year-old female with Waldenström macroglobulinemia who was treated with ibrutinib for two years presented with bilateral blurred vision, photophobia, red eyes, and floaters. A diagnosis of non-granulomatous, noninfectious panuveitis with bilateral cystoid macular edema was made. Secondary causes were ruled out, and ibrutinib toxicity was the most likely cause. CONCLUSION: Ibrutinib-related uveitis is a novel and under-diagnosed clinical entity. The most frequent clinical presentation in the literature is bilateral, non-granulomatous, anterior, and intermediate uveitis. Macular edema is a frequent complication. Uveitis usually requires topical treatment and the suspension of ibrutinib. Switching to second-generation Bruton tyrosine kinase inhibitors is proposed as a potential therapeutic alternative.

Management of Waldenström Macroglobulinemia in Limited-Resource Settings.

Waldenström macroglobulinemia (WM) is a rare, indolent, and currently incurable B-cell neoplasm characterized by monoclonal immunoglobulin M gammopathy, frequent nodal involvement, and lymphoplasmacytic infiltration of the bone marrow. The clinical pattern at diagnosis is similar to that reported in developed countries but, unfortunately, the tools for a complete diagnosis and access to novel therapies are suboptimal. Older drugs such as bendamustine, cyclophosphamide, and chlorambucil may still play a role in treating WM. Prospective studies in resource-limited regions are required to further evaluate these essential aspects of the disease. In this document, we issue recommendations based on our local reality.

Treatment and Survival Outcomes of Waldenstrom Macroglobulinemia in Latin American Patients: A Multinational Retrospective Cohort Study.

PURPOSE: Waldenstrom Macroglobulinemia (WM) is a rare lymphoma with distinct clinical features, and data from Latin American patients are lacking. Therefore, we aim to investigate the clinical, therapy, and outcome patterns of WM in Latin America. METHODS: We retrospectively analyzed patients with WM diagnosed between 1991 and 2019 from 24 centers in seven Latin American countries. The study outcomes were overall survival (OS) and progression-free survival (PFS). RESULTS: We identified 159 cases (median age 67 years, male 62%). Most patients (95%) were symptomatic at diagnosis. The International Prognostic Scoring System for WM (IPSSWM) at diagnosis was available in 141 (89%) patients (high-risk 40%, intermediate-risk 37%, and low-risk 23%). Twenty-seven (17%) patients were tested for MYD88L265P, with 89% (n = 24 of 27) carrying the mutation. First-line and second-line therapies were administered to 142 (89%) and 53 (33%) patients, respectively. Chemoimmunotherapy was the most commonly used first-line (66%) and second-line (45%) approach; only 18 (11%) patients received ibrutinib. With a median follow-up of 69 months, the 5-year OS rate was 81%. In treated patients, the 5-year OS and PFS rates were 78% and 59%, respectively. High-risk IPSSWM at treatment initiation was an independent risk factor for OS (adjusted hazard ratio: 4.73, 95% CI, 1.67 to 13.41, P = .003) and PFS (adjusted hazard ratio: 2.43, 95% CI, 1.31 to 4.50, P = .005). CONCLUSION: In Latin America, the management of WM is heterogeneous, with limited access to molecular testing and novel agents. However, outcomes were similar to those reported internationally. We validated the IPSSWM score as a prognostic factor for OS and PFS. There is an unmet need to improve access to recommended diagnostic approaches and therapies in Latin America.

Research progress on epigenetics of small B-cell lymphoma.

Small B-cell lymphoma is the classification of B-cell chronic lymphoproliferative disorders that include chronic lymphocytic leukaemia/small lymphocytic lymphoma, follicular lymphoma, mantle cell lymphoma, marginal zone lymphoma, lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenstrom macroglobulinemia. The clinical presentation is somewhat heterogeneous, and its occurrence and development mechanisms are not yet precise and may involve epigenetic changes. Epigenetic alterations mainly include DNA methylation, histone modification, and non-coding RNA, which are essential for genetic detection, early diagnosis, and assessment of treatment resistance in small B-cell lymphoma. As chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma has already been reported in the literature, this article focuses on small B-cell lymphomas such as follicular lymphoma, mantle cell lymphoma, marginal zone lymphoma, and Waldenstrom macroglobulinemia. It discusses recent developments in epigenetic research to diagnose and treat this group of lymphomas. This review provides new ideas for the treatment and prognosis assessment of small B-cell lymphoma by exploring the connection between small B-cell lymphoma and epigenetics.

Macroglobulinemia de Waldenström: primer caso con confirmación molecular en Honduras / Waldenström Macroglobulinemia: first case with molecular confirmation in Honduras

Antecedentes: La Macroglobulinemia de Waldens- tröm (MW) es un desorden proliferativo en el cual está presente un Linfoma Linfoplasmocitoide (LLP) en la médula ósea y asociado a una gammapatía monoclonal IgM. Con una incidencia global de 3 casos por millón de personas-año, representa aproximadamente el 2% de todas las neoplasias hematológicas. Este es el primer caso documentado de MW en Honduras con confirmación molecular de la mutación MYD88 p.L265P. Descripción del caso: Paciente de 58 años de edad evaluado en 2017 con informe de biopsia que re - porta infiltración linfoplasmocitaria en glándula salival del labio infe- rior, refiriendo 3 meses de epistaxis y gingivorragia, anemia severa, leucopenia, episodios de lipotimia y pérdida de peso. Al examen físico presentó agrandamiento bilateral de glándula parótida y sub - mandibular, múltiples adenopatías cervicales, alteración en glándula tiroides, hepatomegalia leve y esplenomegalia masiva. Se encontra- ron valores elevados de TSH, microglobulina y LDH; eletroforesis y citometría de flujo de médula ósea sugestiva de desorden de IgM monoclonal. Se logró confirmación molecular mediante la detección de la mutación L265P en el gen MYD88. El paciente recibió esque- ma de primera línea con Ciclofosfamida, Adriamicina, Vincristina, Prednisona y Rituximab(CHOP-R), luego por recaída recibió mismo esquema por haber mostrado buena respuesta. Posteriormente, tras una nueva recaída recibió tratamiento con Chlorambucil pre - sentando nuevamente recaída. Se diagnosticó con MW refractaria y es candidato para recibir Ibrutinib; no disponible en nuestro me - dio. Conclusión: La escasa casuística de enfermedad de MW en Honduras dificulta el diagnóstico oportuno y tratamiento óptimo en nuestro medio...(AU)

Amiloidosis cardiaca secundaria a macroglobulinemia de Waldenström / Cardiac amyloidosis secondary to Waldenström macroglobulinemia

Introducción: La macroglobulinemia de Waldenström constituye una neoplasia hematológica del grupo de las gammapatías monoclonales, que incluye síntomas sistémicos y relacionados al incremento de la paraproteína M. Objetivo: Describir un caso de amiloidosis cardiaca asociada a macroglobulinemia. Caso clínico: Paciente masculino que fue admitido por astenia, disfonía, y durante su evolución desarrolló disnea progresiva, insuficiencia cardiaca y efusión pleural. Adicionalmente, la ecocardiografía mostró patrón granular miocárdico, y la biopsia pleural resultó positiva para la tinción rojo congo. Posteriormente, recibió tratamiento con bortezomib, dexametasona y rituximab con evolución favorable. Conclusiones: En esta enfermedad el diagnóstico temprano es una ventaja importante para la supervivencia. Es por esa razón, que su manejo es paliativo de las manifestaciones cardiacas. El presente caso pone en manifiesto un reto diagnóstico, en el cual se deben tomar en cuenta las etiologías menos frecuentes de insuficiencia cardiaca(AU)

Introduction: Waldenström's macroglobulinemia is a hematological neoplasm belonging to the group of monoclonal gammopathies, which includes systemic symptoms and those related to an increase in M paraprotein. Objective: To describe a case of cardiac amyloidosis associated with macroglobulinemia. Clinical case: Male patient who was admitted for asthenia, dysphonia, and who, during his evolution, developed progressive dyspnea, heart failure and pleural effusion. Additionally, echocardiography showed myocardial granular pattern, while pleural biopsy was positive for Congo red staining. Subsequently, he received treatment with bortezomib, dexamethasone and rituximab, with favorable evolution. Conclusions: In this disease, early diagnosis is an important advantage for survival. Therefore, its management is palliative of cardiac manifestations. The present case shows a diagnostic challenge, in which the less frequent etiologies of heart failure must be taken into account(AU)

[Waldenström macroglobulinemia. Experience in 31 patients]. / Macroglobulinemia de Waldenström. Experiencia de 15 años en el Hospital del Salvador, Santiago, Chile.

BACKGROUND: Waldenström macroglobulinemia (WM) is an uncommon indolent B-cell lymphoma, due to the proliferation of lymphoplasmacytic cells, and secretion of a monoclonal IgM protein. AIM: To evaluate the clinical characteristics, management and results of treatment of patients with WM at a public hospital in Chile. PATIENTS AND METHODS: Review of medical records of 31 patients aged 43 to 85 years (16 males) with WM diagnosed between 2002 and 2017. Clinical features and survival were recorded. RESULTS: All patients had bone marrow compromise, and 31%, extranodal involvement. According to the International Prognostic Score System for WM (IPSSWM) 16, 58 and 26% were at low, intermediate and high risk, respectively. Twenty-five patients (81%) were treated, 32% with plasmapheresis and 36% with rituximab. Four cases (16%) achieved complete remission. Median follow up was 35 months (range 6-159). Estimated overall survival (OS) at 5 and 10 years was 74% and 53%, respectively. According to IPSSWM, the estimated five-year OS was 80, 92 and 39%, for low, intermediate and high-risk patients, respectively. CONCLUSIONS: OS was similar to that reported abroad, except for low risk patients, probably due to the low number of cases and short follow up. An improved survival should be expected with the routine use of immunochemotherapy.

Macroglobulinemia de Waldenström: experiencia de 15 años en el Hospital del Salvador, Santiago, Chile / Waldenström macroglobulinemia: experience in 31 patients

Background: Waldenström macroglobulinemia (WM) is an uncommon indolent B-cell lymphoma, due to the proliferation of lymphoplasmacytic cells, and secretion of a monoclonal IgM protein. Aim: To evaluate the clinical characteristics, management and results of treatment of patients with WM at a public hospital in Chile. Patients and Methods: Review of medical records of 31 patients aged 43 to 85 years (16 males) with WM diagnosed between 2002 and 2017. Clinical features and survival were recorded. Results: All patients had bone marrow compromise, and 31%, extranodal involvement. According to the International Prognostic Score System for WM (IPSSWM) 16, 58 and 26% were at low, intermediate and high risk, respectively. Twenty-five patients (81%) were treated, 32% with plasmapheresis and 36% with rituximab. Four cases (16%) achieved complete remission. Median follow up was 35 months (range 6-159). Estimated overall survival (OS) at 5 and 10 years was 74% and 53%, respectively. According to IPSSWM, the estimated five-year OS was 80, 92 and 39%, for low, intermediate and high-risk patients, respectively. Conclusions: OS was similar to that reported abroad, except for low risk patients, probably due to the low number of cases and short follow up. An improved survival should be expected with the routine use of immunochemotherapy.

Trombosis de la vena central de la retina (TVCR) bilateral asociada a síndrome de hiperviscosidad en una Macroglobulinemia de Waldenström (MW) - a propósito de un caso / Bilateral central retinal vein thrombosis (TVCR) associated with hyperviscosity syndrome in a Waldenström Macroglobulinemia (MW) - a case report

Introducción: la Macroglobulinemia de Waldenström (MW) es un tipo raro de linfoma de células B caracterizado por la proliferación de células linfoplasmocíticas que secretan altas cantidades de inmunoglobulinas M (IgM) monoclonales. Puede presentarse con una amplia gama de síntomas, entre ellos los derivados del aumento de la viscosidad plasmática. Métodos: reportamos un caso de MW que presentó una trombosis de la vena central de la retina (TVCR) bilateral en el contexto de un síndrome de hiperviscosidad (SHV). El objetivo de este trabajo fue revisar algunos aspectos clínicos de la MW, con especial énfasis en el SHV y la TVCR. Resultados: las manifestaciones clínicas y de laboratorio de la MW son inespecíficas y comunes a otras neoplasias hematológicas. El SHV se produce cuando los niveles de IgM sobrepasan los 3 mg/dL, situación que ocurre en un 15-30 por ciento de los pacientes. La TVCR es una complicación grave y rara asociada al SHV, presentándose típicamente como una pérdida de agudeza visual indolora. El fondo de ojo exhibe signos característicos, como tortuosidad venosa y hemorragias retinales hasta la periferia, y la angiografía con fluorosceína y la OCT pueden orientar al diagnóstico y guiar el manejo. El tratamiento incluye la plasmaféresis y tratamientos oftalmológicos basados en agentes antioangiogénicos. Conclusión: la MW es una enfermedad incurable. Sin embargo, es importante sospechar una TVCR en pacientes que debutan con una pérdida de agudeza visual, ya que existen tratamientos efectivos en el manejo de esta complicación. (AU)

Introduction: Waldenstrom's Macroglobulinemia (WM) is a rare type of B-cell lymphoma characterized by proliferation of lymphoplasmocitarian cells that secrete high amounts of monoclonal immunoglobulin M (IgM). It may present with a wide range of symptoms, including the ones that derivatives of the increase in plasma viscosity. Methods: we report a case of WM that presented a bilateral central retinal vein occlusion (CRVO) in the context of a hyperviscosity syndrome (HVS). The objective of this study was to review clinical aspects of the WM, with special emphasis on the HVS and the CRVO. Results: the WM laboratory and clinical manifestations are common to other hematological malignancies. The HVS occurs when levels of IgM exceed 3 mg/dL, situation that occurs in 15-30 percent of patients. The CRVO is a serious and rare complication associated with the HVS, typically presented as a painless visual acuity loss. The fundoscopic examination exhibits characteristic signs, such as venous tortuousity and retinal hemorrhages in all four quadrants and most numerous in the periphery; angiography with fluoroscein and the OCT can orientate the diagnosis and guide the management. The treatment includes plasmapheresis and other ophthlamological treatments based on antiangiogenic agents. Conclusion: the WM is an incurable disease. However, it is important to suspect a CRVO in patients who made their debut with a loss of visual acuity, since there are effective treatments in the management of this complication.(AU)

Monoclonal Antibodies for Waldenström Macroglobulinemia.

For the last 2 decades, anti-CD20 monoclonal antibodies have revolutionized the treatment of patients with B-cell lymphomas. These agents have shown efficacy when used as single agents and also have improved response and survival rates when added to chemotherapy. Monoclonal antibodies are safe and effective as well in patients with Waldenström macroglobulinemia (WM). The purpose of this article is to review the mechanism of action of monoclonal antibodies and to discuss current clinical data supporting their use in patients with WM. This review focuses on retrospective and prospective studies and clinical trials on anti-CD20 antibodies, anti-CD38 antibody, and anti-CXCR4 antibody.

Miocardiopatia não compactada em gestante com linfoma não Hodgkin. Relato de caso / Non-compaction cardiomyopathy in pregnant women with non-Hodgkin lymphoma: a case report

A miocardiopatia não compactada é uma doença congênita rara, que pode ocorrer isoladamente ou associada a outros defeitos, por falha no processo de compactação das fibras miocárdicas, resultando na persistência de trabeculações e recessos profundos. A associação entre a miocardiopatia não compactada e gestação é incomum na literatura, assim como a relação com macroglobulinemia de Waldenstrom, um tipo de linfoma não Hodgkin. Descrevemos aqui a rara associação destas três patologias. Trata-se de paciente do sexo feminino, sem antecedentes hematológicos, neoplasias ou cardiopatias, que procurou o serviço com queixa de astenia progressiva, dores no corpo, perda ponderal importante e anemia. Na investigação diagnóstica, a imunoeletroforese de proteína constatou pico monoclonal em IgM Kappa, com inventário medular por imunofenotipagem e biópsia de medula óssea com Kappa+, CD19+, CD20+, CD38 e CD79b, confirmando diagnóstico de neoplasia de linfócitos B maduros. Na terapêutica, optou-se pelo esquema de primeira linha com dexametasona, rituximabe e ciclofosfamida (DRC) − este último considerado agente alquilante cardiotóxico. Em triagem pré-quimioterápica, o eletrocardiograma mostrou alteração da repolarização ventricular anterosseptal. O ecocardiograma transtorácico evidenciou trabeculações excessivas no ápice do ventrículo esquerdo, sugerindo não compactação do miocárdio. A ressonância magnética confirmou o diagnóstico. Foi iniciada terapia com metoprolol e ácido acetilsalisílico. Todavia, após o último ciclo de terapia quimioterápica, paciente descobriu gravidez (G1P1A0). O período gestacional e o puerpério evoluíram sem manifestações clínicas de insuficiência cardíaca, em classe funcional I (New York Heart Association), mesmo com redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo ao ecocardiograma transtorácico. (AU)

Non-compaction cardiomyopathy is a rare congenital disease that can occur in isolation or associated with other defects, due to failure in compaction of myocardial fiber, resulting in persistence of myocardial trabeculations and deep recesses. The association between non-compaction cardiomyopathy and gestation, as well as the relationship with Waldenstrom's macrobulinemia, a type of Non-Hodgkin's Lymphoma (NHL), are not common in the literature. This study describes the rare association of these three pathologies. This is the case of a female patient with no history of hematological, neoplastic, or heart diseases, who sought the service with complaints of progressive weakness, body aches, important weight loss, and anemia. During the diagnostic investigation, protein immunoelectrophoresis showed a monoclonal peak in IgM Kappa monoclonal gammopathy, with a medullary inventory by immunophenotyping and bone marrow biopsy with Kappa+, CD19+, CD20+, CD38 and CD79b, confirming the diagnosis of mature B-cell lymphocyte neoplasm. The first line therapy chosen was dexamethasone, rituximab, and cyclophosphamide (CKD), with the latter being considered a cardiotoxic alkylating agent. At pre-chemotherapy screening, the electrocardiogram showed an alteration of the anteroseptal ventricular repolarization. Transthoracic echocardiography (ETT) showed excessive trabeculations at the apex of the left ventricle (LV), suggesting no compaction of the myocardium. The magnetic resonance imaging confirmed the diagnosis.Therapy with metoprolol and acetylsalicylic acid was started. However, after the last cycle of chemotherapy, the patient found she was pregnant (G1P1A0). The gestational and puerperium period progressed with no clinical manifestations of heart failure, in functional class I (New York Heart Association), albeit the reduction of the ejection fraction of the left ventricular shown in the transthoracic echocardiography. (AU)

Eficacia y seguridad del uso de bendamustina en el tratamiento de macroglobulinemia de waldenström progresiva o refractaria a al menos tres líneas de tratamiento / Efficacy and safety of the use of bendamustine in the treatment of progressive Waldenström's macroglobulinemia or refractory to at least three lines of treatment

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de bendamustina en el tratamiento de macroglobulinemia de Waldenström que ha progresado a tres líneas de tratamiento, incluyendo un esquema con rituximab. La macroglobulinemia de Waldenström (MW) es un linfoma linfoplasmocitoide (LLP) no Hodgkin con presencia de gamopatía monoclonal de inmunoglobulina M (IgM) y cualquier grado de infiltración de la médula ósea. Esta es una enfermedad rara, definida como aquella que se presenta en no más de 5 en 10,000 personas, siendo más común en hombres que en mujeres. En EsSalud, los expertos hematólogos del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins manifiestan que, en dicho establecimiento de salud, se observan aproximadamente dos casos nuevos al año. La MW es una enfermedad indolente, por lo que no se requiere tratamiento en pacientes asintomáticos. Para pacientes sintomáticos, EsSalud cuenta con rituximab, dexametasona, ciclofosfamida, talidomida, vincristina, doxorubicina y prednisona, los cuales son utilizados en las siguientes combinaciones: rituximab, dexametasona y ciclofosfamida (DRC); talidomida, dexametasona y ciclofosfamida (CTD); y rituximab, ciclofosfamida, vincristina, doxorubicina y prednisona (R-CHOP). A pesar de las tasas altas de respuesta con dichos medicamentos, existe una proporción de pacientes cuya enfermedad progresa al tratamiento. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de bendamustina en el tratamiento de macroglobulinemia de Waldenström en las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Instituto de Evaluación de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), Instituto de Evaluación de Tecnología en Salud (IETS); y especializados en hematología como American Society of Hematology (ASH), International Society of Hematology (ISH), Europan Hematology Association (EHA). RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de bendamustina en el tratamiento de MW. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: Las GPC identificadas muestran recomendaciones heterogéneas con respecto al uso de bendamustina como segunda o subsecuente línea de tratamiento en MW. Así, solo una de las tres recomienda bendamustina como una alternativa posible, más no preferida, en la población de interés del dictamen, las otras dos solo la recomiendan en primera línea. No se identificaron ensayos clínicos aleatorizados que evaluaran la eficacia y seguridad de bendamustina en pacientes con MW refractaria o progresiva. Se encontró únicamente un estudio observacional que no permite conocer el impacto del uso de bendamustina sobre la calidad de vida, y no muestra un beneficio sobre la SG ni la SLP que pueda ser atribuido al uso del medicamento. Adicionalmente, reporta que entre los eventos adversos se muestra la ocurrencia de infecciones serias, e incluso muerte asociada al tratamiento. En conclusión, la evidencia identificada a la fecha no permite conocer el beneficio del uso de bendamustina en el tratamiento de pacientes con MW refractaria o progresiva. Además, esta deja ver que el balance riesgo beneficio del uso del medicamento es aún incierto. Esto se ve reflejado en las recomendaciones heterogéneas de las GPC, donde solo en un caso de tres se recomendó su uso en la población mencionada, y no se encontró dentro de las alternativas preferidas. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de bendamustina en pacientes con macroglobulinemia de Waldenström progresiva o refractaria a al menos tres líneas de tratamiento previo, incluido un esquema con rituximab.

Improvement in Waldenström's Macroglobulinemia after Successful Treatment of HCV with Direct-acting Antivirals.

Chronic hepatitis C (HCV) virus infection may be associated with several non-hepatic manifestations, mainly driven by chronic immune stimulation, such as mixed cryoglobulinemia and Non-Hodgkin's Lymphoma. This association has been proved by several meta-analyses and some interventional studies demonstrating that antiviral treatment may be effective in inducing HCV-associated lymphoma regression. The recent advent of direct acting antivirals (DAAs) in the therapeutic armamentarium of HCV infection made possible treatment of patients with advanced liver disease. Here we report on a rare association of a cirrhotic patient with HCV and Waldenström's Macroglobulinemia with severe cryoglobulinemia, who had already failed an interferon-based antiviral regimen, whose haematologic disease was ameliorated by HCV eradication following treatment with sofosbuvir and simeprevir with ribavirin, and where successful treatment was accompanied also by consistent improvement in liver function and parameters of portal hypertension.

Eficacia y seguridad del uso de bendamustina en el tratamiento de macroglobulinemia de waldenstróm progresiva o refractaria a al menos tres líneas de tratamiento / Efficacy and safety of the use of bendamustine in the treatment of progressive waldenstrom macroglobulinemia or refractory to at least three lines of treatment

INTRODUCCIÓN: La macroglobulinemia de Waldenstróm (MW) es un linfoma linfoplasmocitoide (LLP) no Hodgkin con presencia de gamopatía monoclonal de inmunoglobulina M (IgM) y cualquier grado de infiltración de la médula ósea. Esta es una enfermedad rara, definida como aquella que se presenta en no más de 5 en 10,000 personas, siendo más común en hombres que en mujeres. En EsSalud, los expertos hematólogos del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins manifiestan que, en dicho establecimiento de salud, se observan aproximadamente dos casos nuevos al año. La MW es una enfermedad indolente, por lo que no se requiere tratamiento en pacientes asintomáticos. Para pacientes sintomáticos, EsSalud cuenta con rituximab, dexametasona, ciclofosfamida, talidomida, vincristina, doxorubicina y prednisona, los cuales son utilizados en las siguientes combinaciones: rituximab, dexametasona y ciclofosfamida (DRC); talidomida, dexametasona y ciclofosfamida (CTD); y rituximab, ciclofosfamida, vincristina, doxorubicina y prednisona (R-CHOP). A pesar de las tasas altas de respuesta con dichos medicamentos, existe una proporción de pacientes cuya enfermedad progresa al tratamiento. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Bendamustina es un agente alquilante compuesto por un grupo 2-cloroetilamina, una cadena lateral de ácido butírico, y un anillo benzimidazol. Dicha composición le confiere a bendamustina propiedades tanto de agente alquilante gracias al grupo 2- cloroetilamina, como propiedades antimetabólicas dadas por el anillo benzimidazol. Por su parte la cadena de ácido butírico hace que esta molécula sea soluble en agua. El efecto antineoplásico de bendamustina se da a través de dos mecanismos, uno es estimulando la vía apoptótica regular, y el otro es a través de la inhibición del punto de control mitótico que tiene como consecuencia fallas en la división celular (Cheson and Leoni 2011; Leoni and Hartley 2011). METODOLOGIA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de bendamustina en el tratamiento de macroglobulinemia de Waldenstróm en las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Instituto de Evaluación de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), Instituto de Evaluación de Tecnología en Salud (IETS); y especializados en hematología como American Society of Hematology (ASH), International Society of Hematology (ISH), Europan Hematology Association (EHA). RESULTADOS: Las guías de práctica clínica (GPC) identificadas muestran recomendaciones heterogéneas con respecto al uso de bendamustina como segunda o subsecuente línea de tratamiento en MW. Así, solo una de las tres recomienda bendamustina en la población de interés del dictamen, las otras dos solo la recomiendan en primera línea. No se identificaron ensayos clínicos aleatorizados que evaluaran la eficacia y seguridad de bendamustina en monoterapia en pacientes con MW refractaria o progresiva. Se encontró únicamente un estudio observacional que no permite conocer el beneficio atribuible al uso de bendamustina sobre las variables de relevancia desde la perspectiva del paciente, principalmente por la ausencia de grupo control. Adicionalmente, el estudio reporta entre los eventos adversos la ocurrencia de neutropenia y mielosupresión en alta frecuencia, además de infecciones serias como neumonía, e incluso una muerte asociada al tratamiento. Los resultados de eventos adversos, adicionados a la incertidumbre con respecto a la eficacia, indican que el balance riesgo beneficio del tratamiento es incierto. CONCLUSIÓN: La evidencia identificada a la fecha no permite conocer el beneficio del uso de bendamustina en el tratamiento de pacientes con MW refractaria o progresiva. Además, esta deja ver que el balance riesgo beneficio del uso del medicamento es aún incierto. Esto se ve reflejado en las recomendaciones heterogéneas de las GPC, donde solo en un caso de tres se recomendó su uso en la población mencionada, y no se encontró dentro de las alternativas preferidas. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de bendamustina en pacientes con macroglobulinemia de Waldenstróm progresiva o refractaria a al menos tres líneas de tratamiento previo, incluido un esquema con rituximab.