Cirurgia citorredutora e quimioterapia intraperitoneal hipertérmica no tratamento primário dos tumores epiteliais de ovário: projeto terapêutico piloto para pacientes do SUS/PE / Cytoreductive surgery plus hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for treatment of epithelial ovarian cancer: a therapeutic pilot study for patients from SUS/PE

RESUMO

Contexto: O câncer ovariano representa a mais letal das neoplasias ginecológicas. Dada a predileção pela via peritoneal na disseminação desta neoplasia maligna (i.e. carcinomatose peritoneal), a utilização de quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (i.e. HIPEC ­ hyperthermic intraperitoneal chemotherapy; sigla mantida em inglês) representa promissora opção de tratamento para seu manejo multidisciplinar. Assim, a adoção de um protocolo simplificado de HIPEC poderia incrementar os resultados de seu tratamento às custas de reduzida morbimortalidade. Objetivos: Avaliar a eficácia e a segurança de um protocolo de HIPEC para tratamento do câncer epitelial avançado de ovário em pacientes da rede pública de saúde ­ SUS, em Pernambuco. Métodos: Estudo transversal (análise interina) de dados oriundos de ensaio clínico prospectivo fase II, de braço único e aberta, ainda em curso. O protocolo em estudo envolve o tratamento multidisciplinar do câncer de ovário com quimioterapia sistêmica perioperatória (i.e. neoadjuvante e adjuvante) associado à citorredução ciurgica com HIPEC. O protocolo de HIPEC utilizou o dispositivo Performer HT (RanD S.r.l., Medolla ­ MO, Itália) e envolveu o uso de cisplatina (25mg/m²/L) perfundida em solução glicosada de diálise peritoneal por 30 minutos, sob temperatura de 41 a 43°C. O estudo foi aprovado pela CONEP (CAAE 04016212.5.0000.5201) e registrado no ClinicalTrial.gov (NCT02249013). Recebeu financiamento do Decit/SCTIE/MS ­ CNPq/FACEPE/SES-PE (APQ0187-4.01/13) e do FAPE/IMIP. Resultados: Entre março de 2015 e junho de 2017 foram realizados nove procedimentos de HIPEC em nove pacientes portadoras de neoplasia epitelial de ovário em estádio FIGO IIIB (n=1) ou IIIC (n=8), dos sub-tipos histológicos endometrióide (n=1) e seroso (n=7) e misto (n=1), e com idade mediana foi de 43 (Min ­ Max 19 ­ 63) anos. O valor mediano do marcador tumoral CA125 antes do início do tratamento foi de 692U/mL (Min ­ Max 223,7 ­ 6550), o qual foi reduzido para 35,78U/mL (Min ­ Max 18,5 ­ 374,6) após tratamento sistêmico com 3 (Min ­ Max 2 ­ 4) ciclos de quimioterapia neoadjuvante baseada em platina, o que resultou em PCI (i.e. índice de disseminação peritoneal) de 9 (Min ­ Max 3 ­ 18) ao tempo do procedimento de HIPEC, realizado após 29 dias (Min ­ Max 26 ­ 43) do último ciclo de quimioterapia pré-operatória. Oito procedimentos de citorredução associada à HIPEC resultaram em citorredução macroscópica completa, isto às custas de ressecção colônica em três pacientes ­ exenteração pélvica posterior (n=2) e colectomia parcial (n=1). O com tempo cirúrgico mediano foi de 395 minutos (Min ­ Max 235­760), com tempo mediano de internamento hospitalar de 4 dias (Min ­ Max 3 ­ 10). Todos os pacientes deixaram a UTI na manhã seguinte aos procedimentos, ao passo que 91% das morbidades compreenderam complicações menores grau I e II, de acordo com a classificação de Clavien-Dindo. Segundo a Common Terminology Criteria for Adverse Events ­ Versão 4 (CTCAE v4.03), as complicações mais comuns foram vômitos G1/G2 (n=2) e anemia G3 (n=2). Apenas uma paciente requereu re-operação ao quarto dia de pós-operatório devido hemorragia intraperitoneal sem foco de sangramento específico (complicação grau IIIB) e não houve registro de óbitos ou complicações tardias relacionadas aos procedimentos. O tempo mediano para reinício do tratamento sistêmico foi de 37 dias (Min ­ Max 33 ­ 50) e todas as pacientes completaram tratamento sistêmico previsto no protocolo do estudo (i.e. 6 ciclos de quimioterapia). Conclusões: Este protocolo de tratamento multidisciplinar parece ser factível e seus dados preliminares apontam para curto tempo de internação e baixa morbidade. Este é um ensaio clínico pioneiro no Brasil e também o primeiro a usar o dispositivo Performer HT

ABSTRACT

Context Ovarian cancer is the main lethal gynecologic malignance. Due to its predilection for peritoneal route of spreading (i.e. peritoneal carcinomatosis), the use of HIPEC-Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy emerged as a promising treatment option for the comprehensive management of this malignancy. Thus, the adoption of a simplified protocol of HIPEC could increase the results of treatment with reduced morbidity and mortality. Objectives: To evaluate the efficacy and safety of a HIPEC protocol for treatment of advanced epithelial ovarian cancer patients from the Public Health System ­ SUS in Pernambuco. Methods: A cross-sectional study (interim analysis) was carried out on the women enrolled in our ongoing single-arm, open label, phase 2 clinical trial. The study involved the multidisciplinary treatment with perioperative systemic chemotherapy associated cytoreductive surgery (CRS) plus HIPEC. The HIPEC protocol used Performer HT device (RAND Srl, Medolla - MO, Italy) and involved the use of cisplatin (25mg/m²/L) perfused into dextrose peritoneal dialysis for 30 minutes under temperature of 41-43°C. The study was approved by CONEP (CAAE 04016212.5.0000.5201) and recorded in ClinicalTrial.gov (NCT02249013). It received funding from Decit/SCTIE/MS - CNPq/FACEPE/SES-PE (APQ 0187-4.01/13) and FAPE/IMIP. Results: From March 2015 to August 2016, nine patients with stage IIIB (n=1) or IIIC (n=8) epithelial ovarian carcinoma were enrolled into our trial, with sub-types endometrioid (n=1), serous (n=7) or mixed (n=1) adenocarcinoma, and median (range) age of 43 years (range 19 ­ 63). The median preoperative serum CA125 levels at diagnosis was 692U/mL (range 223.7­6550), which was reduced to 35.78U/mL (Min ­ Max 18,5 ­ 374,6) after a median of 3 (range 2 ­ 4) cycles of neoadjuvant chemotherapy, and peritoneal cancer index scores (PCI) of 9 (range 3 ­ 18) at the time of CRS/HIPEC, developed after 29 days (range 26 ­ 43) from the last neoadjuvant course of chemotherapy. Eight procedures resulted in no visible disease, and three patients required bowel resection as rectosigmoidectomy (n=2) or partial colectomy (n=1). Median operation time was 395 minutes (range 235 ­ 760), with a length of hospital stay of 4 days (range 3­10). All patients left the ICU on the morning after the procedure, whereas about 91% of postoperative complications were minor grade I and II complications, according to the Clavien­Dindo classification. The most common morbidities were minor G1/G2 vomiting (n=2) and G3 anemia (n=2), according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI/CTCAE) classification version 4.0. Only one patient experienced reoperation at the fourth postoperative day because of G3 postoperative hemorrhage, but no deaths or long-term complications were recorded. Time to re-starts systemic chemotherapy (i.e. adjuvant chemotherapy) was 37 days (range 33 ­ 50) and all patients completed the systemic treatment protocol (i.e. 6 cycles of chemotherapy). Conclusions: Our comprehensive multimodal protocol seems to be feasible and safe, with low rates of complications and a short length of hospital stay in this preliminary report. This is a pioneering clinical trial in Brazil and also the very first to use the Performer HT device