Eficacia y seguridad del uso de ibrutinib en el tratamiento en primera línea o recaída de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica/linfoma de células pequeñas con deleción 17p o mutación TP53

Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI (Peru)

RESUMEN

INTRODUCCIÓN:

El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de ibrutinib en el tratamiento en primera línea o recaída de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocitico de células pequeñas. La leucemia linfocítica crónica (LLC) y el linfoma de células pequeñas (LCP) son neoplasias hematológicas de linfocitos B consideradas incurables y que al ser manifestaciones distintas de una misma enfermedad, presentan un abordaje terapéutico similar. La prevalencia de LLC/LCP en el Perú no se ha estimado, sin embargo, un estudio en un hospital de Lima muestra que la frecuencia de casos es baja. La sobrevida global (SG) a 5 años en pacientes con LLC/LCP se estima alrededor de 80 %, aunque es menor en pacientes de alto riesgo, como los que presentan la deleción 17p o mutación TP53. Actualmente el Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con el esquema de quimioinmunoterapia que incluye fludarabina, ciclofosfamida, y rituximab (FRC) para el tratamiento de primera línea de pacientes con LLC/LCP en general. Sin embargo, los especialistas locales manifiestan que la subpoblación específica de pacientes con deleción 17p o mutación TP53 podrían beneficiarse más de recibir tratamiento con ibrutinib, en términos de SG y calidad de vida.

METODOLOGIA:

Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de ibrutinib en el tratamiento de pacientes adultos con LLC/LCP y deleción 17p o mutación TP53 en las bases de datos de PubMed, Cochrane Library, el metabuscador TRIP database y el sitio web www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Instituto de Evaluación de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), Instituto de Evaluación de Tecnología en Salud (IETS); en grupos especializados en oncología como European Society for Medical Oncology (ESMO), National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y American Society of Clinical Oncology (ASCO) y, en hematología como The American Society of Hematology (ASH). Para la búsqueda de información que pueda ser empleada para responder a la pregunta PICO, se utilizaron estrategias de búsqueda que incluyeron términos relacionados a la población de interés, la intervención, el fármaco comparador y los tipos de estudio priorizados. Se emplearon términos MeSH2 y términos generales de lenguaje libre para la búsqueda en PubMed (Ver estrategia de búsqueda en la Tabla 1 del Material suplementario). En la selección de los estudios se priorizaron las guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS), revisiones sistemáticas (RS), meta-análisis (MA) y ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de fase III de acuerdo con la pregunta PICO. De no contar con evidencia de dichas categorías, se podría recurrir a un ensayo clínico de fase II o de menor nivel metodológico que puedan ayudar a responder a la pregunta PICO.

RESULTADOS:

De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de ibrutinib en el tratamiento de pacientes con LLC/LCP y deleción 17p o mutación TP53. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). Siendo que no se identificó ninguna RS, MA ni ECA de fase III que permita responder a la pregunta PICO, se recurrió a reportar los resultados de la evidencia disponible a la fecha correspondiente a un ensayo clínico de fase II.

CONCLUSIONES:

A la fecha no se ha publicado ningún ensayo clínico de la comparación requerida por la pregunta PICO. Por lo que se ha incluido únicamente un ensayo de fase II, de un solo brazo y etiqueta abierta a manera de evidencia indirecta, por ser la única evidencia disponible al momento de la evaluación. Se han considerado también dos GPC (NCCN y ESMO), y tres ETS (NICE, CADTH y SMC). Fue relevante únicamente la GPC de NCCN, la cual recomienda el uso de ibrutinib como una alternativa de tratamiento en la población específica de pacientes con deleción 17p o mutación TP53, tanto en primera línea como en refractariedad o recaída. Sin embargo, la evidencia que la respalda es de estudios de bajo nivel. Las ETS identificadas no permitieron responder a la pregunta PICO del presente dictamen preliminar, sin embargo, muestran que el uso de ibrutinib en la población de pacientes con LLC está condicionado a un descuento o ajuste en el precio del medicamento. Adicionalmente, dentro del documento de ETS realizado por CADTH, se menciona que no es posible definir de manera sólida el beneficio neto de ibrutinib ante la ausencia de comparaciones directas o indirectas frente a las alternativas consideradas como el estándar de tratamiento en Canadá. Se tomó como evidencia central e indirecta en torno al uso de ibrutinib un ensayo de fase II, de un solo brazo que evalúa a la población de interés RESONATE-17. Dicho ensayo reporta únicamente una estimación de SG a 24 meses de 75 % (IC 95 % 67-81) en el brazo que recibió ibrutinib, es decir, evidencia descriptiva que no permite concluir con respecto al beneficio neto de ibrutinib con respecto a quimioinmunoterapia. Con respecto a los eventos adversos. Se observó un perfil de seguridad desfavorable, donde 18 pacientes de 144 murieron a causa de eventos adversos, y 22 descontinuaron el tratamiento por eventos adversos. Esta información es de gran relevancia considerando que los pacientes incluidos en el estudio fueron pacientes sanos, de acuerdo con los criterios de exclusión. Asimismo, con la información obtenida de clinicaltrials.gov, se observa que más de la mitad de los pacientes incluidos en el RESONATE-17 presentaron eventos adversos serios (52.78 %, 76/144 pacientes), los cuales ponen al paciente en riesgo de hospitalización o muerte. En conclusión, a la fecha no se cuenta con evidencia de estudios comparativos entre ibrutinib y quimioinmunoterapia para la población específica de pacientes con deleción 17p o mutación TP53 que permita tener certeza del beneficio neto de ibrutinib en estos pacientes. La incertidumbre con respecto al beneficio de ibrutinib se ve acentuada por su perfil de seguridad, donde se observa una frecuencia importante de muertes durante el tratamiento y eventos adversos serios en más de la mitad de los pacientes. Así, con la evidencia disponible a la fecha no se cuenta con argumentos técnicos suficientes para sustentar una recomendación positiva sobre el uso de ibrutinib en el tratamiento de pacientes con LLC/LCP con deleción 17p o mutación TP53. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de ibrutinib para el tratamiento de pacientes con LLC/LCP con deleción 17p o mutación TP53.