Embonato de triptorrelina 22, 5 mg para o tratamento da puberdade precoce central / Triptorelin Embonate 22. 5 mg for the treatment of central precocious puberty

RESUMO

CONTEXTO: Considera-se puberdade precoce o aparecimento de caracteres sexuais secundários antes dos 8 anos, em meninas, e antes dos 9 anos, em meninos. Em 80% dos casos, a precocidade sexual é dependente de gonadotrofinas, sendo chamada de puberdade precoce central (PPC) ou verdadeira. Neste caso, há uma ativação precoce do eixo hipotálamo-hipófise-gônadas. A secreção prematura dos hormônios sexuais leva à aceleração do crescimento e à fusão precoce das epífises ósseas, antecipando o final do crescimento e comprometendo a estatura final. Trata-se de uma condição rara, com incidência estimada de 15.000 a 110.000, acometendo mais frequentemente as meninas (10 a 23 vezes mais). O diagnóstico é baseado em exame físico, laboratorial e de imagem. No diagnóstico laboratorial utiliza-se a dosagem de LH. O tratamento é feito com agonistas de GnRH com o objetivo de bloquear a evolução puberal, retardar os caracteres sexuais secundários, diminuir a velocidade de crescimento e a progressão da idade óssea. Os agonistas de GnRH suprimem a secreção de gonadotrofinas hipofisárias, evitando a produção de esteroides sexuais. TECNOLOGIA Embonato de triptorrelina. PERGUNTA A triptorrelina de 22,5 mg é eficaz e segura para o tratamento de puberdade precoce central? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS A busca por evidência científica retornou apenas um estudo clínico multicêntrico (18 locais em 3 países), braço único, aberto, com o objetivo de avaliar a eficácia e segurança de triptorrelina formulação semestral no tratamento de pacientes com PPC. Foram incluídos 44 participantes (39 meninas e 5 meninos) com puberdade precoce central sem tratamento prévio com análogo do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRHa); idade média de 7,41 ± 1,28 anos. Os participantes receberam duas injeções intramuscular contendo 22,5 mg de triptorrelina em um intervalo de 6 meses. O nível sérico de LH, FSH, estradiol (nas meninas) e testosterona (nos meninos) foi medido na etapa de triagem e em 6 diferentes momentos ao longo de 12 meses. Os eventos adversos foram monitorados e registrados pelo investigador a cada consulta. Os exames laboratoriais para avaliação dos parâmetros de segurança (hematológico, bioquímico e urinário) foram realizados no 6º e 12º mês do estudo, sendo analisados centralmente. O desfecho primário analisado foi a supressão de LH a níveis pré-puberal, avaliado no 6º mês após administração de triptorrelina 22,5 mg. Em 41 participantes foi observado resultados compatíveis com os níveis normais de LH na fase pré-puberal (93,2%; 95% IC 81,3%;98,6%). A supressão de LH foi mantida até o 12º mês do estudo. Os desfechos secundários também foram atingidos. A porcentagem de participantes com redução na relação idade óssea/idade cronológica (BA/CA) foi de 63,6% no 6º mês e 95,5% no 12º mês. A média (DP) foi de 1,40 (0,24) no 6º mês e 1,34 (0,20) no 12 º mês. A velocidade média de crescimento foi de 6,8 cm/ano no 6º mês e 6,1 cm/ano no 12º mês. No gráfico de avaliação da curva de crescimento de escore Z, a alteração média em relação ao valor basal foi de 0,1 no 6º mês e 0,0 no 12º mês. No gráfico de avaliação da curva de crescimento de percentis as médias foram 1,0 no 6º mês e 0,9 no 12º mês, sugerindo que a aceleração no crescimento foi desacelerando. Em relação ao estágio puberal, a comparação entre o valor basal e o 6º mês, o estágio de Tanner estabilizou ou reduziu em 90,9% dos participantes do estudo. Ao término das 48 semanas do estudo, um total de 82 (89,0%) eventos adversos leves emergentes do tratamento foram reportados por 33 (75,0%) dos 44 participantes incluídos. Os eventos adversos mais frequentes, reportados em >5% dos pacientes, foram nasofaringite (13,6%), dor de cabeça (13,6%), infecção no trato respiratório superior (9,1%), gastroenterite (6,8%), tosse (6,8%). Um evento adverso grave, avaliado como não associado ao tratamento, foi relatado durante o estudo. Para avaliação da qualidade metodológica do estudo, aplicou-se a ferramenta ROBINS-I, e concluiu-se que há sério risco de viés no estudo apresentado. Para avaliação do nível de evidência dos desfechos, adotou-se o sistema GRADE e considerou-se baixa ou muito baixa a certeza na evidência de que triptorrelina 22,5 mg é eficaz e segura no tratamento da PPC. AVALIAÇÃO ECONÔMICA Foi apresentada análise de custo-minimização baseada no pressuposto que os comparadores são equivalentes em termos de eficácia, no entanto, não foi apresentada a evidência para sustentar esse pressuposto, bem como não foi localizada na literatura científica nenhum estudo. Com base nos dados apresentados pelo demandante, com valore obtidos no SIGTAP, a triptorrelina 22,5 mg apresenta custo inferior à ciproterona e triptorrelina 11,25 mg. Com dados obtidos no banco de preços em saúde, triptorrelina 22,5 mg com administração semestral tem custo inferior à leuprorrelina 11,25 mg, gosserrelina (3,60 e 10,80 mg), e triptorrelina 11,25 mg. O custo incremental é observado em relação à ciproterona 50 mg, acetato de medroxiprogesterona e triptorrelina 3,75 mg. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO A análise realizada pelo demandante se baseou nos resultados do modelo de custominimização e valores obtidos no SIGTAP. Em um horizonte temporal de cinco anos(2021-2025), os resultados mostraram custo incremental no valor de R$ 639,52. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO Não foram identificados medicamentos em desenvolvimento ou estudos clínicos em andamento com novos medicamentos para o tratamento da puberdade precoce central. CONSIDERAÇÕES FINAIS A respeito da evidência clínica, o único estudo clínico com triptorrelina 22,5 mg encontrado, obteve respostas favoráveis nos desfechos de eficácia, com redução nos níveis séricos dos principais hormônios marcadores da doença (LH, FSH, estradiol e testosterona) e também nos parâmetros clínicos (velocidade de crescimento). O estudo não foi conduzido com grupo controle, favorecendo a introdução riscos de viés no domínio "confundimento". Na avaliação econômica elaborada pelo demandante, a incorporação da tecnologia resultaria em custo superior frente aos medicamentos já incorporados medroxiprogesterona, leuprorrelina, gosserrelina, e triptorrelina 3,75 mg. Na avaliação do impacto orçamentário apresentada pelo demandante haveria impacto incremental no valor de R$ 639,52 ao término de 5 anos. Em ambas as análises, recálculos foram feitos pelo parecerista e há limitações a serem consideradas. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC Diante do exposto, os membros do plenário, em sua 102ª reunião realizada no dia 07 de outubro de 2021, deliberaram por unanimidade encaminhar o tema para consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação da triptorrelina 22,5 mg administração semestral para o tratamento da puberdade precoce central no SUS. CONSULTA PÚBLICA Foi realizada entre os dias 22 de novembro de 2021 e 13 de dezembro de 2021. Foram recebidas 189 contribuições, sendo 156 enviadas pelo formulário de experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos, cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema, e 33 enviadas pelo formulário de contribuições técnico-científicas. Após apreciação, o Plenário considerou que não houve nenhuma informação adicional para mudança de entendimento acerca de sua recomendação preliminar. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC Os membros presentes na 105ª Reunião Ordinária da Conitec, realizada no dia 10/02/2022, deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação de triptorrelina 22,5 mg administração semestral para o tratamento da puberdade precoce central no SUS. Foi assinado o registro de deliberação nº 713/2022. DECISÃO Incorporar o embonato de triptorrelina 22,5 mg administração semestral para o tratamento de puberdade precoce central, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 27, publicada no Diário Oficial da União nº 52, seção 1, página 74, em 17 de março de 2022.