Papel da inibição da ciclooxigenase-2 na nefrotoxicidade induzida pela gentamicina e antiinflamatórios não-hormonais em ratos / Role of cyclooxygenase-2 inhibition in gentamicin-induced nephrotoxicity and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in rats

RESUMO

A gentamicina é um das drogas antimicrobianas mais nefrotóxicas. O uso freqüente de antiinflamatórios não-hormonais (AINH), tais como a indometacina, faz com que a sua associação com a gentamicina também não seja rara. Isso cria um risco adicional de insuficiência renal aguda, como se sabe a gentamicina induz a vasoconstrição renal, a qual é limitada pelo incremento compensatório da produção renal de prostaglandinas. A isoforma 1 da ciclooxigenase (COX-1) é a principal responsável pela síntese de prostaglandinas vasodilatadoras, ao passo que a isoforma (COX-2) participa predominantemente de processos inflamatórios. Ambas são inibidas pelos AINH. Espera-se que os inibidores seletivos da COX-2, tais como rofecoxibe, possam ser uma classe alternativa de drogas que permita reduzir a nefrotoxicidade dos AINH. O objetivo deste estudo é comparar o efeito da associação de gentamicina com os clássicos AINH ou com inibidores da COX-2. Ratos machos Wistar foram tratados por cinco dias com solução salina (0,1 ml, intraperitoneal (i.p.)), gentamicina (100 mg/kg, i.p.), indometacina (5 mg/kg, via oral (v.o.)), rofecoxibe (1,4 mg/kg, v.o.), gentamicina 'mais' indometacina ou gentamicina 'mais' rofecoxibe (nas mesmas doses e vias de administração previamente descritas). Os ratos que haviam recebido gentamicina desenvolveram uma redução significante do clearance de creatinina e um aumento significante da excreção urinária da enzima alfa-glutationa-S-transferase, um marcador de lesão de túbulo proximal, quando comparados aos ratos que não a haviam recebido. Não houve diferença nos níveis urinários de alfa-GST entre os três grupos que haviam recebido gentamicina. Ratos que receberam gentamicina 'mais' indometacina desenvolveram uma redução adicional do clearance de creatinina quando comparados com aquele que receberam gentamicina exclusivamente. Os efeitos destes tratamentos em relação ao clearance não foram estatisticamente ) significantes daqueles tratados com gentamicina 'mais' rofecoxibe, o que aponta que novos estudos sejam necessários para verificar se o rofecoxibe apresenta vantagens precisas sobre os AINH.

ABSTRACT

Gentamicin is one of the most nephrotoxic agents among antimicrobial drugs. The frequent use of nosteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), such as indometacin, in association with gentamicin is not so rare. This poses an additional risk of nephrotoxic acute renal failure, as gentamicin is known to induce renal vasoconstriction, which is limited by a compensatory increase by the renal production of prostaglandins. Isoform 1 of cyclooxygenase (COX-1) is the main responsible for the synthesis of renal vasodilators prostaglandins, while isoform 2 (COX-2) takes part predominantly in the inflammatory process. Both are inhibited by NSAIDs. The selective COX-2 inhibitors, as rofecoxib, are meant to be alternative drugs to relief the nephrotoxicity by NSAIDs. The objective of this study is to compare the effect of the association of gentamicin with classical NSAIDs and with the selective COX-2 inhibitors. Male Wistar rats were treated for 5 days with saline solution (0,1 ml, intraperitoneal (i.p.)), gentamicin (100 mg/kg, i.p.), indometacin (5 mg/kg, per oral (p.o.)), rofecoxib (1,4 mg/k, p.o.), gentamicin + indometacin or gentamicin + rofecoxib (in the same way and doses previusly given). We have found that rats that had received gentamicin developed significant reduction of the renal creatinine clearance and significant increase in the urinary excretion of alpha-glutathione-S-transferase (alpha-GST), a marker of proximal tubular lesion, when compared with the rats had not received gentamicin. There was no difference in the urinary level of alpha-GST among the three groups that had received gentamicin. Rats that received gentamicin + indometacin developed an additional reduction of the creatinine clearance when compared to those, that had received gentamicin alone. The effect of these treatments on the clearance failed to be statistically different from the effect of the treatment with gentamicin + rofecoxib, which means that additional studies are necessary to verify if presents definite advantages over NSAIDs.