Avaliação de Características Clínico-Patológicas e Moleculares na Resposta à Quimioterapia no Câncer de Mama Localmente Avançado / [Evaluation of Clinical, Pathological and Molecular Characteristics in Response to Chemotherapy in Locally Advanced Breast Cancer]

RESUMO

A quimioterapia neoadjuvante refere-se à administração de quimioterápico antes do tratamento locorregional, e é um tratamento padrão em tumores de mama localmente avançados. O câncer de mama é uma patologia heterogênea, onde tumores apresentam comportamento biológico e diferentes respostas à quimioterapia neoadjuvante, mesmo com estadiamentos iguais. Com base na análise concomitante da expressão do receptor-2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER-2/c-erbB-2), da proteína Ki67 e de receptores hormonais de estrógeno e progesterona, o câncer de mama é dividido subtipos moleculares, os quais são úteis para orientar as decisões de tratamento, porém apresentam ambiguidades. Neste contexto, propusemos que os genes MYC e KRAS podem ser candidatos a biomarcadores com valor preditivo e prognóstico, visto que as suas proteínas são alvo dos sinais proliferativos dirigidos pelaproteína HER-2 em células de câncer de mama e porque a proteína MYC pode ser regulada pelos receptores de estrogênio ou progesterona. Este estudo foi dividido em duas fases, uma retrospectiva e uma prospectiva. Os resultados retrospectivos da analise de 116 amostras tumorais geraram a primeira publicação científica que descreve o significado preditivo e prognóstico das alterações dos genes MYC e KRAS em pacientes com câncer de mama localmente avançado, tratados com quimioterapianeoadjuvante padrão com antraciclina e ciclofosfamida (AC). A avaliação conjunta da idade da paciente, do grau tumoral, do subtipo molecular e das alterações dos genes MYC e KRAS revelou que a amplificação do gene MYC é um fator preditivo de quimiossensibilidade ao tratamento AC, em pacientes de idade ≤ 40 anos, com tumores de grau 1, dos subtipos luminal B e HER-2. Enquanto que a mutaçãodo códon 12 do gene KRAS foi a única variável independente observada no modelo de regressão logísticapara avaliar fatores de risco para o grau tumoral e foi interpretada como um biomarcador de mau prognóstico...

ABSTRACT

Neoadjuvant chemotherapy refers to the administration of chemotherapy prior to locoregional treatment,being a standard procedure of locally advanced breast cancer. Breast cancer is a heterogeneous disease where tumors with the same histological types and stage have different responses to neoadjuvant chemotherapy. Based on simultaneous analysis of the expression of the receptor-2, the human epidermalgrowth factor (HER-2 / c-erbB-2), the Ki67 protein and hormone receptors for estrogen and progesterone, breast cancer is divided into molecular subtypes, which are useful to guide treatment decisions, however there are ambiguities. In this context, we propose that MYC and KRAS may bebiomarkers candidates for predictive and prognostic value, since their proteins are targets of proliferativesignals driven by HER-2 protein in breast cancer cells and also, because MYC protein can be regulatedby estrogen and/or progesterone receptors. This study was divided into two phases; a retrospective anda prospective phase. Retrospective analysis of 116 tumor samples generated the first article describingthe predictive and prognostic values on MYC and KRAS changes in patients with locally advanced breast cancer treated with standard neoadjuvant chemotherapy with anthracycline and cyclophosphamide (AC). The joint assessment of the patient's age, tumor grade, molecular subtype and changes on MYC and KRAS genes revealed that the amplification of MYC gene is a predictor of chemosensitivity toACtreatment, on patients age of ≤ 40 years with tumors grade 1, luminal subtypes B and HER-2+.Mutationon codon 12 of the KRAS gene was the only independent variable observed in the logistic regression model to assess risk factors being interpreted as a biomarker of poor prognosis. In the prospective phase, we evaluated the role of described biomarkers as predictors of response to neoadjuvant chemotherapy with AC follow...