Aspectos imunológicos e genéticos da expressão integrina A4B7 na história natural e na intervenção terapêutica da infecção por lentivírus no homem e em modelos animais / [Immunological and genetic aspects of the A4B7 integrin expression in natural history and in the therapeutic intervention of lentivirus infection in man and in animal models]

RESUMO

Integrinas são proteínas envolvidas na migração e adesão celular. Estudos recentes mostraram que a integrina α4β7 interage com a proteína gp120 do HIV-1, auxiliando a entrada do vírus na célula hospedeira através de sinapses virológicas. Já foi demonstrada uma maior prevalência do genótipo C-C do SNP rs1449263, localizado na região promotora do gene itga4 (que codifica a subunidade α4 da integrina), em pacientes com esclerose múltipla. Estes pacientes apresentam uma alta expressão de integrina, sugerindo o envolvimento deste SNP na superexpressão da mesma. A interação de α4β7 com seu ligante natural, MAdCAM, pode ser uma importante fonte de estímulo, capaz de gerar sinais intracelulares culminando com a ativação de linfócitos T. Diversos estudos tem avaliado o papel da integrina α4β7 na transmissão do HIV em mucosas, bem como a utilização de anticorpos bloqueadores desta proteína como novas terapias para prevenção e tratamento da infecção. Neste sentido, a utilização de primatas não-humanos como modelos de estudo da infecção por SIV/HIV é de suma importância e utilidade. Neste estudo, avaliamos a prevalência dos diferentes genótipos do SNP rs1449263 e o perfil de expressão da integrina α4 em indivíduos de três coortes diferentes que compreendem adultos HIV+ e HIV-, e em crianças HIV+ ou expostas ao vírus e não-infectadas. A partir de PBMCs foram isolados DNA genômico e RNA para a avaliação dos genótipos encontrados e expressão relativa dos genes itga4, itgb7 e itgae. Esta última pode também se ligar a subunidade β7 e competir com α4. Não foram observadas associações entre os genótipos e alelos do SNP estudado e a aquisição do HIV ou progressão para a Aids...

ABSTRACT

Integrins are transmembrane glycoproteins found in many vertebrate cell types. Recent studies show that HIV gp120 can bind the α4β7 integrin, providing a favorable environment for virus transmission between cells. α4β7 is a homing molecule to the gut-associated lymphocyte tissue (GALT). This protein has an important role during the initial course of HIV infection, since intense viral replication and lymphocyte depletion is observed in the GALT during this phase. A higher prevalence of the C-C genotype in the SNP rs1449263, located in the promoter region of the itga4 gene (that encodes α4 integrin), has been shown in multiple sclerosis patients, possibly related to a higher expression of this gene. The interaction between α4β7 and its natural ligand MAdCAM can lead to cell activation, promoting proliferation of T lymphocytes. Several studies highlight the role of α4β7 in the mucosal transmission of HIV as well as its possible use as a target for HIV prevention and antiviral therapy. Studies with non-human primates are useful in this field, as these animals have similarities with humans and can be infected with SIV. In the present study, we assessed the prevalence of different SNP rs1449263 genotypes in three different cohorts harboring HIV+ and HIV- adults, as well as HIV+ or exposed-uninfected children. SNP genotyping and gene expression analysis were carried out from DNA and RNA isolated from PBMCs. No association between SNP genotype and HIV acquisition or progression to AIDS was observed in the cohorts. With respect to itga4, itgb7 (β7) and itgae (αE) gene expression, a higher level of itga4 mRNA was observed in allele C carriers, compared to non-carriers...