La respuesta inmune T1 inducida durante el tratamiento con PEG-IFNα m¨¢s ribavirina controla la replicaci¨®n viral en pacientes con hepatitis cr¨®nica C / Maintenance of T1 response as induced during PEG-IFNα plus ribavirin therapy controls viral replication in genotype-1 patients with chronic hepatitis C

RESUMEN

Objetivos: analizar el perfil de citocinas T1/T2 producidaspor los linfocitos T CD8+ de sangre perif¨¦rica en pacientes conhepatitis cr¨®nica C (HCC) y genotipo 1 durante el tratamiento coninterfer¨®n pegilado (Peg-IFN) α2a y ribavirina (RBV) y compararloscon controles sanos. Correlacionar el balance T1/T2 con larespuesta virol¨®gica al tratamiento combinado.Pacientes y m¨¦todos en este estudio prospectivo longitudinalse incluyeron 28 pacientes naïve con HCC genotipo 1 tratadoscon Peg-IFNα2a (180 µg/semana) m¨¢s RBV (1-1,2 g/d¨ªa) durante48 semanas. Los 28 pacientes (edad media 45 ¡À 8 años)finalizaron el tratamiento y seguimiento 12 (43%) presentaronrespuesta viral sostenida (RVS), 13 recidivaron (47%) y s¨®lo 3 fueronno respondedores (10%). Se estudiaron 16 controles sanos(edad media de 39 ¡À 17 años). Se analiz¨® mediante citometr¨ªa deflujo la producci¨®n intracitopl¨¢smica de IL-4, IFNγ y TNFα por loslinfocitos T CD8+ en reposo y tras ser estimulados con un ¨¦sterde forbol. An¨¢lisis estad¨ªstico t de Student, test de χ2 y ANOVA;se agrupan los pacientes recidivantes y no respondedores paraobtener mayor potencia estad¨ªstica.Resultados: no se encontraron diferencias significativas entrelos niveles de citocinas de controles sanos y pacientes conHCC. Al tercer mes de tratamiento, los niveles de IL-4 inducidostend¨ªan a ser menores en los pacientes que obtuvieron una RVSque en el resto de pacientes (0,97 vs. 2,58; p = 0,1); tampocose encontr¨® significaci¨®n estad¨ªstica en relaci¨®n a los niveles deIFNγ y de TNFα. Al final del tratamiento, la producci¨®n de IFNγestimulado fue significativamente mayor en los pacientes queobtuvieron una RVS (20 vs. 8; p < 0,05). Por el contrario, laproducci¨®n de IL-4 fue mayor en los pacientes no respondedores,aunque estos datos no alcanzaron significaci¨®n estad¨ªstica(p < 0,1). No se encontraron diferencias en relaci¨®n con los nivelesde TNFα (14 vs. 7; p < 0,2).Conclusiones: el mantenimiento de la respuesta inmune tipoT1 durante el tratamiento combinado, medida en funci¨®n de las¨ªntesis de IFNγ por los linfocitos T CD8, se asocia con RVS y sugiereel control de la replicaci¨®n y el aclaramiento posterior de lospacientes infectados con el genotipo 1 del VHC

ABSTRACT

Objectives: to analyze the T1/T2 cytokine profile in CD8 Tcells from peripheral blood mononuclear cells from patients withgenotype-1 CHC during treatment with pegylated interferon (Peg-IFN) α2a plus ribavirin (RBV). To correlate Th1/Th2 balance withvirological response.Patients and methods: in this prospective longitudinalstudy, a total of 28 naïve genotype-1 CHC patients received Peg-IFNα2a (180 µg/week) plus RBV (1-1.2 g/day) for 48 weeks. Allpatients (mean age 45 ¡À 8 years) completed treatment and followup12 (43%) achieved a sustained virological response (SVR), 13relapsed after end of treatment (47%), and only 3 (10%) werenon-responders. Sixteen healthy controls were also analyzed(mean age 39 ¡À 17 years). The production of IL-4, IFNγ, andTNFα by CD8 T cells was measured by intracytoplasmic detectionusing flow cytometry in both resting and stimulated cells with aphorbol ester. Statistics Student¡¯s t test for independent values, χ2test, and ANOVA test were used; relapsers and non-responderswere joined to achieve a higher statistical power.Results: at third month during treatment, phorbol ester-stimulated-IL-4 levels tend to be lower in patients who presented withSVR versus those who did not (0.97 vs 2.58; p = 0.1). No statisticallysignificant differences were found in IFNγ and TNFα levelsat month 3. At EOT, the stimulated-IFNγ production was significantlyhigher in patients with SVR (20 vs. 8; p < 0.05). Conversely,IL-4 production was higher in NR patients although these datadid not reach statistical significance (p < 0.1). No significant differenceswere found in TNFα (14 vs. 7; p < 0.2).Conclusions: Cytokine T1 induced-response maintenanceduring combination treatment, measured as IFNγ production byCD8+ T lymphocytes, is associated with SVR and suggests thereplication control and later clearance of patients infected bygenotype-1 HCV