Genética molecular de la deficiencia de HMG-CoA liasa en la población española / Molecular genetics of HMG-CoA lyase deficiency in spanish population

RESUMEN

La aciduria 3-hidroxi-3-metilgutárica (MIM 246450) es un error innato de metabolismo transmitido por herencia autosómica recesiva que suele manifestarse en el primer año de vida. Está causada por mutaciones en el gen HMGCL, que codifica la enzima HMG-CoA liasa humana (HL). La HL es una proteína mitocondiral que cataliza el último paso de la cetogénesis y del catabolismo de la leucina. Clínicamente, la enfermedad suele debutar la forma de episodios agudos con acidosis metabólica, hipoglucemia hipocetonémica y un patrón característico de ácidos orgánicos en orina. Hasta la fecha, se han diagnosticado genéticamente más de 100 pacientes de esta enfermedad, que tiene una especial incidencia en Arabia Saudita y en la Península Ibérica. En este trabajo revisamos el estudio molecular del gen HMGCL en 18 pacientes españoles. Aunque se han encontrado ocho mutaciones diferentes, destacan por su alta incidencia en España las mutaciones c. 109G>T y la c.504_505delCT con un 58% y un 16,6% de frecuencia alélica respectivamente. Las relaciones genotipo-fenotipo son difíciles de establecer porque la evolución de la deficiencia parece más relacionada con las causas que generan hipoglucemia (ayuno y enfermedades intercurrentes) que con un particular genotipo (AU)

ABSTRACT

3-Hydroxy-2-methyglutaric aciduria (MIM 246450) is an inborn error of metabolism transmitted by autosomal recessive inheritance that usually appears within the first year of life. The causes of this aciduria are mutations in the HMGCL gene encoding for 3-hidroxy-3-methylglutaryI coenzyme A lyase (HL). HL is a mitochondrial enzyme that catalyzes the last step of ketogenesis and leucine catabolism. Clinically, the disease appears in acute episodes with metabolic acidosis, hypoketotic hypoglycaemia and a characteristic pattern of organic acids in urine. To date more than 100 patients have been diagnosed genetically, with special incidence in Saudi Arabia and the Iberian Peninsula. In this work we review the molecular study of HMGCL gene in 18 Spanish patients. Although we have found 8 different mutations, the mutations c.109G>T and c.504_505delCT stand out as the most incidence in Spain, with 58% and 16,6% allelic frequency respectively. The genotype-phenotype correlation is difficult to establish since the evolution of deficiency seems more related to the causes of hypoglicaemia (fasting and interrecurrent diseases) than with a particular genotype (AU)