Tratamiento de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria idiopática: opciones en caso de resistencia a corticosteroides y anticalcineurínicos / Treatment of idiopathic focal segmental glomerulosclerosis: options in the event of resistance to corticosteroids and calcineurin inhibitors

RESUMEN

La mitad de los enfermos con síndrome nefrótico causado por glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GFS) primaria presentan resistencia al tratamiento con esteroides. En caso de corticorresistencia, la mejor opción basada en la evidencia ha sido clásicamente el tratamiento con inhibidores de calcineurina, aunque estudios recientes indican que micofenolato podría tener una eficacia similar. En los enfermos con resistencia a anticalcineurínicos, no existe ninguna opción capaz de modificar el curso clínico de la enfermedad, avalada por ensayos clínicos de diseño apropiado, aunque en estudios observacionales se ha sugerido la posible utilidad de micofenolato, sirolimus, rituximab, aféresis o altas dosis de galactosa como opciones terapéuticas. En las GFS de origen idiopático, resistentes a esteroides y anticalcineurínicos, antes de tomar la decisión de ensayar o no otros fármacos inmunosupresores, podría ser apropiado realizar un análisis sistemático que contemplara 1) considerar si la dosis y el tiempo de tratamiento con esteroides y anticalcineurínicos fueron adecuados; 2) analizar el nivel de expresión de la glicoproteína P en los linfocitos; 3) considerar realizar una nueva biopsia renal en caso de que en la primera no se disponga de estudio de microscopía electrónica; 4) en enfermos jóvenes, considerar un estudio genético para descartar la presencia de la variante p.R229Q de la podocina en combinación con mutaciones heterozigotas en NPHS2, y 4) considerar la gravedad y dificultad de manejo del síndrome nefrótico y la probabilidad de pérdida progresiva de la función renal. En la actualidad, hay múltiples vías de estudio para intentar identificar los mecanismos patogénicos causantes de la lesión podocitaria y hay también en curso varios estudios para analizar la eficacia de fármacos como adalimumab, fresolimumab, rosiglitazona, ACTH (corticotropina) o galactosa a altas dosis, cuyos resultados preliminares han generado expectativas que requieren ser confirmadas en estudios clínicos a mayor escala. En un futuro, es posible que el mejor conocimiento de la vía o vías patogénicas causantes de GFS permita diferenciar entre las formas inmunomodulables y las que no lo son, pero, hoy por hoy, este desafío continúa plenamente vigente

ABSTRACT

Half of patients with nephrotic syndrome caused by primary focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) have resistance to treatment with steroids. In the case of corticosteroid resistance, the best evidence-based option has classically been treatment with calcineurin inhibitors, although recent studies indicate that mycophenolate may have similar efficacy. In patients with resistance to calcineurin inhibitors, there is no option that allows the clinical course of the disease to be modified, and this is supported by appropriately designed clinical trials, although observational studies have suggested the potential usefulness of mycophenolate, sirolimus, rituximab, apheresis or high galactose doses as treatment options. In FSGS of idiopathic origin, resistant to steroids and calcineurin inhibitors, before taking the decision whether or not to test other immunosuppressive drugs, it might be appropriate to conduct a systematic analysis that considers 1) evaluating whether the dose and duration of treatment with steroids and calcineurin inhibitors were suitable, 2) analysing the level of P-glycoprotein expression in lymphocytes, 3) performing a new renal biopsy if there is no electron microscopic study available for the first, 4) in young patients, considering a genetic study to rule out the presence of the podocin variant pR229Q in combination with heterozygous mutations in NPHS2, and 5) evaluating the seriousness and difficulty of managing the nephrotic syndrome and the likelihood of progressive loss of renal function. Currently, there are multiple study avenues that attempt to identify the pathogenic mechanisms that cause podocyte injury and there are also several studies underway to analyse the efficacy of drugs such as adalimumab, fresolimumab, rosiglitazone, ACTH (corticotropin) or galactose at high doses, whose preliminary results have generated expectations that require confirmation in larger-scale clinical studies. In the future, it is possible that a better understanding of the pathogenic pathway or pathways that cause FSGS may allow differentiation between immunomodulable and non-immunomodulable forms, however, this continues to be a challenge for today