El ratón deficiente en apolipoproteína E, un modelo traslacional para el estudio de la aterosclerosis / Apolipoprotein E–deficient mouse, a translational model for the study of atherosclerosi

RESUMEN

INTRODUCCIÓN: La aterosclerosis es una de las principales causas de morbimortalidad en países desarrollados que presenta varias similitudes histopatológicas con la inflamación crónica. Los ratones deficientes en apolipoproteína E (apoE-/−) son ampliamente utilizados en el estudio de los mecanismos implicados en el inicio y el progreso de las lesiones ateroscleróticas. OBJETIVO: Evaluar el impacto en la formación de la placa de ateroma de una dieta aterogénica en el ratón apoE-/−. MATERIAL Y MÉTODOS: Ratones apoE-/− de 2 meses de edad fueron sometidos o no a una dieta hipercolesterolémica (10,8% de grasa, 0,75% en colesterol) durante 2 meses adicionales. Se determinó el perfil lipídico, la lesión y el contenido en macrófagos, linfocitos, colágeno, células de la musculatura lisa vascular (CMLV) y core necrótico por técnicas histológicas e inmunohistoquímicas. Cuantificación de las interacciones leucocito-endotelio por microscopia intravital en la microcirculación cremastérica. RESULTADOS: Los ratones apoE-/− sometidos a dieta hipercolesterolémica mostraron elevados niveles circulantes de colesterol total y triglicéridos frente aquellos sometidos a dieta control. Estos efectos fueron acompañados de un claro desarrollo de lesión aterosclerótica en la aorta caracterizada por un mayor contenido en macrófagos (Mac3+), linfocitos (CD3+), colágeno, core necrótico y CMLV. Paralelamente hubo una mayor adhesividad de los leucocitos al endotelio arteriolar en aquellos animales sometidos a dieta grasa. CONCLUSIÓN: El modelo de aterosclerosis que se desarrolla en el ratón apoE-/− sometido a dieta aterogénica presenta numerosas similitudes con la lesión humana, y constituye un adecuado modelo para la detección de nuevas dianas terapéuticas y ensayo de nuevos fármacos

ABSTRACT

INTRODUCTION: Atherosclerosis is one of the leading causes of morbidity and mortality in Western countries and bears several histopathological similarities to chronic inflammation. Mice deficient in apolipoprotein E (apoE-/−) are widely used in the study of the mechanisms involved in the onset and progression of the atherosclerotic lesion. OBJECTIVE: To evaluate the impact of an atherogenic diet in lesion formation in apoE-/− mice. MATERIAL AND METHODS: Two month-old apoE-/− mice were subjected, or not (controls), to a high fat/high cholesterol diet (10.8% fat, .75% cholesterol) for two months. Lipid profile, lesion formation, and macrophage, lymphocyte, collagen, vascular smooth muscle cells (VSMC), and necrotic core content, were determined within the lesion using histological and immunohistochemical techniques. Leukocyte-endothelial cell interactions were quantified by intravital microscopy in the cremaster microcirculation. RESULTS: apoE-/− mice subjected to a hypercholesterolemic diet showed increased circulating levels of total cholesterol and triglycerides compared to those subjected to a control diet. These effects were accompanied by a clear development of atherosclerotic lesion in the aorta, which was characterized by enhanced macrophage (Mac3+), lymphocyte (CD3+) collagen, VSMC and necrotic core content. In parallel, increased adhesiveness of leukocytes to the arteriolar endothelium in those animals subjected to an atherogenic diet was also detected. CONCLUSION: The atherosclerosis model in apoE-/− mice subjected to an atherogenic diet shares common features with the human atherosclerotic lesion, and constitutes an appropriate model to detect new therapeutic targets and evaluate novel developed drugs