Inherited disorders of the Interleukin-12/ Interferon-gamma axis: Mendelian predisposition to mycobacterial disease in man / Alteraciones hereditarias del eje il-12/ifn-gamma: susceptibilidad mendeliana a la enfermedad por micobacterias en el hombre

ABSTRACT

Severe disseminated infections with weakly virulent mycobacteria, Salmonella and/or Mycobacterium tuberculosis, in otherwise healthy individuals, characterise a recently defined primary immunodeficiency syndrome named mendelian susceptibility to mycobacterial disease (MSMD, MIM 209950). Molecular analysis of affected families has identified mutations in five genes in the IL- 12/IFN-γ axis, highlighting the importance of this pathway in human immunity to mycobacteria. Genetic heterogeneity accounts for the clinical spectrum of MSMD, ranging from mutations in IFNGR1 or IFNGR2 which result in complete receptor deficiency, disseminated infection in early childhood and progressively fatal disease to, at the other end of the spectrum, mutations involving IFNGR1, STAT1, IL-12 and IL-12Rβ1 in individuals who have not developed infection with either mycobacteria or salmonella. Correlation between clinical phenotype and histopathological findings has also been observed. Immune function in patients with MSMD is in general remarkably normal. Inherited defects of IL-12/IFN-γ axis should be considered in the differential diagnosis of all patients presenting with severe infection with intracellular microorganisms, particularly when the organism is considered to be non-pathogenic in the «immunocompetent» individual. Circulating IFN-γ levels, protein expression, functional studies and ultimately DNA analysis are diagnostic but in approximately half of the patients with the clinical syndrome of MSMD, mutations in IFNGR1, IFNGR2, STAT1, IL-12B, or IL-12RB1 have not been found. Children with MSMD should be treated on an individual basis, in close collaboration with a centre specialised in the care of such patients. The investigation of more patients is necessary to further understand human mycobacterial immunity (AU)

RESUMEN

El síndrome de inmunodeficiencia primaria descrito recientemente y denominado susceptibilidad mendeliana a las enfermedades micobacterianas (MSDM, MIM 209950), se caracteriza por infecciones diseminadas causadas por micobacterias poco virulentas, Salmonella y/o Mycobacterium Tuberculosis, en individuos, por lo demás, sanos. El análisis molecular de las familias afectas ha permitido identificar mutaciones en cinco genes del eje IL-12/IFN-γ, destacando la importancia de esta vía en la inmunidad humana frente a las micobacterias. La heterogeneidad genética explica el amplio espectro clínico de la MSMD que abarca desde las mutaciones en los genes IFNGR1 o IFNGR2, con un defecto completo de receptor e infecciones diseminadas y fatales en la infancia, hasta el otro extremo, en el que se han hallado mutaciones en los genes IFNGR1, STAT1, IL-12 e IL-12Rβ1 en individuos que no han padecido infecciones por micobacterias ni salmonella. También se ha podido observar que existe una correlación entre el fenotipo clínico y los hallazgos histopatológicos. La función inmunológica en los pacientes con MSMD es en general normal. Los defectos hereditarios del eje IL-12/IFN-γ deberían considerarse en el diagnóstico diferencial de todos los pacientes con infecciones severas por microorganismos intracelulares, sobretodo cuando éstos se consideran no patógenos en el individuo inmunocompetente. Los niveles plasmáticos de IFN-γ, la expresión de la proteína, los estudios funcionales y en última instancia el análisis del DNA, son procedimientos diagnósticos, pero en la mitad de los casos con el síndrome clínico de MSMD no se han hallado mutaciones en IFNGR1, IFNGR2, STAT1, IL-12B o IL- 12RB1. Los niños con MSMD deberían ser tratados a nivel individual, en colaboración con algún centro especializado en el manejo de estos pacientes. Es necesario investigar un número mayor de pacientes para poder entender mejor la inmunidad micobacteriana humana (AU)