New therapeutic targets for the treatment of insulin resistance based on the paracrine cross-talk between hepatocytes and Kupffer cells / Nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de la resistencia a insulina basadas en la interacción entre hepatocitos y células de Kupffer

ABSTRACT

Chronic low-grade inflammation in adipose tissue during obesity is associated to an impairment of the insulin signaling cascade. In this study we have evaluated the impact of palmitate or oleate overload of macrophages in triggering lipoapotosis and in the cross-talk with insulin signaling in hepatocytes. Macrophages were stimulated with oleate or palmitate and levels of M1/M2 polarization markers was analyzed. Whereas proinflammatory cytokines were elevated in macrophages stimulated with palmitate, enhanced M2 markers levels was detected in macrophages stimulated with oleate. When hepatocytes were pretreated with conditioned medium from macrophages loaded with palmitate (CM-P) phosphorylation of stress kinases and endoplasmic reticulum (ER) stress signaling was increased, insulin signaling was impaired and lipoapoptosis was detected. Conversely, enhanced insulin receptor (IR)-mediated signaling and reduced levels of the phosphatase protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) was found in hepatocytes treated with CM from macrophages stimulated with oleate (CM-O). In conclusion, oleate and palmitate elicit an opposite cross-talk between macrophages and hepatocytes. Whereas CM-P interferes at the early steps of insulin signaling, CM-O increases insulin sensitization by decreasing PTP1B. Therefore, targeting PTP1B is a therapeutic strategy to combat hepatic insulin resistance in obesity

RESUMEN

La inflamación crónica de bajo grado en el tejido adiposo durante la obesidad se asocia a una disminución de la señalización de la insulina. Hemos evaluado el impacto de la estimulación de los macrófagos con oleato o palmitato y el efecto sobre la lipoapoptosis y la señalización de la insulina en los hepatocitos. Los macrófagos y las células de Kupffer se estimularon con dichos ácidos grasos para analizar los niveles de marcadores de polarización M1/M2. Los macrófagos estimulados con oleato presentaron mayores niveles de marcadores antiinflamatorios, mientras que los tratados con palmitato presentaron una elevada expresión de citoquinas proinflamatorias. Tras el tratamiento de los hepatocitos con medio condicionado de macrófagos estimulados con palmitato (CM-P) detectamos un incremento en la fosforilación de las quinasas de estrés y marcadores de estrés del retículo endoplásmico (ER), junto con un aumento en la lipoapoptosis y un bloqueo en la señalización de la insulina. Por el contrario, en hepatocitos tratados con el medio condicionado de macrófagos estimulados con oleato (CM-O) observamos un aumento en la señalización de la insulina y una reducción en los niveles de la proteína fosfatasa 1B (PTP1B). En conclusión, oleato y palmitato desencadenan respuestas opuestas entre los macrófagos y los hepatocitos. Mientras que el CM-P bloquea las primeras etapas de la señalización de la insulina, el CM-O aumenta la sensibilidad a la insulina disminuyendo la PTP1B. Por tanto, la inhibición de PTP1B es una estrategia terapéutica para combatir la resistencia a la insulina en el hígado en estados de obesidad