Resistencia a telaprevir / Telaprevir resistance

RESUMEN

La extraordinaria potencia antiviral de telaprevir puede verse comprometida por la rápida selección de mutaciones de resistencia, igual que ocurre con otros antivirales de acción directa (AAD) frente al virus de la hepatitis C (VHC). La elevada tasa de replicación del VHC, la ausencia de actividad correctora de errores de su polimerasa, una barrera genética baja para la resistencia o una mala adherencia a la terapia puede favorecer este fenómeno. Telaprevir, al igual que el resto de inhibidores de la proteasa frente al VHC, presenta una barrera genética baja para la resistencia. Los ensayos clínicos en fases II/III (ADVANCE, ILLUMINATE y REALIZE) han caracterizado genotípica y fenotípicamente la resistencia a telaprevir en combinación con interferón pegilado/ribavirina. Las mutaciones se seleccionan principalmente en las posiciones 36, 54, 55, 155 y 156, siendo el perfil de resistencias dependiente del subtipo genético del VHC, selección de mutaciones en las posiciones 36 y 155 para el subtipo 1a y en las posiciones 36, 54, 55, y 156 para el subtipo 1b. La combinación V36M+R155K y los cambios A156F/T/V confieren alto grado de resistencia (FC>25), mientras que el impacto en la resistencia de otras mutaciones como V36A/G/M, T54A/S, R155G/K/M/T y A156S es menor (FC 3-25). La presencia de polimorfismos basales o mutaciones asociadas con resistencia a telaprevir es muy baja (< 1%), especialmente para mutaciones con mayor impacto en la resistencia. Hay un alto grado de resistencia cruzada entre los inhibidores de la proteasa. Sin embargo, la rápida reversión de mutaciones de resistencia a telaprevir, una vez finalizado el tratamiento, podría permitir el uso de estrategias de 'reciclaje' con inhibidores de la proteasa

ABSTRACT

Telaprevir is an extremely potent antiviral drug. However, as with other direct-acting antiviral agents against the hepatitis C virus (HCV), this potency can be compromised by the rapid emergence of resistance mutations. This phenomenon is favored by the high rate of HCV replication, the lack of corrective activity to HCV polymerase errors, a low genetic barrier to resistance, and poor treatment adherence. Like other HCV protease inhibitors, telaprevir has a low genetic barrier to resistance. Phase II/III clinical trials (ADVANCE, ILLUMINATE and REALIZE) have characterized resistance to telaprevir in combination with pegylated interferon and ribavirin both genotypically and phenotypically. Mutations are selected mainly in positions 36, 54, 55, 155 and 156. The resistance profile depends on the genetic subtype of HCV, with selection of mutations in positions 36 and 155 for subtype 1a and in positions 36, 54, 55 and 156 for subtype 1b. The V36M+R155K and A156F/T/V variants confer a high degree of resistance (>25-fold increase), while the impact on resistance of other mutations such as V36A/G/M, T54A/S, R155G/K/M/T and A156S is lower (3-25- fold increase). The presence of polymorphisms or mutations associated with telaprevir resistance is very low (< 1%), especially for mutations with a higher impact on resistance. There is a high degree of cross resistance among protease inhibitors. However, the rapid reversion of telaprevir resistance mutations after the end of treatment could allow the use of 'recycling' strategies with protease inhibitors