El tratamiento con sofosbuvir mejora la resistencia a la insulina Inducida por el virus de la hepatitis C / Sofosbuvir treatment improves hepatitis C virus-induced insulin resistance

RESUMEN

La infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) está asociada con la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2. El objetivo general de este estudio fue evaluar los efectos del sofosbuvir sobre la resistencia a la insulina inducida por el VHC. Para ello, se realizó un estudio clínico que incluyó 42 pacientes con VHC resistentes a la insulina, que fueron tratados con diferentes regímenes antivirales basados en sofosbuvir. Asimismo, se utilizó una línea de hepatocitos humanos que expresan un replicón del VHC de manera estable para determinar los mecanismos moleculares implicados en la acción de la insulina regulada por sofosbuvir. Todos los pacientes alcanzaron una respuesta virológica sostenida después del tratamiento con sofosbuvir y se observó una reducción significativa en los marcadores de daño hepático, así como en el estadio de fibrosis. El índice de resistencia a la insulina (HOMA) mejoró significativamente a lo largo del estudio. A nivel molecular, el tratamiento con sofosbuvir mejoró la activación de la cascada de señalización de la insulina tras la estimulación con dicha hormona en los hepatocitos con VHC, y, en consecuencia, revirtió la expresión elevada de genes gluconeogénicos, el aumento de la producción de glucosa y la deficiencia de la síntesis de glucógeno en estas células. En conclusión, estos resultados sugieren que el sofosbuvir mejora la respuesta deficiente a la insulina originada por la infección del VHC, proporcionando novedosas evidencias en cuanto a los mecanismos moleculares implicados en la sensibilización a la insulina inducida por este tratamiento

ABSTRACT

Chronic hepatitis C virus (HCV) infection is associated with insulin resistance and type 2 diabetes. The overall aim of this study was to evaluate the effects of sofosbuvir (SOF) on HCV-induced insulin resistance. Clinical parameters were recorded and insulin resistance index (HOMA) calculated from 42 insulin-resistant HCV-patients who underwent SOF-based regimens, at baseline, at the end of treatment (EoT), and at one year after the EoT. Likewise, Huh7 cells expressing full-length HCV replicons were used to elucidate the molecular mechanisms involved in insulin action regulated by SOF. All patients reached a sustained virological response after SOF treatment and, as expected, a significant reduction in liver damage markers and fibrosis stage was observed at the EoT that remained one year later. HOMA significantly improved throughout the study time period. Besides, an increase of total cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol and apolipoprotein B levels were maintained over time after the EoT. At the molecular level, SOF treatment improved the activation of the insulin signalling cascade after stimulation with the hormone in HCV-hepatocytes and, accordingly, reversed the elevated expression of gluconeogenic genes, the increased glucose production and the impairment of glycogen synthesis induced by HCV. Furthermore, SOF challenge induced an increase of insulin receptor substrate 1 (IRS1) content parallel to a reduction in its serine phosphorylation in HCV-hepatocytes. These results provide novel evidence about the molecular mechanisms involved in the hepatic insulin sensitization induced by SOF treatment involving the recovery of IRS1 protein levels as a hallmark of SOF effects