Genética del seudohipoparatiroidismo: bases para el consejo genético / Genetics of pseudohypoparathyroidism: bases for proper genetic counselling

RESUMEN

El seudohipoparatiroidismo (PHP) está caracterizado por hipocalcemia ehiperfosfatemia debidas a resistencia a la paratirina (PTH). Pacientes con PHP-Ia generalmente presentan otras resistencias hormonales y muestran un fenotipo característico que se conoce como osteodistrofia hereditaria de Albright (AHO). Este mismo fenotipo también lo presentan los pacientes diagnosticados de seudoseudohipoparatiroidismo (PPHP), que no tienen resistencia hormonal. Por otra parte, los pacientes con PHP-Ib, presentan, preferentemente, resistencia a la PTH y no tienen fenotipo de Albright. Desde el punto de vista genético, el PHP-I está causado por alteraciones en el gen GNAS o en la región 5’ de este complejo locus, así, los pacientes con PHP-Ia presentan mutaciones en heterocigosis en cualquiera de los trece exones codificantes de la proteína Gs , mientras que el PHP-Ib se debe a alteraciones en el patrón de metilación del locus GNAS. En algunos casos, esas pérdidas de metilación se relacionan conmicrodeleciones en regiones situadas 5’ al gen GNAS y que son transmitidas por la madre. El locus GNAS está sometido al fenómeno de imprinting y este hecho tiene consecuencias importantes a la hora de establecer un patrón de herencia y un adecuado consejo genético (AU)

ABSTRACT

Pseudohypoparathyroidism (PHP) is characterized by hypocalcemia and hyperphosphatemia due to resistance to parathyroid hormone (PTH). Patients with PHP-Ia often show additional hormone resistance and characteristic physical features that are collectively termed Albright’s hereditary osteodystrophy(AHO). These features are also present inpseudopseudo hypoparathyroidism (PPHP),but patients with this disorder do not show hormone resistance. PHP-Ib patients, on the other hand, predominantly show renal PTH resistance and lack features of AHO. From the genetic point of view, PHP-I is caused by defects in the GNAS gene or in the 5’ region of this gene locus. PHP-Ia is caused by heterozygous inactivating mutations in any of the 13 exons codifying the alpha subunit of the stimulatory guanine nucleotide-binding protein (Gs ),while PHP-Ib is due to alterations in the methylation pattern of the 5’ regions of the locus, usually associated with upstreammicrodeletions that are maternally transmitted. The imprinting pattern that affects the GNAS locus has important implications for the inheritance pattern and consequently for appropriate geneticcounselling (AU)