What makes Aspergillus fumigatus a successful pathogen? Genes and molecules involved in invasive aspergillosis

RESUMEN

Dos secciones incluyen los genes y moléculas relacionadas con la absorción de nutrientes, la señalización y las regulaciones metabólicas implicadas en la virulencia, incluyendo enzimas, como las serin-proteasas (alp/asp f 13, alp2 y asp f 18), metaloproteasas (mep/asp f 5, mepB y mep20), aspártico-proteasas (pep/asp f 10, pep2 y ctsD), dipeptidilpeptidasas (dppIV y dppV) y fosfolipasas (plb1-3 y fosfolipasa C); sideróforos y la adquisición de hierro (sidA-G sreA, ftrA, fetC, mirB-C y amcA); adquisición de zinc (zrfA-H, zafA, y pacC); biosíntesis de aminoácidos, absorción de nitrógeno, y regulación por Cross-pathway Control (areA, rhbA, mcsA, lysF, cpcA/gcn4p y cpcC/gcn2p); vías de biosíntesis generales (pyrG, hcsA, y pabaA) y biosíntesis de trehalosa (tpsA y tpsB); otras vías de regulación, como MAP quinasas (sakA/hogA, mpkA-C, ste7, pbs2, mkk2, steC/ste11, bck1, ssk2 y sho1), proteínas G (gpaA, sfaD y cpgA), AMPc-PKA (acyA, gpaB, pkaC1 y pkaR), histidin-quinasas (fos1 y tcsB), señalización de Ca2+(calA/cnaA, crzA, gprC y gprD), familia Ras (rasA, rasB y rhbA), y otros (ace2, medA, y srbA). Por último, también se comentan los efectos de los alérgenos de A. fumigatus (Asp f 1 a Asp f 34) en la AI. Los datos obtenidos generan un complejo rompecabezas, cuyas piezas serían factores de virulencia o diferentes actividades del hongo, que se deben reunir para obtener una visión conjunta de la virulencia de A. fumigatus. Los estudios de expresión mediante microarrays de ADN podrían ser útiles para entender esta compleja virulencia, y para detectar dianas para desarrollar métodos rápidos de diagnóstico y nuevos agentes antifúngicos. Aspergillus fumigatus es un patógeno oportunista que causa el 90% de las aspergilosis invasoras (AI) con un 50–95% de mortalidad. Se ha postulado la existencia de factores de virulencia característicos, pero en A. fumigatus existe una gran variabilidad de factores de virulencia «no clásicos». Todos los estudios han demostrado que la virulencia de este hongo es multifactorial, asociada a su estructura, su capacidad de crecimiento y adaptación a condiciones de estrés, sus mecanismos de evasión del sistema inmune y su capacidad de causar daños en un huésped. En esta revisión se pretende dar una visión general de los genes y moléculas que intervienen en el desarrollo de la AI. La sección de termotolerancia incluye cinco genes relacionados con la capacidad de que el hongo crezca a más de 30°C (thtA, cgrA, afpmt1, kre2/afmnt1 y hsp1/asp f 12). En las siguientes secciones se discuten las moléculas y los genes relacionados con la interacción con el huésped y con la respuesta inmune. Estas secciones incluyen el β-glucano, el α-glucano, la quitina, el galactomanano, galactomanoproteinas (afmp1/asp f 17 y afmp2), hidrofobinas (rodA/hyp1 y rodB), la DHN-melanina, sus respectivas enzimas sintasas (fks1, rho1-4, ags1-3, chsA-G, och1-4, mnn9, van1, anp1, glfA, pksP/alb1, arp1, arp2, abr1, abr2 y ayg1) y enzimas modificantes (gel1-7, bgt1, eng1, ecm33, afpigA, afpmt1-2, afpmt4, kre2/afmnt1, afmnt2-3, afcwh41 y pmi), varias enzimas relacionadas con la protección del estrés oxidativo como catalasas (catA, cat1/catB, cat2/katG, catC y catE), superóxido dismutasas (sod1-2, sod3/asp f 6 y sod4), oxigenasas de ácidos grasos (ppoA-C), glutatión transferasas (gstA-E) y otros (afyap1, skn7 y pes1), y los transportadores de moléculas (mdr1-4, atrF, abcA-E y msfA-E)...(AU)

ABSTRACT

Two sections cover genes and molecules related with nutrient uptake, signaling and metabolic regulations involved in virulence, including enzymes, such as serine proteases (alp/asp f 13, alp2, and asp f 18), metalloproteases (mep/asp f 5, mepB, and mep20), aspartic proteases (pep/asp f 10, pep2, and ctsD), dipeptidylpeptidases (dppIV and dppV), and phospholipases (plb1–3 and phospholipase C); siderophores and iron acquisition (sidA–G, sreA, ftrA, fetC, mirB–C, and amcA); zinc acquisition (zrfA–H, zafA, and pacC); amino acid biosynthesis, nitrogen uptake, and cross-pathways control (areA, rhbA, mcsA, lysF, cpcA/gcn4p, and cpcC/gcn2p); general biosynthetic pathway (pyrG, hcsA, and pabaA), trehalose biosynthesis (tpsA and tpsB), and other regulation pathways such as those of the MAP kinases (sakA/hogA, mpkA–C, ste7, pbs2, mkk2, steC/ste11, bck1, ssk2, and sho1), G-proteins (gpaA, sfaD, and cpgA), cAMP-PKA signaling (acyA, gpaB, pkaC1, and pkaR), His kinases (fos1 and tcsB), Ca2+ signaling (calA/cnaA, crzA, gprC and gprD), and Ras family (rasA, rasB, and rhbA), and others (ace2, medA, and srbA). Finally, we also comment on the effect of A. fumigatus allergens (Asp f 1–Asp f 34) on IA. The data gathered generate a complex puzzle, the pieces representing virulence factors or the different activities of the fungus, and these need to be arranged to obtain a comprehensive vision of the virulence of A. fumigatus. The most recent gene expression studies using DNA-microarrays may be help us to understand this complex virulence, and to detect targets to develop rapid diagnostic methods and new antifungal agents. Aspergillus fumigatus is an opportunistic pathogen that causes 90% of invasive aspergillosis (IA) due to Aspergillus genus, with a 50–95% mortality rate. It has been postulated that certain virulence factors are characteristic of A. fumigatus, but the “non-classical” virulence factors seem to be highly variable. Overall, published studies have demonstrated that the virulence of this fungus is multifactorial, associated with its structure, its capacity for growth and adaptation to stress conditions, its mechanisms for evading the immune system and its ability to cause damage to the host. In this review we intend to give a general overview of the genes and molecules involved in the development of IA. The thermotolerance section focuses on five genes related with the capacity of the fungus to grow at temperatures above 30°C (thtA, cgrA, afpmt1, kre2/afmnt1, and hsp1/asp f 12)... (AU)