Metabolismo de fármacos en el organismo. El proceso farmacocinético: ¿llega el fármaco al sitio de acción? / The pharmacokinetic process: is the drug Getting to its site of action?: drug metabolism

RESUMEN

En general, el metabolismo de fármacos engloba reacciones de fase 1 o funcionalización (principalmente oxidativas) y reacciones de conjugación (biosintésis) de fase 2. Las reacciones de fase 1 inactivan la sustancia (fármaco) original mediante la introducción de un grupo funcional en la molécula. En las reacciones de fase 2 se crea un enlace covalente entre el grupo funcional con alguna de las siguientes moléculas ácido glucurónico, sulfato, glutatión, aminoácidos o ácido acético. El proceso de conjugación genera compuestos con una polaridad incrementada y, además, los inactiva y pueden ser excretados más rápidamente a través de la orina o las heces. La transformación metabólica de un fármaco es de naturaleza enzimática y aunque cualquier tejido puede – inicialmente– poseer actividad metabólica, los sistemas participantes en este proceso se localizan principalmente en el hígado. Las enzimas de fase 1 se ubican en el retículo endoplásmico y las de fase 2 tienen localización principalmente citosólica en los hepatocitos. El sistema enzimático de monooxigenasas del citocromo P450 es la piedra angular y el más importante en las reacciones metabólicas. Este sistema se divide en familias y subfamilias de enzimas que se clasifican en relación con la similitud en las secuencias de los aminoácidos de las diferentes proteínas. En la actualidad, no hay duda de que las reacciones metabólicas catalizadas por las isoenzimas CYPs presentan importantes variaciones, sometidas a estudio dentro de la disciplina de la farmacogenética. Además, la respuesta farmacológica puede verse afectada por multitud de factores tales como las interacciones farmacológicas, dieta del paciente o consumo de tabaco entre otros. Dichos factores modulan la actividad de los distintos citocromos mediante procesos de inducción o inhibición metabólica, que pueden desencadenar reacciones adversas, graves en algunos casos(AU)

ABSTRACT

In general, drug biotransformation reactions are classified as either phase 1 functionalization (mainly oxidative) reactions or phase 2 conjugation (biosynthetic) reactions. Phase 1 reactions introduce or expose a functional group on the parent compound and generally result in the loss of pharmacological activity. Phase 2 reactions lead to the formation of a covalent linkage between a functional group on the parent compound with glucuronic acid, sultate, glutathione, amino acids, or acetate. These highly polar conjugates are generally inactive and are excreted rapidly in the urine and feces. The metabolic conversion of drugs is enzymatic in nature. The enzyme systems involved in the biotransformation of drugs are localized in the liver, although every tissue examined has some metabolic activity. The enzymes involved in phase 1 reactions are located primarily in the endoplasmic reticulum while the phase 2 conjugation enzymes are mainly cytosolic. The cytochrome P450 monooxigenase system is the cornerstone and the major catalyst of drug biotransformation reactions. The CYP superfamily is divided into families and subfamilies of enzymes that are defined on the basis of similarities in the amino acid sequence. Currently, no doubt exists that the CYP-mediated reactions typically show pronounced interindividual variability that is evaluated under the scope of the pharmacogenetic discipline. In addition, therapeutic outcome may be influenced by a number of factors such as concomitant drug administration, diet or smoking, among others. It may regulate drug metabolism through modulation (induction or inhibition) of the activities of CYPs and hence, it may provoke the occurrence of severe adverse drug reactions(AU)