Efeitos de inibidores da biossíntese do ergosterol, de proteínas quinases e do citoesqueleto em Trypanosoma cruzi / Effect of sterol biosynthesis inhibitors, of kinases proteins and the cytoskeleton in Trypanosoma cruzi

RESUMO

Trypanosoma cruzi é o agente etiológico da doença de Chagas. Novos compostos vêm sendo desenvolvidos tendo como alvo a biossíntese e função de esteróis, já que T. cruzi requer esteróis endógenos específicos para o crescimento e sobrevivência. Inibidores da biossíntese do ergosterol (SBIs) são drogas comumente usadas contra doenças fúngicas... Ambas as drogas inibiram a multiplicação dos parasitos, com IC50/72 h de 24,3 and 4,5 mM, respectivamente. O segundo grupo de drogas estudadas neste trabalho foram WSP 413, WSP 414, WSP 415, WSP 488, WSP 501 e WSP 561, inibidores específicos da D24(25)-esterol metiltransferase. Todas as drogas inibiram a multiplicação dos parasitos a concentrações muito baixas, com valores de IC50/72 h de 0,53, 0,59, 0,53, 0,48, 0,44 e 0,48 mM, respectivamente. Os dois inibidores da SQS e WSP 488, WSP 501 e WSP 561 induziram mudanças morfológicas drásticas nos parasitos incluindo (a) destacamento de um dos folhetos da membrana, formando bolhas, (b) destacamento da membrana do corpo celular e do flagelo dos microtúbulos subpeliculares e axonemais, respectivamente, (c) aumento da bolsa flagelar, (d) aparecimento de um vacúolo localizado próximo à bolsa flagelar, que parece corresponder ao vacúolo contrátil, (e) inchaço da mitocôndria, com o aparecimento de estruturas concêntricas formadas pelas invaginações da membrana mitocondrial interna, (f) alterações no núcleo de algumas células, onde a cromatina aparece em grumos, como descrito para células apoptóticas, e (g) bloqueio do processo de divisão celular... WSP 414 e BPQ-OH foram testados em células infectadas com amastigotas intracelulares de T. cruzi. WSP 414 a 1 mM praticamente eliminou a infecção das células, e os parasitos sobreviventes não se diferenciaram em tripomastigotas. BPQ-OH teve pouco efeito sobre a infecção. Ambas as drogas causaram alterações morfológicas nos parasitos sem afetar a célula hospedeira. O terceiro grupo de drogas testadas neste trabalho foram inibidores de proteínas quinases. Staurosporina, genisteína e wortmanina inibiram o crescimento dos parasitos... O quarto e último grupo de drogas testadas foram os inibidores de polimerização e despolimerização de actina e microtúbulos. Foram testadas três drogas jasplakinolida, citocalasina D e nocodazol. Todas as três drogas inibiram o crescimento dos parasitos e a divisão celular, mas tiveram poucos efeitos sobre a ultraestrutura dos parasitos.