Análises gênica e protéica da anexina 1 na biologia do desenvolvimento e na fisiopatologia da inflamação / Annexin 1 genic and proteic analysis in the developmental biology and in the pathophysiology of the inflammation

RESUMO

A anexina 1 (ANXA 1) é uma proteína de 37 kDa, associada com a regulação dos processos de fagocitose, sinalização celular, apoptose e migração leucocitária. Originalmente descrita como uma proteína inibidora da citosólica fosfolipase A2, a ANXA 1 pode regular vários componentes da reação inflamatória, tais como as citocinas. Recentemente, uma linhagem de camundongos deficientes para a ANXA 1 foi gerada com a finalidade de, simultaneamente, inativar o gene da AnxA 1 e analisar sua atividade a partir da expressão do gene da LacZ. Na biologia do desenvolvimento, as células epiteliais e leucócitos, estudados nos diversos órgãos, expressam o gene da AnxA 1. No fígado, os hepatócitos sintetizam essa proteína apenas durante a embriogênese, desaparecendo nos animais adultos. Nestes animais, a ANXA 1 reaparece nos processos de regeneração, tumorais e inflamatórios. Na ossificação intramembranosa, as análises de densitometria óssea e histológica dos ossos do crânio dos camundongos ANXA 1 null recém-nascidos indicaram que a ausência da ANXA 1 induz um retardo neste processo. Nos modelos de inflamação aguda, os animais ANXA 1 null exibiram uma resposta exacerbada e uma resistência parcial ou completa aos efeitos antiinflamatórios dos glicocorticóides. Além disso, outras anormalidades foram observadas nos animais deficientes, incluindo um aumento da migração leucocitária e do processo de desgranulação dos mastócitos. Ainda, na inflamação aguda, a ausência da ANXA 1 desregula a expressão de moléculas de adesão dos leucócitos, como a selectina CD26L e a integrina CD11 b, induzindo um aumento na adesão destas células em animais ANXA 1 nul!. Na investigação realizada durante a endotoxemia experimental, os camundongos ANXA 1 null desenvolveram uma resposta tóxica caracterizada pelo aumento da adesão dos leucócitos e pela expressão anormal de Toll-like receptor 4 nos macrófagos. A ocorrência destas alterações resultou em injúria tecidual e letalidade em 48 horas, patologia que foi revertida com a administração da ANXA 1. Finalmente, o papel pleiotrópico e pluripotente da ANXA 1 pode ser explicado pela fosforilação da região N-terminal, induzindo ações específicas, como a regulação no crescimento celular, agregação de vesículas e translocação da ANXA 1 para a superfície celular. Concluindo, o estudo da atividade gênica e protéica da ANXA 1 na biologia do desenvolvimento ou na homeostase dos processos inflamatórios poderá definir o desenvolvimento de novas terapias antiinflamatórias baseadas neste mediador endógeno.