Atividade de amidinas reversas contra Trypanosoma cruzi in vitro / Activity of reversed amidines against Trypanosoma cruzi in vitro

RESUMO

A doença de Chagas, causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, é uma parasitose relevante e negligenciada afetando 16-18 milhões de indivíduos em áreas endêmicas da América Latina. A quimioterapia corrente, baseada em 2 nitroderivados (nifurtimox e benznidazol), é insatisfatória principalmente pela baixa atividade na fase crônica, alta toxicidade e devido ao aumento de isolados resistentes. Diamidinas aromáticas apresentam importante atividade anti-tumoral e antiparasitária, e vêem sendo utilizadas no tratamento de doenças parasitárias humanas e animais. Porém, devido à baixa biodisponibilidade oral e alta toxicidade, estudos têm sido desenvolvidos de modo a sintetizar e avaliar a ação de novos análogos dicatiônicos. Assim, a presente dissertação teve por objetivo caracterizar a atividade de amidinas reversas (ARs) contra Trypanosoma cruzi in vitro, comparando-a com a ação da diguanidina DB711. Nossos dados revelaram que ARs exibem importante efeito antiparasitário sobre amastigotas e tripomastigotas de T. cruzi em doses micro e nanomolares que não afetam a viabilidade de células de mamíferos. As amidinas DB889 e DB702 apresentaram superior atividade na maioria dos sistemas avaliados (diferentes formas evolutivas, diferentes condições de temperatura, e adição de sangue) em relação às duas outras ARs testadas, DB786 e DB811, sugerindo que pequenas varuações na estrutura química resultam em diferenças na potência antiparasitária. A análise das ARs sobre amastigotas não revelou diferenças no perfil de susceptibilidade entre os 2 estoques de T. cruzi testados, cepa Y e clone DM28c. Observamos superior atividade das ARs sobre tripomastigotas durante incubação a 37grausC, e que a adição de sangue reduziu a atividade tripanocida da maioria dos compostos testados à 4grausC, possivelmente devido à sua associação a componentes plasmáticos, como já relatado em outros estudos. Ensaios...A análise por microscopia eletrônica de transmissão (MET) revelou importantes altera...