Determinação da relação entre a expressão do sistema de ativação do plasminogênio e o prognóstico em câncer de mama feminino localmente avançado / Relationship between the expression of plasminogen activation system and prognosis in locally advanced female breast cancer

RESUMO

No Brasil, segundo estimativas do Ministério da Saúde, cerca de 25% dos casos de câncer de mama são diagnosticados como tumores localmente avançados. Com o intuito de melhorar a possibilidade de ressecção da mama e diminuir na taxa de recaída local, bem como aumentar a sobrevida global, realiza-se neste grupo de mulheres quimioterapia pré-operatória... O termo ativadores de plasminogênio restringe-se a duas enzimas, o ativador de plasminogênio tipo uroquinase ou uPA (“urokinase-type plasminogen activator”), seu receptor uPAR(“urokinase-type plasminogen activator receptor”) e o ativador de plasminogênio tipo tecidual ou tPA (“tissue-type plasminogen activator”). Entre os inibidores das serino-proteinases (SERPINs) destacam-se o PAI-1 e PAI-2 no processo de inibição ou inativação dos ativadores de plasminogênio. Neste estudo o objetivo foi determinar a expressão e a relação prognóstica dos marcadores moleculares de invasão: uPA, uPAR e PAI-1 no câncer de mama feminino localmente avançado, pelo método imunohistoquímico em material parafinado através da técnica de Tissue-Array. Foram analisadas 128 pacientes. Os marcadores de ativação do plasminogênio foram assim distribuídos: 113 amostras foram classificadas como positivas para uPA (88,3% das pacientes), 71 amostras foram consideradas como positivas para uPAR (55,5%) e 54 amostras positivas para PAI-1 (42,2%)... Apesar de não encontrarmos correlação estatisticamente significativa entre o perfil de expressão dos ativadores de plasminogênio e a evolução clínica das pacientes com câncer de mama localmente avançado, nosso estudo conseguiu determinar uma proposta de regime pré-operatório de quimioterapia com impacto na sobrevida livre de doença (paclitaxel e doxorubicina), bem como do impacto positivo do tratamento quimioterápico e hormonioterápico adjuvantes nesta população.

ABSTRACT

Locally advanced breast cancer corresponds to about 25% of all breast cancers in Brazil according to the Brazilian Ministério da Saúde. In order to improve local control and overall survival these patients are submitted to preoperative chemotherapy. Tumor invasion plays a major role in breast cancer and extracellular matrix degradation is a common characteristic of this process. Extracellular matrix is composed of many elements like collagen, glycoproteins (laminina, fibronectina and entactin), proteoglycans and glycosaminoglycans. Those proteins are degraded by specific enzymes called proteases that include plasminogen activators. These enzymes transform plasminogen into plasmin, that degrades the extracellular matrix. The name plasminogen activator is restricted to two enzymes, the urokinasetype plasminogen activator or uPA and the tissue-type activator or tPA. There are two inhibitors, the plasminogen activator inhibitor 1(PAI-1) and the plasminogen activator inhibitor 2 (PAI-2). The objective of this study was to evaluate the relationship between uPA, it`s receptor (uPAR) and PAI-1 in locally advanced breast cancer using immunohistochemistry and TissueArray. We analyzed 128 female breast cancer patients. The results were as follows: 113 samples were positive for uPA (88,3%), 71 samples were positive for uPAR (55,5%) and 54 samples were positive for PAI-1 (42,2%). We found no statistical relationship between the expression of plasminogen activators and disease free survival or overall survival in this population. Multiple analyses demonstrated a statistically advantage for disease free survival among patients who did not receive adjuvant chemotherapy (p=0.002), tumor negative for estrogen receptor (p=0,001) and the presence of node invasion (p=0.023). Despite the absence of statistically significance between the expression of plasminogen activator and overall survival we confirmed a significant impact on disease free survival among patients receiving paclitaxel and doxorubicin as preoperative chemotherapy as well a positive impact of adjuvant hormonal and chemotherapy treatment.