Genomic imbalances detected through array CGH in fetuses with holoprosencephaly / Instabilidades genômicas detectadas através de array CGH em fetos com holoprosencefalia

ABSTRACT

OBJECTIVE: Holoprosencephaly (HPE) is heterogeneous in pathogenesis, integrating genetic susceptibility with the influence of environmental factors. Submicroscopic aberrations may contribute to the etiology of HPE. Our aim was to report the molecular analysis of 4 fetuses with HPE and normal metaphase karyotype. METHOD: A whole genome BAC-array based Comparative Genomic Hybridization (array CGH) was carried out in fetal blood samples. All potential cytogenetic alterations detected on the arrays were matched against the known copy number variations databases. RESULTS: The array CGH analysis showed copy number gains and losses in all cases. We found a recurrent deletion in 15q14 (clone RP11-23J11) and in 15q22 (clone RP11-537k8) in 2 out 4 cases analyzed. We also observed submicroscopic gain in 6p21 in 3 out of 4 fetuses in nearby clones. All these regions were tested in known databases and no copy number variations have been described for them. CONCLUSION: This is the first report of molecular characterization through a whole genome microarray CGH of fetuses with HPE. Our results may contribute to verify the effectiveness and applicability of the molecular technique of array CGH for prenatal diagnosis purposes, and contributing to the knowledge of the submicroscopic genomic instability characterization of HPE fetuses.

RESUMO

OBJETIVO: Holoprosencefalia (HPE) é uma malformação heterogênea na patogênese, integrando a suscetibilidade genética com a influência de fatores ambientais. Aberrações submicroscópicas podem contribuir para a etiologia da HPE. Nosso objetivo foi relatar a análise molecular de 4 fetos com HPE e cariótipo normal. MÉTODO: Foi realizado um estudo descritivo prospectivo dos achados da técnica de hibridação genômica comparativa baseada em microarranjos utilizando BAC clones de ampla cobertura genômica (BAC-array CGH) em amostras sanguíneas de fetos portadores de holoprosencefalia e com cromossomos numericamente normais ao bandamento G. Todas as potenciais alterações citogenéticas detectadas foram comparadas com bancos de dados com variações do número de cópias conhecidas. RESULTADOS: A análise de array CGH evidenciou ganhos e perdas do número de cópias em todos os 4 casos. Foram encontradas deleções recorrentes em 15q14 (clone RP11-23J11) e em 15q22 (clone RP11-537k8) em 2 dos 4 casos analisados. Observou-se em 3 fetos ganho genômico na região 6p21 em clones próximos. Todas estas regiões não apresentaram variações do número de cópias descritas em bancos de dados conhecidos. CONCLUSÃO: Este é o primeiro relato de caracterização molecular através de um microarray CGH de fetos com HPE. Nossos resultados podem contribuir para verificar a eficácia e aplicabilidade da técnica molecular de array CGH para fins de diagnóstico pré-natal, contribuindo para o conhecimento da caracterização de instabilidades genômicas submicroscópicas de fetos com HPE.