O envolvimento do ferro na modulação da resposta imune em pacientes multibacilares da Hanseníase / The involvement of iron in modulating the immune response in patients with multibacillary leprosy

RESUMO

A forma lepromatosa da Hanseníase caracteriza-se pela baixa ou ausente resposta imune específica aos antígenos do Mycobacterium leprae e intensa proliferação bacilar. Dentre as células hospedeiras, os macrófagos parecem ter um papel crucial no direcionamento do perfil de resposta ao M. leprae. Muitas das vias de imunossupressão da resposta imune celular parecem estar envolvidas com o metabolismo do ferro e seus carreadores, como a expressão aumentada de IDO em macrófagos lepromatosos e de heme-oxigenase 1 em macrófagos M2. Anteriormente, o nosso grupo demonstrou que macrófagos de pacientes lepromatosos apresentam uma maior expressão do receptor scavenger CD163, quando comparados aos tuberculóides. O CD163 reconhece o complexo Hemoglobina-Haptoglobina e nós hipotetizamos que o M. leprae adaptou-se para aumentara expressão de CD163, a fim de aumentar estoques de ferro em macrófagos, contribuindo para sua persistência. Assim, o objetivo do presente trabalho foi investigar o envolvimento de ferro na imunopatogênese da hanseníase. Nós observamos que biópsias de lesão de pele de pacientes lepromatosos apresentam uma maior expressão de proteínas relacionadas à captação e metabolismo de ferro, assim como uma maior deposição de ferro na forma de ferritina e hemossiderina nos macrófagos espumosos, onde se localizam os bacilos. A adição de ferro exógeno, na forma de tratamento com sulfato ferroso, foi capaz de reduzir a expressão e atividade de indoleamina 2,3-dioxigenase induzida pelo M. leprae em monócitos de doadores saudáveis. A adição de ferro livre também foi capaz de modular a produção de citocinas, aumentando a produção de IL-12p70 e IL-10 em culturas de monócitos, e de IL-6 em culturas de células mononucleares do sangue periférico. O aumento dos receptores CD163 e receptor de transferrina 1 em macrófagos lepromatosos foram associados com o aumento dos estoques de ferro em biópsias de pele de pacientes lepromatosos. Em adição, o tratamento com ferro livre foi capaz aumentar vias proinflamatórias em leucócitos estimulados com M. leprae. Isto indica que a homeostase do ferro no hospedeiro no momento da infecção é importante para a definição do desfecho da Hanseníase, e que o ferro pode ter um papel duplo dependendo do momento e da forma que este está apresentado, podendo criar um ambiente favorável para a micobactéria ou induzindo a produção de citocinas próinflamatórias que podem contribuir para ativação de vias antimicrobianas em macrófagos.