Estudio de la relación entre las características electromoleculares de los digitálicos y su acción farmacológica / Relationship between the electromolecular properties of digitalis compounds and their pharmacological properties

RESUMEN

Pese a su reducido margen de seguridad, los digitálicos siguen utilizándose en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva y la fibrilación auricular crónica. Con el descubrimiento de su estructura, se han realizado remodelaciones para disminuir su toxicidad. Investigaciones recientes reportan que la eficacia digitálica radica en la electronegatividad del anillo "D" esteroideo, generada por la lactona e hidroxilo que poseen estos compuestos. En el presente trabajo, damos cuenta de la importancia que tiene esta propiedad molecular, que aunada a la conformación estructural, dan lugar a cambios significativos en las propiedades farmacológicas como el inotropismo y el margen de seguridad. Así, evaluamos una serie de once compuestos derivados de digitoxigenina, con grupos que sustituyen sobre el anillo "D" al hidroxilo y/o la lactona, los cuales denominamos -OH, -Lac, D-01, D-02, D-03, D-07, D-14, D-15, D-20, D-21 y D-22. La electronegatividad y la energía conformacional de cada compuesto se determinaron por el método Duhamm. El estudio farmacológico se realizó en corazones aislados de cobayo con base en el modelo de Langendorff y, en corazón de perro conforme al modelo cardiopulmonar de Starling. Los resultados permiten observar que la modulación de la acción digitálica está centrada, estructuralmente, en los sustituyentes de la fracción "D". El efecto inotrópico positivo y el margen de seguridad, medido como el cociente de la dosis tóxica sobre la dosis inotrópica, están relacionados con el aumento de electronegatividad y con una disminución de las energías rotacional y translacional que definen la conformación molecular; en consecuencia, estas propiedades son imprescindibles en la eficacia digitálica.

ABSTRACT

In spite their reduced therapeutic index, digitalis-type drugs continue being used for treating diseases such as congestive heart failure and chronic atrial fibrillation. Thanks to the development of several methods, their structural determination has been feasible, so, structural modifications have been worked out to modulate their toxicity. Several reports realizes that efficacy for these digitalis-type drugs lies on the electronegativity centered on the steroidal moiety (D-ring) generated by either lactone and hydroxyl sub-stituents attached to the steroidal moiety. In this work, we report how electronegativity, and so structural conformation, does modify their pharmacological properties, e.g., inotropism and safety margin. Thus, we evaluated a series of eleven drugs derived from digitoxigenin, named -OH, -Lac, D-01, D-02, D-03, D-07, D-14, D-15, D-20, D-21 and D-22, with groups that substitute both lactone and hydroxyl groups on the steroidal D-ring. Electronegativity and conformational energy were determined by Duhamm's method. The pharmacological evaluation for these drugs was accomplished in guinea pigs isolated hearts (according to the model proposed by Langendorff) and dog's isolated heart (as established by Starling's in vivo model). The results may suggest that digitalis-like action lies on the substituents attached to the D-ring. Positive inotropic effect and therapeutic index are related with increases in electronegativity as well with decreases in rotational and traslational energies; therefore, these molecular properties have such importance for the digitalis efficacy. (Arch Cardiol Mex 2003; 7311-17).