Pegvisomanto para o tratamento de indivíduos com acromegalia / Pegvisomant for the treatment of individuals with acromegaly

INTRODUÇÃO: O pegvisomanto é um antagonista do hormônio GH indicado para o tratamento de pacientes com acromegalia, especialmente daqueles com doença persistente, apesar de ressecção cirúrgica ou radioterapia, ou ainda para os que não são candidatos a essas terapias. Tal tecnologia pode ser utilizada em monoterapia ou associada a análogos de somatostatina (por exemplo, octreotida e lanreotida). Estima-se que 50% dos pacientes submetidos a cirurgia alcancem o controle bioquímico e que 30% dos pacientes apresentem falha ao tratamento com análogos da somastatina. PERGUNTA DE PESQUISA: O pegvisomanto, em monoterapia ou combinado com octreotida, lanreotida ou cabergolina, é eficaz, efetivo e seguro para o tratamento de adultos e adolescentes com gigantismo/acromegalia sem tumor ou com remanescentes tumorais que apresentaram resposta inadequada à cirurgia e para aqueles pacientes cujo tratamento medicamentoso apropriado com análogos da somatostatina não normalizou as concentrações séricas de IGF-1 ou não foi tolerado? SÍNTESE DAS EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram identificadas três revisões sistemáticas publicadas entre 2018 e 2020 que avaliaram pegvisomanto em adultos, das quais duas (uma de ensaios clínicos randomizados (ECR) e outra de estudos observacionais), foram atualizadas pelos autores deste relatório. Contudo, apenas os resultados identificados nos ECR foram agrupados por meio de meta-análises, uma vez que os estudos observacionais são heterogêneos. O pegvisomanto foi mais eficaz, em termos de controle de IGF-1 (Insulin-like growth factor 1), em relação à octreotida (RR: 0,65, IC95% 0,43-0,99). Contudo, não se observou diferenças significativamente estatísticas entre o pegvisomanto e os demais tratamentos para controle de IGF-1 ou para a qualidade de vida. No que diz respeito ao perfil de segurança, o pegvisomanto apresentou similaridade em relação aos demais comparadores, incluindo o placebo. Não foram identificados estudos comparativos que avaliassem pegvisomanto em adolescentes, bem como os estudos que avaliaram adultos não foram específicos para status tumoral ou história terapêutica. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi realizada uma avaliação para estimar a relação de custo-efetividade incremental (RCEI) do uso do medicamento pegvisomanto, em monoterapia ou em associação, em comparação à lanreotida, octreotida, pasireotida e ausência de tratamento (placebo). Foi desenvolvido um modelo de Markov. Os desfechos avaliados para medir a efetividade das tecnologias foram: anos de vida ajustados pela qualidade (AVAQ) e anos de vida (AV). Na comparação com octreotida, lanreotida e placebo, o pegvisomanto (monoterapia) foi associado a um maior custo e efetividade incremental, com RCEI que variaram entre R$ 588 mil a R$ 1,3 milhões por AVAQ ganho e R$ 1,1 a R$ 2,5 milhões por AV ganho. Além disso, na comparação com octreotida, lanreotida e placebo, o pegvisomanto combinado com octreotida foi associado a um maior custo e efetividade incremental, com RCEI que variaram entre R$ 862 mil e R$ 1,7 milhões por AVAQ ganho e R$ 1,6 milhões e R$ 3,2 milhões por AV ganho. Apesar de pasireotida não estar disponível no SUS, pegvisomanto e pegvisomanto+octreotida foram comparados à pasireotida por esta estar em avaliação para população semelhante: nestas comparações, pegvisomanto monoterapia foi dominado por pasireotida (maior custo e menor efetividade incremental), mas pegvisomanto+octreotida apresentou maior custo com maior efetividade (RCEI de R$ 16 e R$ 31 milhões para AVAQ e AV). ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Ainda que não tenha sido identificada evidência específica para a população definida na pergunta deste relatório de avaliação, foram consideradas as características da pergunta para se estimar a população elegível. Assim, o número de pacientes elegíveis foi estimado a partir de demanda aferida e cálculo epidemiológico, onde 657 a 683 pacientes seriam elegíveis do primeiro ao quinto anos da análise. Observou-se que a incorporação do pegvisomanto (em monoterapia ou associado com octreotida) frente a um cenário que contém apenas lanreotida e octreotida, elevaria o custo em R$ 9 milhões no primeiro ano, chegando a R$ 51 milhões no quinto ano de análise, totalizando R$ 152 milhões em cinco anos. PERSPECTIVA DO PACIENTE: Foi aberta chamada pública para inscrição de participantes para a Perspectiva do Paciente para discussão deste tema durante o período de 09/02/20224 a 18/02/2024 e uma pessoa se inscreveu. No entanto, como a inscrição não atendia aos requisitos da chamada, foi realizada uma busca ativa junto a especialistas e associações de pacientes, por meio da qual foi definida a participação. O participante refere não possuir qualquer tipo de vínculo com a indústria. No entanto, durante o seu tratamento ele recebeu, em virtude de uma parceria entre uma Organização não Governamental (ONG) e a indústria, a doação de uma caixa do medicamento em questão. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram identificadas duas tecnologias potenciais para o tratamento da acromegalia, a paltusotina, um agonista do receptor de somatostatina do tipo 2 e a pasireotida, um agonista do receptor de somatostatina dos tipos 1, 2, 3 e 5. A pasireotida possui registro no FDA, EMA e Anvisa. RECOMENDAÇÕES DE AGÊNCIAS INTERNACIONAIS DE ATS: Duas das agências consultadas recomendam o uso de pegvisomanto para o tratamento da acromegalia (Scottish Medicines Consortiu e Pharmaceutical Benefits Scheme). A Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health emitiu recomendação de não utilização do pegvisomanto em virtude de a eficácia do medicamento ter sido avaliada em estudos de curto prazo, e incertezas quanto aos aspectos econômicos. Não foram encontradas avaliações em outras agências. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A síntese de evidência clínica demonstrou que o pegvisomanto pode ser mais eficaz, em termos de controle de IGF-1 em relação à octreotida, sem prejuízo da qualidade de vida e da segurança, entretanto, pode não ser diferente de lanreotida para controle de IGF-1. Os resultados da análise de custo-efetividade indicaram valores de RCEI acima do limiar de custoefetividade de R$ 40 ou 120 mil por AVAQ ganho. Além disso, a análise de impacto orçamentário indicou que em caso de incorporação deste medicamento, poderia ser gerado um impacto em média de R$ 30 milhões por ano. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Comitê de Medicamentos presentes na 127ª Reunião da Conitec, realizada no dia 07 de março de 2024, deliberaram que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação ao SUS do pegvisomanto para adultos e adolescentes com acromegalia. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública nº 12/2024 ficou vigente no período entre 08/04/2024 e 29/04/2024, durante o qual foram recebidas 15 contribuições. A maioria das contribuições (93%) foi favorável à incorporação do medicamento, e destacou a melhora clínica dos pacientes e controle da doença, e a ampliação das alternativas terapêuticas. Houve nova proposta de preço pelo fabricante do medicamento após CP, de modo que as RCEI e IO foram reduzidas em relação às análises anteriores. NOVA PROPOSTA COMERCIAL: Foi submetida ao DGITS/SECTICS/MS, pela empresa fabricante do medicamento, proposta preço com o valor de R$ 134,97 para um frasco ampola na concentração de 10 mg e de R$ 176,28, para a concentração de 15 mg. Considerando o novo valor proposto, o custo anual do tratamento será de R$ 85.517,79, representando aproximadamente 56% de desconto em relação ao preço CMED PMVG 18%. Ainda com base no novo valor proposto, atualizou-se a avaliação econômica e a AIO. As RCEIs foram estimadas em R$ 224.424,40 (vs. placebo); R$ 249.491.69 (vs. octreotida) e R$ 519.916,95 (vs. lanreotida). Nova AIO, o impacto orçamentário incremental em cinco anos foi R$ 69.567.507,00. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Aos 10 (dez) dias do mês de maio de 2024, reuniu-se o Comitê de Medicamentos da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde ­ Conitec, regulamento pelo Decreto nº 7.646, de 21 de dezembro de 2011, e os membros deliberaram, por maioria simples, recomendar a não incorporação do pegvisomanto para o tratamento de indivíduos com acromegalia. Considerou-se a manutenção da elevada razão de custo-efetividade incremental do pegvisomanto. Foi assinado o registro de deliberação número 900/2024.

Rivastigmina para o tratamento em indivíduos com doença de Parkinson e demência / Rivastigmine for treatment in individuals with Parkinson's disease and dementia

INTRODUÇÃO: A doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa progressiva que se caracteriza pela degeneração e perda de neurônios dopaminérgicos. Sintomas clássicos incluem bradicinesia, rigidez, tremor de repouso e instabilidade postural, embora possam apresentar sintomas neuropsiquiátricos e não motores. A DP afeta entre 100 e 200 a cada 100.000 indivíduos com mais de 40 anos e sua incidência aumenta rapidamente após os 60 anos. Estima-se que cerca de 30% dos pacientes apresentem demência relacionada à DP. Para esta indicação específica não há tratamento medicamentoso disponível no Sistema Único de Saúde (SUS). Atualmente, somente a rivastigmina está registrada na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) para esta indicação. PERGUNTA: Para pacientes com DP e demência, a rivastigmina é segura e eficaz em comparação com tratamento padrão + placebo? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Foram realizadas buscas nas plataformas PubMed, Embase, LILACS e Cochrane Library. Somente um estudo atendeu aos critérios de seleção pré-estabelecidos e foi incluído na revisão sistemática. Para função cognitiva avaliada pelo Mini Exame do estado Mental, observou-se melhora de 0,8 ponto no grupo tratado com rivastigmina + cuidado padrão e declínio de 0,2 ponto no grupo que recebeu placebo + cuidado padrão (DM: 1,0; p=0,03). Os resultados foram corroborados pela escala ADAS-Cog, em que houve redução dos escores no grupo rivastigmina e discreto aumento no grupo placebo, o que representa melhoria da função cognitiva para o primeiro grupo e declínio para o segundo (DM=2,90, p10%) foram náuseas, vômitos e tremores para o grupo rivastigmina + cuidado padrão e náusea para o grupo placebo + cuidado padrão. Não foram identificadas diferenças entre os grupos para eventos adversos graves. Proporcionalmente, mais pacientes no grupo rivastigmina descontinuaram o tratamento (17,1% vs. 7,8%, respectivamente, valor de p = 0,0054 ­ calculado pelos autores do relatório). A qualidade da evidência foi baixa para os desfechos de eficácia e moderada para os de segurança. AVALIAÇÃO ECONÔMICA (AE): A utilização de rivastigmina (cápsulas) resultaria em uma razão de custo-efetividade incremental de R$ 8 mil por paciente que apresentou melhora clínica, e de R$ 25 mil por AVAQ. Ao considerar análises de outros cenários, observou-se que a utilização de rivastigmina em adesivo é custo-efetiva para o SUS (R$ 39 mil por AVAQ), mas não a apresentação em solução oral (R$ 100 mil por AVAQ). ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO (AIO): A incorporação da rivastigmina elevaria o orçamento ao longo de cinco anos (cápsula ou adesivo, respectivamente, R$ 97.531.725 ou R$ 158.978.534,22; ambas as apresentações R$ 131.941.938,13), considerando-se que 30% dos pacientes atualmente em uso de levodopa apresentam demência relacionada à DP. Em análises adicionais, foi considerado que 50% dos indivíduos com DP e demência apresentam doença de Alzheimer, e portanto, com acesso à tecnologia pelo SUS por este diagnóstico, além disso, foi avaliado o impacto orçamentário considerando, adicionalmente à premissa anterior, o custo da apresentação transdérmica. Na primeira análise, o impacto orçamentário reduziu para R$ 48.765.860, ao passo que na segunda análise o impacto orçamentário reduziu para R$ 79.489.264. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO (MHT): Não foram detectadas no horizonte tecnologias potenciais para compor o esquema terapêutico da doença de Parkinson e demência. RECOMENDAÇÕES INTERNACIONAIS: O Scottish Medicines Consortium não emitiu recomendação sobre a utilização de rivastigmina, uma vez que sua avaliação não foi solicitada pelo fabricante. As agências Pharmaceutical Benefits Advisory Committee, Canadian Agency for Drugs and Technologies in, National Institute for Health and Care Excellence e Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde não avaliaram a tecnologia e, portanto, não estabeleceram recomendações formais acerca da utilização da rivastigmina. PERSPECTIVA DO PACIENTE: Foi aberta a chamada pública de número 41/2023 para inscrição de participantes para a perspectiva do paciente durante o período de 10/11/2023 a 20/11/2023. No entanto, os inscritos não atendiam às especificidades da chamada. A Secretaria Executiva também realizou uma busca ativa para este tema, mas não conseguiu identificar um possível representante. Sendo assim, não houve participação. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Pela avaliação de um ECR, sugere-se que o tratamento com rivastigmina promove melhora da função cognitiva nos participantes. Eventos adversos gerais e descontinuação por eventos adversos foram mais frequentes entre participantes tratados com rivastigmina. Identificou-se que o tratamento com rivastigmina pode ser custo-efetivo para o SUS, ao considerar o limiar para AVAQ, mas a sua incorporação resultaria em impacto orçamentário incremental em cinco anos. Deve-se considerar ainda a ausência de recomendação formal no PCDT da doença sobre tratamento medicamentoso para estes pacientes. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Ao 1º (primeiro) dia do mês de fevereiro de 2024, reuniuse o Comitê de Medicamentos da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde ­ CONITEC e os membros presentes deliberaram, por unanimidade, que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação da rivastigmina para o tratamento em indivíduos com doença de Parkinson e demência. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública nº 07/2024 ficou vigente no período entre 22/03/2024 e 10/04/2024, durante o qual foram recebidas 110 contribuições. Todas as contribuições foram submetidas à análise de conteúdo temática. Das 110 contribuições recebidas, 108 foram favoráveis à recomendação inicial da Conitec de incorporação do medicamento no SUS, uma (1) declarou não ter opinião formada e uma foi contrária à recomendação. Os argumentos favoráveis à incorporação da rivastigmina enfatizaram melhora no quadro de saúde, contenção da evolução da doença, ausência de medicamento para tratamento da doença de Parkinson, além de proporcionar mais qualidade de vida aos pacientes e familiares. No que diz respeito aos efeitos negativos e dificuldades, foram apontados o custo e alguns eventos adversos, em sua maioria, considerados incomuns e leves. Algumas contribuições recebidas estavam relacionadas a aspectos técnicos-científicos, em especial àquelas realizadas nos campos de "evidências clínicas" e "estudos econômicos". Essas contribuições foram favoráveis à incorporação do medicamento no SUS, e destacaram a rápida eficácia e segurança do medicamento, melhor tolerabilidade do paciente, e melhoria da qualidade de vida. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Aos 10 (dez) dias do mês de maio de 2024, na 129ª Reunião da do Comitê de Medicamentos da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde ­ Conitec, os membros deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação da rivastigmina para o tratamento de indivíduos com doença de Parkinson e demência conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde. O Comitê considerou os efeitos positivos do tratamento com rivastigmina na melhora da função cognitiva dos pacientes com demência e Parkinson. Foi assinado o registro de deliberação n° 899/2024.

Pamoato de pasireotida para o tratamento de pacientes com acromegalia / Pasireotide pamoate for the treatment of patients with acromegaly

INTRODUÇÃO: A acromegalia é uma doença endócrina rara (com prevalência estimada em 5,9 casos por 100.000 habitantes) de caráter progressivo, provocada pela hipersecreção crônica de hormônio do crescimento (GH), e, consequentemente, de IGF-1, responsável pelo crescimento desproporcional de órgãos e tecidos e pelo desenvolvimento de comorbidades sistêmicas. Pacientes com acromegalia apresentam sintomas variados, como síndrome dismórfica de face e extremidades, dores de cabeça, acroparestesia (associada à síndrome do túnel do carpo), dores articulares, disfunção sexual, hipertensão arterial sistêmica e, mais raramente, defeitos no campo visual. O diagnóstico laboratorial se baseia na constatação de níveis séricos elevados de GH e IGF-1, assim como o objetivo terapêutico é a sua normalização (resposta bioquímica). A primeira linha de tratamento envolve a cirurgia de ressecção do adenoma hipofisário, possuindo resposta terapêutica da ordem de 50% a 70%. Para pacientes que apresentaram resposta inadequada pós-tratamento, geralmente procede-se com farmacoterapia com análogos da somatostatina, estando dispo

Dosage d'un panel d'anticrises de nouvelle génération par LC-MS/MS / Dosing of a New Generation Anti-Seizure Panel by LC-MS/MS

INTRODUCTION: Une demande d'introduction d'une nouvelle analyse au Répertoire québécois et système de mesure des procédures de biologie médicale (ci-après nommé « Répertoire ¼) a été effectuée par le Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM) et transmise à l'Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) selon le mécanisme d'évaluation des nouvelles analyses de biologie médicale. Le mandat confié vise à évaluer le dosage d'un panel d'anticrises de nouvelle génération par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS) dans le cadre du suivi thérapeutique de l'épilepsie. Étant donné que ce test ne figure pas dans le Répertoire, le ministère de la Santé et des Services sociaux (MSSS) juge nécessaire que la pertinence de cette analyse soit évaluée. MÉTHODOLOGIE: La démarche d'évaluation comprend une revue de la documentation scientifique, une recherche de la littérature grise et des consultations menées auprès de cliniciens et d'autres parties prenantes. La méthodologie a été déployée autour de sept questions d'évaluation, portant notamment sur les dimensions socioculturelle, populationnelle, clinique (validité clinique et utilité clinique), organisationnelle et économique (efficience et impact budgétaire). Une revue de la littérature économique a été réalisée ainsi qu'une évaluation de la possibilité d'effectuer une modélisation économique pour mesurer l'efficience du dosage des anticrises de nouvelle génération par LC-MS/MS. Une analyse d'impact budgétaire considérant les coûts liés à l'introduction du dosage des anticrises de nouvelle génération par LC-MS/MS au Répertoire a été réalisée. Les coûts ont été projetés sur un horizon temporel de trois ans selon la perspective du système de soins de santé. L'ensemble des données scientifiques, contextuelles et expérientielles a été interprété et synthétisé sous la forme de constats afin de guider le processus de délibération du Comité délibératif permanent (CDP) - Approches diagnostiques et dépistage en vue de l'élaboration de recommandations. CONTEXTE DE L'ÉVALUATION: L'épilepsie entraîne des conséquences neurologiques, cognitives, psychologiques et sociales importantes pour les personnes qui en sont atteintes. Le traitement de l'épilepsie est essentiellement pharmacologique. Selon les individus, les médicaments peuvent avoir une efficacité, une innocuité et des effets indésirables variables. Il s'avère donc nécessaire de surveiller l'évolution de cette maladie et d'adapter la prise en charge adéquatement. Un recours au suivi thérapeutique par dosage des anticrises est de plus en plus recommandé. Toutefois, de nombreux autres anticrises largement utilisés ne bénéficient d'aucune procédure de dosage officiellement inscrite au Répertoire. À ce jour, au Québec, le Répertoire ne contient que deux tests correspondant aux dosages des anticrises de nouvelle génération, soit la lamotrigine (30690) et le clobazam (30660). DIMENSION SOCIOCULTURELLE: Le Guide de pratique clinique du gouvernement de l'Ontario sur la prise en charge de l'épilepsie et d'autres documents similaires issus de sociétés savantes à l'international mentionnent que le suivi thérapeutique des anticrises repose sur le jugement clinique du médecin traitant. Bien qu'il ne soit pas recommandé de le faire systématiquement pour tous les patients, le suivi thérapeutique devrait être considéré lorsque les crises ne sont pas contrôlées, qu'une condition altérant la pharmacocinétique comme une grossesse est présente ou encore lorsqu'une toxicité ou une non-observance est suspectée. DIMENSION POPULATIONNELLE: L'épilepsie touche environ 300 000 personnes au Canada et est diagnostiquée à tout âge. L'épilepsie augmente les risques de blessures et de décès prématuré, peut perturber le sommeil, affecter le choix de carrière, limiter la pratique d'activité physique et restreindre le droit de conduire. La stigmatisation liée à l'épilepsie est un défi considérable pour certains patients, ce qui a des répercussions sur leur qualité de vie globale. Les médicaments anticrises demeurent la base du traitement de l'épilepsie. Ils permettent de réduire la fréquence des crises tout en offrant une meilleure qualité de vie aux patients. La concentration plasmatique efficace varie d'un individu à l'autre et ne se retrouve pas nécessairement à l'intérieur d'une plage de référence. Dans ce contexte, l'identification d'une concentration individuelle plasmatique pourrait être souhaitée. Les anticrises ont des effets indésirables qui peuvent gêner la vie quotidienne et doivent être considérés dans la prise en charge. Au Québec, l'offre actuelle de tests pour effectuer le suivi thérapeutique des anticrises de nouvelle génération ne répond pas à la demande des cliniciens. En effet, plusieurs de ces médicaments ne sont pas dosés et le temps réponse pour obtenir le résultat du dosage de ceux qui le sont est jugé inacceptable. DIMENSION CLINIQUE: Malgré un niveau de preuve généralement faible, les études sélectionnées ont indiqué que le dosage des anticrises de nouvelle génération dans le cadre du suivi thérapeutique offrirait quelques avantages cliniques, notamment un meilleur contrôle des crises ou une diminution des effets indésirables. Cela pourrait être particulièrement avantageux pour les patients présentant une variabilité pharmacocinétique accrue, comme les enfants, les personnes âgées, les femmes enceintes et les patients atteints de comorbidités. À la lumière de la littérature scientifique repérée et de l'opinion des experts, la LC-MS/MS est considérée comme une méthode de référence pour effectuer le dosage des anticrises de nouvelle génération à partir d'échantillons de sérum ou de plasma. DIMENSION ORGANISATIONNELLE: La LC-MS/MS offre la possibilité d'analyser à la chaîne un lot d'échantillons provenant de différents patients traités avec un ou plusieurs anticrises, ce qui facilite la centralisation et l'optimisation des procédures. Certains laboratoires détiennent les ressources nécessaires pour doser les anticrises de nouvelle génération selon une approche multiplex en LC-MS/MS. Les cliniciens estiment que le temps réponse de trois semaines est long, ce qui risque de compromettre l'utilité clinique du suivi thérapeutique des anticrises. Un délai plus court prenant en considération le temps nécessaire pour acheminer l'échantillon au laboratoire devrait être visé. DIMENSION ÉCONOMIQUE: Efficience: Aucune étude évaluant l'efficience du suivi thérapeutique des anticrises de nouvelle génération par LC-MS/MS chez les patients atteints d'épilepsie n'a été repérée. Étant donné l'incertitude concernant les bénéfices de santé liés au suivi thérapeutique des anticrises de nouvelle génération par LC-MS/MS, l'INESSS ne peut pas évaluer l'efficience du panel proposé, par rapport aux dosages présentement effectués au Québec. L'analyse de coûts réalisée montre que son utilisation pourrait permettre une réduction des coûts de 12 $ à 103 $, par rapport aux analyses présentement au Répertoire. Analyse d'impact budgétaire: Vu l'incertitude entourant certains paramètres de l'analyse d'impact budgétaire, une approche par scénario a été privilégiée. Selon le scénario considéré, l'ajout du panel proposé pourrait engendrer des coûts de 55 k$ à 821 k$ au cours des trois premières années, pour la réalisation de 12 900 à 33 900 analyses. Ces résultats sont toutefois empreints d'incertitude, puisqu'il est difficile d'évaluer avec précision le nombre d'analyses anticipées. CONCLUSIONS: Afin de maximiser l'utilité clinique anticipée et de limiter le risque d'usage non optimal, l'INESSS préciseb que les conditions suivantes sont nécessaires à l'implantation de l'analyse proposée: Le temps réponse clinique devrait être au maximum de dix jours (incluant le temps requis pour acheminer l'échantillon au laboratoire). Il faudra assurer un suivi d'implantation du test au cours des prochaines années afin de documenter, notamment, les indications cliniques, les temps réponse, la volumétrie et les coûts d'analyse. Le formulaire de requête devrait permettre de sélectionner l'indication clinique pour laquelle le test est demandé, soit: - suspicion de toxicités; - crises épileptiques non contrôlées; - grossesse; - maladie hépatique ou rénale; - interactions médicamenteuses; - altération pharmacocinétique autre; - suspicion de non-observance thérapeutique; - pédiatrie. Les analyses réalisées par une trousse commerciale ou une méthode développée en laboratoire devraient satisfaire aux exigences de la norme ISO 15189. L'offre de service devrait être disponible dans plusieurs laboratoires à travers la province.

INTRODUCTION: The Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM) has submitted a request to introduce a new assay to the Répertoire québécois et système de mesure des procédures de biologie médicale (hereinafter referred to as the "Répertoire"), and has forwarded it to the Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) in accordance with the evaluation mechanism for new medical biology assays. The mandate given was to evaluate the new-generation anti-seizure panel assay by liquid chromatography combined with tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) as part of the therapeutic follow-up of epilepsy. As this assay is not listed in the Répertoire, the Ministère de la Santé et des Services sociaux (MSSS) considers it necessary to evaluate its relevance. METHODOLOGY: The evaluation approach included a review of the scientific literature, a search of the grey literature, and consultations with clinicians and other stakeholders. The methodology was structured around seven evaluation questions, covering socio-cultural, population, clinical (clinical validity and clinical utility), organizational and economic (efficacy and budgetary impact) dimensions. A review of the economic literature was conducted, along with a feasibility evaluation of economic modeling to measure the effectiveness of LC-MS/MS dosing of new-generation anti-seizure agents. A budgetary impact analysis was conducted, considering the costs associated with the introduction of new-generation LCMS/MS anti-seizure assays to the Repertoire. Costs were projected over a three-year time horizon from a healthcare system perspective. All scientific, contextual, and experiential data were interpreted and synthesized into findings to guide the deliberative process of the Standing Deliberative Committee (SDC) - Diagnostic Approaches and Screening, in order to develop recommendations. EVALUATION CONTEXT: Epilepsy has significant neurological, cognitive, psychological, and social consequences for sufferers. The treatment of epilepsy is essentially pharmacological. Depending on the individual, drugs may have varying degrees of efficacy, safety, and side effects. It is therefore essential to monitor the progression of this disease and adapt management accordingly. The use of anti-seizure monitoring is increasingly recommended. However, many other widely used anti-seizure drugs do not benefit from an officially listed dosing procedure in the Répertoire. To date, only two assays for the new-generation anti-seizure drugs lamotrigine (30690) and clobazam (30660) are listed in the Répertoire. SOCIOCULTURAL DIMENSION: The Government of Ontario's Clinical Practice Guidelines for the Management of Epilepsy, and similar documents from international learned societies, state that antiseizure therapy is based on the clinical judgment of the treating physician. Although it is not recommended to do so systematically for all patients, therapeutic follow-up should be considered when seizures are uncontrolled, when a condition altering pharmacokinetics such as pregnancy is present, or when toxicity or non-adherence is suspected. Population Dimension Epilepsy affects some 300,000 people in Canada and is diagnosed at all ages. Epilepsy increases the risk of injury and premature death, can disrupt sleep, affect career choices, limit physical activity, and restrict driving privileges. The stigma associated with epilepsy is a considerable challenge for some patients, impacting on their overall quality of life. Anti-seizure medication remains the mainstay of epilepsy treatment. They reduce the frequency of seizures while improving patients' quality of life. Effective plasma concentrations vary from one individual to another, and do not necessarily fall within a reference range. Identifying an individual plasma concentration may therefore be desirable. Anti-seizure medications have adverse effects that can interfere with daily life and must be considered in their management. In Quebec, the current supply of assays for therapeutic monitoring of new-generation anti-seizure drugs (TDM) does not meet clinicians' needs. In fact, many of these drugs are not assayed, and the response time to obtain assay results for those that are is deemed unacceptable. CLINICAL DIMENSION: Despite a generally low body of evidence, the selected studies indicated that administering new-generation anti-seizure drugs as part of follow-up therapy would offer some clinical benefits, such as better seizure control or fewer adverse effects. This could be particularly advantageous for patients with increased pharmacokinetic variability, such as children, the elderly, pregnant women, and patients with comorbidities. In light of the identified scientific literature and expert opinion, LC MS/MS is considered a reference method for assaying new-generation anti-seizures from serum or plasma samples. ORGANIZATIONAL DIMENSION. LC-MS/MS offers the possibility of analyzing a batch of samples from different patients treated with one or more anti-seizures, making it easier to centralize and optimize procedures. Some laboratories have the resources needed to assay new-generation anti-seizures using a multiplex LC-MS/MS approach. Clinicians consider the three-week response time to be long, which may compromise the clinical usefulness of anti-seiz follow-up therapy. A shorter response time, considering the time needed to get the sample to the laboratory, should be targeted. ECONOMIC DIMENSION: Effectiveness: No studies evaluating the cost-effectiveness of therapeutic monitoring of new-generation anti-seizure assays by LC-MS/MS in patients with epilepsy have been identified. Given the uncertainty surrounding the health benefits associated with therapeutic monitoring of new-generation anti-seizure assays by LC-MS/MS, the INESSS is unable to evaluate the effectiveness of the proposed panel, compared with the assays currently performed in Quebec. The cost analysis conducted shows that its use could result in a cost reduction of $12 to $103, compared with assays currently in the Répertoire. BUDGET IMPACT ANALYSIS: Given the uncertainty surrounding certain parameters of the budget impact analysis, a scenario-based approach was adopted. Depending on the scenario considered, the addition of the proposed panel could generate costs of between $55k and $821k over the first three years for the completion of between 12,900 and 33,900 assays. However, these results are subject to uncertainty, since it is difficult to accurately estimate the number of anticipated assays. CONCLUSIONS: In order to maximize anticipated clinical utility and limit the risk of sub-optimal use, the INESSS stipulates that the following conditions are necessary for the implementation of the proposed assay: Clinical response time should be a maximum of ten days (including the time required to transport the sample to the laboratory). Implementation of the assay will have to be monitored over the next few years, in order to document clinical indications, response times, volumetry, and analysis costs. The request form should make it possible to select the clinical indication for which the assay is requested, i.e., suspected toxicity; uncontrolled epileptic seizures; pregnancy; liver or kidney disease; drug interactions; other pharmacokinetic alterations; suspected non-compliance; pediatrics. Assays conducted using either a commercial kit or a laboratory-developed method should meet ISO 15189 requirements. The service should be available in several laboratories across the province.

Monitorização Intraoperatória Neurofisiológica para pacientes com tumor cerebelopontino submetidos à cirurgia de exérese tumoral com alto risco de sequelas neurológicas / Neurophysiological Intraoperative Monitoring for patients with cerebellopontine tumor undergoing tumor excision surgery with high risk of neurological sequelae

INTRODUÇÃO: O ângulo ponto-cerebelar (APC) está localizado na fossa posterior cerebral e tumores que crescem nessa região podem ter um impacto significativo na função sensorial e motora. O tratamento dos TAPC consiste na ressecção cirúrgica. A MION tem como objetivo a identificação e prevenção de danos neurológicos, utilizando sinais neurofisiológicos durante o procedimento cirúrgico. PERGUNTA DE PESQUISA (PICO): A MION para pacientes com TAPC submetidos à cirurgia de exérese tumoral com alto risco de sequelas neurológicas reduz as complicações cirúrgicas, em comparação a não realização de monitorização neurofisiológica intraoperatória, sem produzir efeitos adversos ou riscos inaceitáveis na população com monitorização? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Foram incluídos 22 estudos observacionais nesta síntese de evidências. Em relação aos desfechos primários, nenhum estudo avaliou sobrevida global, entretanto três estudos descreveram baixa mortalidade; vinte e um estudos apresentaram resultados para a ocorrência de déficits neurológicos novos, sendo que a maioria (n=9) descreveu a utilização de mais de uma técnica de MION simultaneamente. Em relação aos desfechos secundários, doze estudos apresentaram resultados para a possibilidade de ressecção mais ampla, sendo que a maioria utilizou a técnica Eletroneuromiografia (ENMG) (4 estudos) e a Monitorização intraoperatória neurofisiológica multimodal (MIONMm), também com 4 estudos. Os resultados dos estudos avaliados sugerem que a MION pode reduzir a ocorrência de déficits neurológicos novos e aumentar a possibilidade de ressecção mais ampla dos TAPC. Apesar de não ter sido avaliado como desfecho primário nos estudos incluídos, os aspectos de segurança detalhados não descrevem efeitos adversos significativos em relação à tecnologia. A certeza no corpo de evidências foi considerada muito baixa para os desfechos de eficácia e moderada para os desfechos de segurança. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Os dados da literatura sobre MION são bastante heterogêneos. De acordo com a análise de custo-efetividade empreendida, na monitorização da funcionalidade do nervo auditivo, houve um incremento na efetividade com a utilização da MION em cerca de 0,088, associada a um incremento em custos de mais de 4 mil reais. A RCEI foi de aproximadamente R$ 47 mil, em comparação à não-realização da MION. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO (AIO): foi feita uma avaliação do impacto orçamentário da possível incorporação da MION ao longo de 5 anos, conforme as Diretrizes Metodológicas de análise de Impacto Orçamentário, do Ministério da Saúde. A AIO com a realização da MION ao longo de 5 anos (sem custos evitados) indicou um valor de cerca de 10,6 milhões de reais, já com custos evitados este valor caiu para aproximadamente R$ 10,1 milhões. Adicionalmente os custos com aquisição dos equipamentos necessários seriam relevantes: cerca de R$ 71 milhões para a compra de 172 equipamentos de MIONMm, a serem instalados nos estabelecimentos SUS que realizam neurocirurgia. No total o dispêndio em 5 anos seria de mais de 81 milhões de reais. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram realizadas buscas estruturadas nas bases de dados ClinicalTrials.gov e Cortellis™ nos dias 28/08/2023 e 01/09/2023 para a localização de outros dispositivos médicos utilizados para a MION de pacientes com tumor cerebelopontino, submetidos à cirurgia de exérese tumoral com alto risco de sequelas. Na busca, foi encontrado apenas um estudo sobre um dispositivo WISE Cortical Strip (WCS), aprovado no FDA ­ U.S. Food and Drug Administration e sem registro na Anvisa ­ Agência Nacional de Vigilância Sanitária. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Limitações importantes impedem conclusões robustas acerca do tema avaliado. Entre elas estão: (1) a inclusão de estudos sem comparador, devido à escassez de evidências; (2) diferentes técnicas de monitorização podem ser utilizadas, conforme o tipo e a localização do tumor, dificultando uma comparação direta entre essas técnicas. A certeza de evidência para os desfechos de eficácia foi considerada muito baixa, devido às limitações metodológicas e imprecisão dos estudos incluídos. Contudo, com certeza da evidência moderada, as diferentes técnicas de monitorização parecem ser seguras nesses tumores avaliados. Em relação à análise econômica, um dos aspectos marcantes foi a heterogeneidade das informações. Em relação às análises de custo efetividade realizadas, observaram-se ganhos em efetividade, a partir da adoção da MION, ainda que pequenos. Sobre a AIO, a utilização da MION ao longo de 5 anos indicou valores que podem ser considerados elevados no contexto do SUS. Por outro lado, a aquisição do equipamento para realização da MION, para os possíveis centros que realizam neurocirurgia no SUS (cerca de 170) resultaria num custo bastante elevado, sendo que aspectos como dispêndio com manutenção, não foram computados nesta análise. Por fim, a partir dos resultados dos estudos sabe-se que a MION permite uma melhor orientação do neurocirurgião durante a ressecção de TAPC e redução da morbidade cirúrgica, possibilitando a identificação e preservação de estruturas de importância, especialmente a função facial e auditiva no período pós-operatório a longo prazo. Entende-se que a escolha da técnica depende do quadro clínico do paciente, do tamanho e da localização tumoral, devendo ser uma decisão tomada em conjunto entre neurocirurgião e neurofisiologista. Apesar da possibilidade de redução de danos neurológicos ter o potencial de impactar em menores sequelas, melhor qualidade de vida e maior tempo de vida produtiva, entende-se que a implementação dessa tecnologia implicará em questões logísticas de onde ela estará disponível, assim como a necessidade de profissionais altamente habilitados para sua utilização. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Na 123ª Reunião Ordinária da Conitec, realizada em 05 de outubro de 2023, os membros presentes no Comitê de Produtos e Procedimentos deliberaram que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação da MION em cirurgias de exérese de tumor de ângulo pontocerebelar (TAPC) com alto risco de sequelas neurológicas. Para essa recomendação, a Conitec considerou que a MION é eficaz e segura; porém, apesar de os custos decorrentes de sua incorporação serem elevados, o dimensionamento desses custos ainda é incerto. Ademais, foi considerado também que a técnica pode ser usada em outras situações, com possibilidade de indicação mais ampla, situação essa que enseja a necessidade de informações adicionais. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública n° 49 ficou vigente no período entre 24/11/2023 e 13/12/2023. Foram recebidas cinco contribuições pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Todas as contribuições (n=5; 100%) não concordaram com a recomendação preliminar da Conitec e foram favoráveis a incorporar a MION em cirurgias de exérese de TAPC com alto risco de sequelas neurológicas no SUS; no entanto, duas dessas contribuições claramente se referiam à vacina da dengue e não à MION. A consulta pública não adicionou elementos que alterassem o conteúdo deste relatório de recomendação. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Na 127ª Reunião Ordinária da Conitec, realizada em 08 de março de 2024, os membros presentes no Comitê de Produtos e Procedimentos deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação da monitorização intraoperatória neurofisiológica para pacientes com tumor cerebelopontino submetidos à cirurgia de exérese tumoral com alto risco de sequelas neurológicas. Após os esclarecimentos feitos pelas especialistas e a apresentação das contribuições de consulta pública, o Comitê entendeu que existe uma necessidade médica não atendida, considerou que MION é uma técnica eficaz e segura e apresenta benefícios clínicos claros à população de interesse. Apesar de o impacto orçamentário ter sido considerado elevado, esses custos foram considerados superestimados devido às limitações no levantamento dos custos para a análise. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 884/2024. DECISÃO: incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, a monitorização intraoperatória neurofisiológica para pacientes com tumor cerebelopontino submetidos à cirurgia de exérese tumoral com alto risco de sequelas neurológicas, publicada no Diário Oficial da União nº 77, seção 1, página 176, em 22 de abril de 2024.

Efectividad y seguridad de las técnicas de relajación basadas en la inducción de sensaciones corporales / Effectiveness and safety of relaxation techniques based on the induction of bodily sensations

NOMBRE DE LA TÉCNICA CON PRETENDIDA FINALIDAD SANITÁRIA: Técnicas de relajación basadas en la inducción de sensaciones corporales. DEFINICIÓN DE LA TÉCNICA E INDICACIONES CLÍNICAS: Entre las técnicas de relajación basadas en la inducción de sensaciones corporales destaca el entrenamiento en relajación autógena (o entrenamiento autógeno), que consiste en alcanzar un estado de relajación profunda a través de representaciones mentales de sensaciones físicas (e.g., calor, frío, pesadez) en diferentes partes del cuerpo. CALIDAD DE LA EVIDENCIA: La calidad de los estudios identificados sobre la efectividad del entrenamiento autógeno es baja. Existen muy pocos estudios para cada enfermedad o condición de salud evaluada, las muestras incluidas son pequeñas y el riesgo de sesgo de los estudios es alto o incierto. RESULTADOS CLAVES: Se incluyeron 13 revisiones sistemáticas (con al menos 1 ensayo controlado aleatorizado (ECA)) y 15 ECAs. La variable de salud más evaluada fue la depresión (7 estudios), seguida de la ansiedad (6 estudios) y síntomas cardiacos (4 estudios). Las poblaciones incluidas en los estudios fueron muy diversas. En comparación con la no intervención o tratamiento diferido, el entrenamiento autógeno ha mostrado efectos significativos en la reducción de los niveles de ansiedad y depresión, así como en algunos síntomas físicos (e.g., cefaleas, dermatitis atópica, síndrome de intestino irritable, fibromialgia). Muy pocos estudios evaluaron la aparición de efectos adversos, sin perjuicios observables relacionados con el entrenamiento autógeno, a excepción de un paciente que refirió moléstia. CONCLUSIÓN FINAL: El entrenamiento autógeno podría resultar beneficioso en la mejora de síntomas psicológicos y físicos en distintas condiciones de salud, pero las conclusiones no pueden ser definitivas debido al bajo número de estudios para cada condición de salud y su riesgo de sesgo alto o incierto. Es necesario seguir evaluando la seguridad de estas técnicas.

NAME OF THE TECHNIQUE WITH HEALTH PURPOSES: Relaxation techniques based on the induction of bodily sensations. DEFINITION OF THE TECHNIQUE AND CLINICAL INDICATIONS: Among the relaxation techniques based on the induction of bodily sensations, the training in autogenous relaxation (or autogenic training) stands out, which consists of reaching a state of deep relaxation through mental representations of physical sensations (eg, heat, cold, heaviness) in different parts of the body. QUALITY OF THE EVIDENCE: The quality of the identified studies on the effectiveness of autogenic training is low. There are very few studies for each disease or health condition assessed, the included samples are small, and the risk of bias in the studies is high or nuclear. KEY RESULTS: Thirteen systematic reviews (with at least 1 randomized controlled trial (RCT)) and 18 RCTs were included. The most evaluated health variable was depression (7 studies), followed by anxiety (6 studies) and cardiac symptoms (4 studies). The populations included in the studies were very diverse. Compared with no intervention or delayed treatment, autogenic training has shown significant effects in reducing levels of anxiety and depression, as well as in some physical symptoms (e.g., headaches, atopic dermatitis, irritable bowel syndrome, fibromyalgia). Very few studies evaluated the appearance of adverse effects, without observable harm, related to autogenic training, except for one patient who reported visual discomfort that did not persist after the intervention was finished. FINAL CONCLUSION: Autogenic training could be beneficial in improving psychological and physical symptoms in different health conditions, but the conclusions cannot be definitive due to the low number of studies for each health condition and its high or uncertain risk of bias. The safety of these techniques needs to be further evaluated.

Exoesqueletos para la recuperación funcional de la marcha en pacientes con patologías del sistema nervioso central como la esclerosis múltiple, ictus y/o lesiones medulares post-traumatismo / Exoskeletons for the functional recovery of walking ability in patients with central nervous system disorders such as multiple sclerosis, stroke, and traumatic spinal injury

INTRODUCCIÓN: La rehabilitación robótica de la marcha, conocida como Robot-Assisted Gait Therapy, ha surgido como una alternativa innovadora a la rehabilitación convencional de la marcha. Esta terapia ofrece un enfoque de rehabilitación controlada, repetitiva e intensiva, permitiendo una evaluación objetiva del progreso de los pacientes. La rehabilitación de la marcha es especialmente relevante en pacientes con trastornos del sistema nervioso central, como la esclerosis múltiple, ictus o lesión medular. Estas condiciones pueden provocar una pérdida significativa de la capacidad motora y afectar la calidad de vida de los pacientes. Los exoesqueletos pueden ser utilizados en la rehabilitación de estos pacientes, buscando mejorar los patrones de marcha y mitigar los síntomas asociados. En resumen, la rehabilitación robótica de la marcha mediante exoesqueletos para las extremidades inferiores ofrece una opción terapéutica innovadora para mejorar la funcionalidad y la independencia en la marcha de los pacientes con trastornos del sistema nervioso central. Este informe busca proporcionar una evaluación completa de estos dispositivos en la rehabilitación de la marcha, centrándose en pacientes con esclerosis múltiple, ictus y lesión medular. OBJETIVOS: 1) Identificar, sintetizar, analizar y evaluar la evidencia científica disponible sobre la efectividad y seguridad de los exoesqueletos para la recuperación

INTRODUCTION: Robot-assisted gait training has emerged as an innovative alternative to conventional gait rehabilitation. The focus of this type of training is highly-controlled intensive repetitive rehabilitation, enabling objective evaluation of patient progress. Gait rehabilitation is key in patients with central nervous system damage such as that associated with multiple sclerosis, stroke, and spinal injury. These conditions can cause significant loss of motor function, and hence, impair patient quality of life. Exoskeletons may be used in the rehabilitation of these patients, seeking to improve gait patterns and ameliorate associated symptoms. In brief, robot-assisted gait rehabilitation using lower-extremity exoskeletons is an innovative treatment option for improving gait function and independence in patients with central nervous system damage. This report aims to provide a complete assessment of these gait rehabilitation devices, with a focus on patients with multiple sclerosis, stroke, or spinal injury. AIMS: 1) To identify, synthetise, analyse and evaluate the scientific evidence available concerning the efficacy/effectiveness and safety of exoskeletons for functional gait recovery in adult patients with central nervous system damage associated with multiple scl

Beta-agalsidase para o tratamento da doença de Fabry clássica / Beta-agalsidase for the treatment of classical Fabry disease

INTRODUÇÃO: Doença de Fabry (DF) se caracteriza por uma condição congênita ligada ao cromossomo X, a qual ocorre devido à uma deficiência na enzima alfa-galactosidase A (α-GalA), que resulta no acúmulo lisossômico de globotriaosilceramida (GL-3 ou Gb3) em uma ampla variedade de células, levando a manifestações clínicas multissistêmicas da doença. A DF é um distúrbio metabólico ultrarraro (1 para 117.000 nascidos vivos) que afeta crianças e adultos de ambos os sexos. Devido a um amplo espectro de apresentação clínica, a DF é classificada em dois fenótipos principais: a) fenótipo clássico, mais grave, com sintomas ocorrendo nas primeiras décadas de vida; b) fenótipo não clássico, com não clássico, tipicamente presentes entre a terceira a sétima década de vida. A ocorrência de insuficiência e falência renal, além das complicações cardiovasculares e acidente vascular cerebral nos pacientes afetados pela DF resultam em impactos significativos na qualidade de vida do paciente, principalmente para aqueles não tratados, que chegam a ter uma redução na expectativa de vida de até 20 anos. Sendo assim, como ocorre com as demais doenças de depósito lisossômico, a terapia de reposição enzimática (TRE) apresenta-se como alternativa de tratamento específico para os pacientes com DF, pois a TRE apresenta um potencial benefício na redução de danos nos tecid

Efgartigimod alfa (Vyvgart®) en adultos con miastenia gravis generalizada / Efgartigimod alfa (Vyvgart®) in adults with myasthenia generalized gravis

INTRODUCCIÓN: La miastenia gravis es un trastorno neuromuscular autoinmune caracterizada por una debilidad motora fluctuante que afecta a los músculos oculares, bulbares, de las extremidades y/o respiratorios.1 La debilidad se debe a un ataque inmunológico mediado por anticuerpos dirigido a proteínas de la membrana post-sináptica de la unión neuromuscular, como los receptores de acetilcolina o proteínas asociadas a receptores. La miastenia gravis generalizada es trastorno crónico y de baja incidencia que se manifiesta predominantemente por debilidad generalizada del músculo esquelético y debilidad inducida por el ejercicio. 1,2 Entre el 80 y 90 % de las personas con miastenia gravis tienen autoanticuerpos contra el receptor de acetilcolina (AChR) detectables en el suero, y se cree que estos anticuerpos desempeñan un papel central en el mecanismo patogénico de la enfermedad.1 A nivel celular, los anticuerpos AChR causan disfunción en la unión neuromuscular al bloquear la unión de ACh al AChR, entrecruzar e internalizar los AChR y activar la destrucción de AChR mediada por el complemento. Se cree que existe una asociación entre la presencia de anticuerpo AChR y la gravedad de los síntomas clínicos de la miastenia gravis, sin embargo, su correlación todavía no está demostrada. TECNOLOGÍA: Efgartigimod alfa (Vyvgart®) es una molécula de fragmento Fc de anticuerpo IgG diseñada para promover la degradación de autoanticuerpos IgG.3 Se administra por via intravenosa a una dosis de 10 mg/kg administrados durante una hora una vez a la semana durante 4 semanas. En personas que pesan 120 kg o más, la dosis recomendada es de 1.200 mg (3 viales). En la actualidad la administración subcutánea del fármaco se encuentra en estudio. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo de efgartigimod alfa (Vyvgart®) en adultos con miastenia gravis generalizada. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. La fecha de búsqueda de información fue hasta el 11 de noviembre de 2023. Para la búsqueda en Pubmed se utilizó la siguiente estrategia de búsqueda: efgartigimod alfa [Supplementary Concept] OR efgartigimod alfa [tiab] OR Vyvgart[tiab]. RECOMENDACIONES: No se hallaron guías de práctica clínica actualizadas en Argentina y en el Mundo que recomienden la tecnología en la indicación evaluada, como tampoco es mencionada en el Consenso Internacional para el manejo de la Miastenia Gravis publicado en 2021.14 El Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Atención (NICE, sus siglas del inglés National Institute for Health and Care Excellence) de Reino Undo y la Agencia Canadiense de Medicamentos y Tecnologías en Salud (CADTH, su sigla del inglés Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) recientemente han comenzado a evaluar la tecnología en la indicación evaluada. CONCLUSIONES: La evidencia que sustenta la aprobación de comercialización por parte de los Estados Unidos y Europa de efgartigimod alfa como complemento a la terapia estándar para el tratamiento de adultos con miastenia gravis generalizada que tienen anticuerpos AChR positivos, se basa en un único ensayo clínico aleatorizado de fase III frente a placebo. No se hallaron estudios que comparen efgartigimod alfa frente a otras alternativas farmacológicas disponibles para la enfermedad, como tampoco frente a otros biológicos no disponibles en Argentina. El estudio identificado demostró que los adultos con miastenia gravis generalizada que tienen anticuerpos AChR positivos y reciben un primer ciclo de tratamiento con efgartigimod alfa, en complemento a la terápia estándar, alcanzan mejorías clinicamente significativas para puntuaciones específicas de la patología frente a placebo al corto plazo. No se hallaron estudios publicados que reporten sobre si estos beneficios se mantienen en el tiempo, sin embargo, existe un estudio en curso sin datos publicados aún que podría responder esta pregunta. No se hallaron guías de práctica clínica actualizadas ni evaluaciones económicas en Argentina y en el Mundo que mencionen la tecnología en la indicación evaluada. Según los precios de adquisición relevados, el costo de un ciclo con el fármaco sería de aproximadamente USD 51.201, 28 (ARS 17.915.328 noviembre/23).

Droxidopa (Northera®) en hipotensión ortostática neurogénica por enfermedad de Parkinson / Droxidopa (Northera®) in orthostatic hypotension neurogenic due to Parkinson's disease

INTRODUCCIÓN: La hipotensión ortostática (HO) es definida como una reducción de la presión arterial sistólica de al menos 20 mmHg o una reducción de la presión arterial diastólica de al menos 10 mmHg, generalmente dentro de los primeros tres minutos después de estar de pie o de inclinar la cabeza hacia arriba sobre una mesa inclinada.1 Muchos trastornos pueden causar HO, siendo los principales mecanismos la disfunción barorrefleja, la depleción grave de volumen y los eventos adversos de los medicamentos. La HO se define como sintomática cuando la persona experimenta mareos, aturdimiento, síncope, dolor muscular en el cuello y los hombros e incluso angina al pararse.2. La OH neurogénica ocurre por disfunción barorrefleja y las neuronas simpáticas posganglionares no liberan noradrenalina de forma adecuada. La presión arterial cae progresivamente después de estar de pie porque la acumulación gravitacional de sangre en las piernas no puede compensarse mediante vasoconstricción simpática. La liberación subnormal de norepinefrina produce vasoconstricción alterada y volumen vascular intratorácico reducido, los cuales contribuyen a la hipotensión ortostática. La disfunción autonómica, incluida la disfunción barorrefleja que causa HO neurogénica, es una característica clínica común de las sinucleinopatías, que se caracterizan patológicamente por inclusiones neuronales citoplasmáticas (cuerpos de Lewy) o gliales que contienen alfasinucleína que se encuentran en el cerebro y los nervios autónomos periféricos de las personas con enfermedad de Parkinson. La prevalencia de HO neurogénica aumenta con la edad y la duración de la enfermedad, estando presente entre el 20 y el 60 % de las personas con esta enfermedad. TECNOLOGÍA: La droxidopa, un análogo de aminoácido sintético que se metaboliza a norepinefrina y puede aumentar la presión arterial al causar vasoconstricción de las arterias y venas periféricas. Se han observado aumentos menores y temporales en los niveles plasmáticos de norepinefrina después de la administración de droxidopa. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo del uso de droxidopa (Northera®) en hipotensión ortostática neurogénica por enfermedad de Parkinson. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. EVIDENCIA CLÍNICA: Hauser y cols. publicaron en 2028 un análisis integrado de los estudios disponibles sobre droxidopa frente a placebo para el tratamiento de la HO neurogénica en adultos con enfermedad de Parkinson. 7 El análisis incluyó tres ensayos clínicos de fase III multicéntricos (NOH301, NOH302 y NOH306B) que evaluaron droxidopa en personas con HO neurogénica sintomática por enfermedad de Parkinson y otras causas. 8­10 Estos ensayos inicialmente aleatorizaron un total de 332 personas con enfermedad de Parkinson (droxidopa [n=171] o placebo [n=162]), sin embargo, 25 personas (n=21 para droxidopa y n=5 para placebo) interrumpieron el tratamiento antes de las primeras mediciones de resultados y no se incluyeron en los análisis de eficacia. RECOMENDACIONES: No se hallaron recomendaciones para Argentina o Latinoamérica sobre la tecnología en la indicación evaluada. La Sociedad Internacional de Parkinson y Trastornos del Movimiento en 2019 menciona, entre otros medicamentos, que la droxidopa es posiblemente una opción de tratamiento para la HO neurogénica. 15 Las fundaciones de Parkinson para Estados Unidos y Canadá no la mencionan. El medicamento no ha sido evaluado, y por lo tanto no es cubierto, por la Agencia Canadiense de Medicamentos y Tecnologías en Salud (CADTH, su sigla del inglés Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) y el Plan de Beneficios Farmacéuticos (PBS, su sigla del inglés Pharmaceutical Benefits Scheme) de Australia. CONCLUSIONES: La evidencia que sustenta la aprobación de comercialización por parte de los Estados Unidos de droxidopa (Northera®) en adultos con hipotensión ortostática neurogénica sintomática se basa en tres ensayos clínicos aleatorizados de fase III. Cabe señalar que la agencia estadounidense la ha autorizado en 2014, mientras que la Agencia Europea de Medicamentos aún no lo ha hecho. Estos estudios demostraron que en pocas personas con hipotensión ortostática moderada por enfermedad de Parkinson, la droxidopa frente a placebo podría mejorar al muy corto plazo algunas puntuaciones para la evaluación de los síntomas, y aumentar la presión arterial sistólica y diastólica. Sin embargo, existen dudas si estas mejoras son clínicamente importantes y las personas que recibieron el fármaco presentaron mayores tasas de eventos adversos que llevaron a su discontinuación. No se halló evidencia que evalúe la droxidopa frente a otros tratamientos farmacológicos disponibles para la población objetivo, como tampoco si estos beneficios se mantienen en el tiempo. No se hallaron evaluaciones económicas ni recomendaciones para Argentina y Latinoamérica. Instituciones de referencia relevadas en países de altos ingresos no la mencionan dentro de sus recomendaciones y tampoco dan cobertura. Según los precio de adquisición relevados para Estados Unidos, el costo mensual del tratamiento sería aproximadamente de ARS 655.707 a 3.920.353.

Patisirana no tratamento de pacientes diagnosticados com amiloidose hereditária relacionada à transtirretina (ATTRh) com polineuropatia em estágio 2 ou que apresentem resposta inadequada ao tafamidis / Patisiran in the treatment of patients diagnosed with hereditary transthyretin-related amyloidosis (hATTR) with stage 2 polyneuropathy or who have an inadequate response to tafamidis

INTRODUÇÃo: Amiloidose hereditária relacionada a transtirretina é uma doença genética rara autossômica dominante, multissistêmica, progressiva e potencialmente fatal. Após o diagnóstico deve ser determinado o estágio da doença de acordo com a gravidade dos sintomas (Estágio 0 a III), sendo o estágio III o de maior gravidade. Estima-se que a ATTRh afete cerca de 50 mil pessoas no mundo todo. No Brasil, não há dados epidemiológicos publicados sobre sua prevalência. Porém, observou-se um aumento no número de casos de ATTRh registrados no país. Atualmente, o único medicamento disponibilizado pelo SUS para tratar ATTRh é o tafamidis meglumina, indicado para pacientes adultos sintomáticos em estágio inicial (estágio I) e não submetidos a transplante hepático por ATTRh. O transplante hepático deve ser realizado apenas no estágio I da doença, em razão de não ser uma medida terapêutica curativa das lesões, que surgem nos estágios mais avançados da ATTRh. PERGUNTA: O tratamento com patisirana é eficaz, efetivo e seguro para pacientes diagnosticados com amiloidose ATTRh com polineuropatia em estágio 2 ou que apresentam resposta inadequada ao tafamidis? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Os estudos selecionados demonstram a eficácia do patisirana na redução da progressão neuropática da doença, evidenciada pela diminuição da pontuação na escala mNIS+7 após uso

Eficacia y seguridad del equipo de monitoreo neurofisiológico y mapeo intraoperatorio en pacientes sometidos a neurocirugía funcional del cerebro o neurocirugía de lesiones en áreas elocuentes / Evaluation of the efficacy and safety of mechanical thrombectomy with retrievable stent in patients with acute ischemic stroke who meet the criteria for mechanical thrombectomy but are not eligible for intravenous treatment with alteplase

ANTECEDENTES: El presente documento de evaluación de tecnología sanitaria (ETS) expone el análisis de la eficacia y seguridad del equipo de monitoreo neurofisiológico intraoperatorio (EMNIO) en pacientes sometidos a neurocirugía funcional del cerebro o neurocirugía de esiones en áreas elocuentes. ediante la Nota N° 1547-GRPR-2021, el Servicio de Neurocirugía Funcional del Departamento de Neurocirugía del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins (HNERM), a través de la Gerencia de la Red Prestacional Rebagliati, solicita al Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) la incorporación del EMNIO al petitorio de equipos biomédicos de EsSalud. El documento menciona que este equipo biomédico permitiría evaluar las funciones neurológicas motoras, sensitivas y del lenguaje, así como la actividad eléctrica cerebral, durante la neurocirugía funcional o durante la cirugía que involucra zonas altamente elocuentes del cerebro. ASPECTOS GENERALES: Existen trastornos neurológicos en los que el paciente exhibe una falta de equilibrio funcional que se traduce en una sintomatología incapacitante que no responde a tratamiento médico. La neurocirugía funcional es la rama de la neurocirugía que tiene como objetivo recuperar la función perdida o restaurar la función alterada debido a estos trastornos, los cuales no necesariamente presentan una anomalía anatómica visible (Dube 2017). Así, la neurocirugía funcional del cerebro consiste en identificar e intervenir precisamente las estructuras anatómicas presuntamente involucradas para modular la función neurológica a fin de mejorar los síntomas y la calidad de vida de los pacientes (Raslan and Viswanathan 2019). Algunas condiciones que pueden requerir de este tipo de intervención son: epilepsia refractaria; trastornos del movimiento, como la enfermedad de Parkinson; dolor crónico, entre otros (Zrinzo 2012; Raslan and Viswanathan 2019). TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: El mecanismo de acción de la tecnología solicitada puede dividirse en dos grandes categorías desde el punto de vista de su utilidad clínico-quirúrgica: técnicas de monitorización y técnicas de mapeo (de Quintana-Schmidt et al. 2018; Jameson, Janik, nd Sloan 2007; Shils and Sloan 2015). Las técnicas de monitorización permiten el registro de las respuestas neurofisiológicas de forma continua durante el acto quirúrgico, sin necesidad de la intervención del neurocirujano. Las técnicas de mapeo permiten la identificación, localización y evaluación funcional de una estructura nerviosa particular (Shils and Sloan 2015). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura científica a fin de identificar la mejor evidencia disponible en mayo del 2022, la cual fue complementada con una actualización en bases de datos hasta marzo del 2023 con el objetivo de identificar documentos sobre la eficacia y seguridad del EMNIO en pacientes sometidos a neurocirugía funcional del cerebro o neurocirugía de lesiones localizadas en áreas elocuentes. Así, con base en la pregunta PICO (Tabla 1), se formuló una estrategia de búsqueda especializada (Material Suplementario) para consultar las siguientes bases . de datos: PubMed, Cochrane Library, Web of Science y LILACS (Literatura >1°1 Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud). to* La búsqueda sistemática fue suplementada con una búsqueda manual en la lista de referencias bibliográficas de los estudios incluidos en esta ETS. Además, se realizó una búsqueda manual en el buscador de Google, a fin de poder identificar guías de práctica clínica (GPC) y ETS de relevancia que pudiesen haber sido omitidas por la estrategia de búsqueda o que no hayan sido publicadas en las bases de datos consideradas. Asimismo, se realizó una búsqueda bibliográfica dentro de las bases de datos pertenecientes a grupos académicos o gubernamentales que realizan GPC y ETS. Estas bases de datos fueron las del National Institute for Health and Care Excellence (NICE), de la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA). Además, se consultaron páginas web de sociedades especializadas en neurocirugía, como: American Association of Neurologic Surgeons (AANS), The American Clinical Neurophysiology Society, Congress of Neurologic Surgeons (CNS), American Society of Neurophysiological Monitoring y European Association of Neuro-Oncology (EANO). Por último, se realizó una búsqueda de estudios clínicos en ejecución o aún no terminados en las plataformas ClinicalTrials.gov e International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP). RESULTADOS: Se identificaron 309 estudios a partir de la búsqueda bibliográfica sistemática en bases de datos. Luego de eliminar duplicados, 293 fueron elegibles para tamizaje por título y resumen con el aplicativo web Rayyan. Así, se obtuvieron ocho estudios elegibles para la evaluación a texto completo. Por otra parte, como producto de la búsqueda manual, se obtuvieron 15 estudios candidatos para revisión a texto completo. De esta manera, se revisaron 23 artículos a texto completo, de los cuales ocho fueron considerados elegibles para inclusión en esta ETS. CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar expone una síntesis de la mejor evidencia disponible a la fecha (20 de marzo del 2023) sobre la eficacia y seguridad del EMNIO en pacientes sometidos a neurocirugía funcional del cerebro o neurocirugía en áreas elocuentes en comparación con las técnicas neuroquirúrgicas convencionales disponibles en EsSalud. Actualmente, en EsSalud los procedimientos de neurocirugía funcional del cerebro y neurocirugía de lesiones en áreas elocuentes se realizan con técnicas convencionales y tecnologías como el microscopio quirúrgico de neurocirugía, equipo electroencefalógrafo portátil y el equipo electromiógrafo y potenciales evocados. El cuerpo de evidencia comprendió cirugías de schwannoma vestibular, glioma de bajo grado y aneurisma no roto. No se encontraron estudios ni GPC relacionadas al uso del EMNIO en neurocirugía funcional del cerebro. Los artículos encontrados que respondieron la pregunta PICO fueron tres GPC, dos RS con MA y un estudio observacional. Las tres GPC recomiendan de forma débil el uso del EMNIO para cirugías de schwannoma vestibular y glioma de bajo grado. Sin embargo, estas recomendaciones no solo tienen sustento en estudios observacionales retrospectivos de muy bajo nivel metodológico, sino que la evidencia que las informa tiene resultados contradictorios respecto a la preservación de la funcionalidad neurológica. Cuando se trata de sobrevida global, el único estudio que evaluó este desenlace reporta que, a un seguimiento de cinco años, no se encontraron diferencias significativas entre los pacientes con gliomas de bajo grado intervenidos con EMNIO y aquellos intervenidos sin la tecnologia. En cuanto al perfil de eficacia, los resultados son inconsistentes. En algunas cirugías el EMNIO se asoció a menor ocurrencia de déficits neurológicos postoperatorios (Nasi et al. 2020), mientras que en otras se observó que se asociaba a una significativa mayor ocurrencia (De Witt Hamer et al. 2012). Con relación a los déficits neurológicos tardíos o permanentes, en algunos estudios no se reportaron diferencias significativas entre usar y no usar EMNIO (Nasi et al. 2020) pero en otros estudios, se reporta una significativa menor ocurrencia en los pacientes que fueron intervenidos con EMNIO (Park et al. 2021; De Witt Hamer et al. 2012). Además, en cirugías de pacientes con tumores cerebrales, el uso de EMNIO no ha mostrado un beneficio clínico adicional en términos de sobrevida global en comparación con no usarlo (Chang et al. 2011). Por otro lado, la evaluación del EMNIO como herramienta pronóstica no responde a la intención de uso propuesta, ya que se espera que las alertas que dan a conocer una anomalia. El perfil de seguridad de esta tecnología no ha sido evaluado en ningún estudio encontrado a la fecha para la población de interés. Ello no permite estimar su balance riesgo beneficio. Además, genera preocupaciones ya que se cuenta con evidencia preliminar de reportes de eventos adversos asociados al uso de EMNIO como convulsiones, hemorragias, quemaduras, entre otros (David B. MacDonald 2002; Ulkatan et al. 2017; Szelényi, Joksimovic, and Seifert 2007; Zrinzo et al. 2012). Finalmente, no se cuenta con evidencia comparativa de eficacia ni seguridad del EMNIO en neurocirugía funcional del cerebro, por lo que el balance riesgo beneficio de esta tecnología tampoco es evaluable en este contexto. Siendo que el principal objetivo de la neurocirugía funcional del cerebro es restaurar una función perdida e incrementar la calidad de vida, resulta especialmente necesario contar con una evaluación rigurosa de desenlaces de seguridad relevantes para el paciente. De este modo, se concluye que existe incertidumbre acerca del perfil de eficacia del EMNIO y un vacío de información acerca de su perfil de seguridad por lo que, el balance riesgo beneficio de esta tecnología es incierto. En consecuencia, a la fecha, no hay razones técnicas para esperar que el EMNIO pueda mejorar la sobrevida, la calidad de vida, o cualquiera de los otros desenlaces de relevancia para los pacientes mencionados en la pregunta PICO. Por lo tanto, el IETSI no aprueba el uso del equipo de monitoreo neurofisiológico y mapeo intraoperatorio en pacientes sometidos a neurocirugía funcional del cerebro o neurocirugía de lesiones en áreas elocuentes.

Belzutifan (WeliregTM) en tumores neuroendocrinos asociados a la enfermedad de von Hippel-Lindau / Belzutifan (WeliregTM) in neuroendocrine tumors associated with von Hippel-Lindau disease

INTRODUCCIÓN: Los tumores neuroendocrinos (TNE) constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias que se originan de las células de la cresta por lo que pueden presentarse en múltiples localizaciones del organismo, aunque la mayoría aparecen en el eje gastroenteropancreático (TNE-GEP). Su comportamiento clínico es muy variable: pueden ser hormonalmente activos o no funcionantes y pueden comportarse con un crecimiento muy lento o altamente agresivo. La resección quirúrgica es el único tratamiento curativo. Debido a que la mayoría de los TNE (aproximadamente el 80%) expresan una alta densidad de receptores de somatostatina en aquellos pacientes con tumores inoperables o enfermedad metastásica, los análogos de somatostatina (como el octreotide o el lanreotide) se consideran la primera línea de tratamiento, al igual que los análogos radiomarcados. TECNOLOGÍA: Belzutifan es un inhibidor del HIF-2α, donde al bloquear la posibilidad de interacción con otros factores provoca una reducción de la transcripción y expresión de los genes que estarían implicados en la proliferación tumoral. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo del uso de belzutifan en tumores en tumores neuroendocrinos asociados con la enfermedad de Von Hippel-Lindau. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. EVIDENCIA CLÍNICA: Jonasch y col. publicaron en el año 2021 los resultados de un ensayo clínico abierto y no aleatorizado con el objetivo de evaluar la eficacia y la seguridad belzutifan en pacientes con diagnóstico de carcinoma renal asociados a la enfermedad de VHL (estudio de fase 2 denominado 004; NCT03401788). Para su enrolamiento los pacientes requerían poseer la confirmación molecular en línea germinal del VHL. Los pacientes enrolados podían tener otros tumores asociados a la enfermedad de VHL, incluidos hemangioblastomas del sistema nervioso central y tumores neuroendocrinos gastroenteropancreaticos. Fueron excluidos aquellos pacientes con enfermedad metastásica o con requerimiento de cirugía inmediata. RECOMENDACIONES: Las guías de la Red Nacional de Centros para el Tratamiento Integral del cáncer de los Estados Unidos (NCCN, su sigla del inglés National Comprehensive Cáncer Network) recomienda considerar el uso de belzutifan para tumores neuroendocrinos resecables solo en el contexto de pacientes con mutaciones en la línea germinal del gen VHL demostrada. Los datos sobre su uso para tumores grandes, localmente avanzados considerados irresecables o con enfermedad a distancia son extremadamente limitados. La valoración del beneficio clínico según la escala de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO, su sigla del inglés European Society for Medical Oncology) fue de 3 puntos sobre 5. No clasificando como una magnitud sustancial del beneficio clínico en el ámbito no curativo. En Argentina, la Asociación Argentina de Oncología Clínica no menciona su utilización dentro de sus recomendaciones en oncología. La guía de recomendaciones elaborada por la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) y Grupo Español de Tumores Neuroendocrinos y Endocrinos (GETNE) no menciona la utilización el uso de belzutifan para tumores neuroendocrinos. Actualmente el Instituto Nacional de Salud y Cuidados de Excelencia del Reino Unido (NICE, su sigla del inglés National Institute for Health and Care Excellence) se encuentra evaluándo su utilización para el tratamiento de tumores asociados con la enfermedad de VHL. CONCLUSIONES: La evidencia que sustenta la aprobación de comercialización de belzutifan en pacientes con enfermedad de von Hippel-Lindau y diagnóstico de tumores neuroendocrinos se basa en un análisis de subgrupo reportado en un único ensayo clínico no aleatorizado con escaso número de pacientes. En este estudio pacientes con tumores neuroendocrinos de páncreas localizados y que no requieren a tratamiento quirúrgico inmediato recibieron belzutifan. El impacto en la sobrevida global de los pacientes y el periodo libre de progresión, como también el potencial beneficio en la calidad de vida de los pacientes no fueron reportados. El estudio reportó que aquellos pacientes que lo utilizaron reportaron tasas de respuesta al 90%. La seguridad y eficacia frente a otras opciones terapéuticas actualmente disponibles y recomendadas para el tratamiento no puede ser establecida debido a que no se encontraron estudios comparativos. En Argentina, la Asociación Argentina de Oncología Clínica no lo menciona dentro de las opciones actuales de tratamiento. Una guía de recomendaciones de los Estados Unidos lo mencionan como una opción terapéutica a considerar, solo en estadios localizados. Utilizando precios de referencia internacionales el costo de adquisición para un mes de tratamiento fue estimado en aproximadamente 10,4 millones de ARS.

Renumab como tratamiento profiláctico de migraña crónica / Renumab as a prophylactic treatment for chronic migraine

ÁREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Y DEL PROBLEMA DE SALUD: La migraña es una condición médica común e incapacitante caracterizada por episodios recurrentes de cefalea moderada o grave que dura horas o días y que usualmente se acompaña de otros síntomas associados. Dentro de ellas, la migraña crónica (MC) se define como aquella que aparece durante 15 días o más al mes durante más de tres meses, y que, al menos durante 8 días al mes, presenta características de cefalea migrañosa. Por su parte, la migraña episódica (ME) (no recogida en la clasificación de la International Headache Society (IHS) se define como la cefalea que aparece entre y 14 días al mes. La relación entre MC y ME es compleja, ya que ésta evoluciona a la primera a una tasa de, % por año y a veces la MC remite a ME (2 % de transición a los 2 años). La división de 15 episodios por mes como frontera entre ambos tipos de migraña es arbitraria, pero estas definiciones clínicas identifican grupos con características diferenciales. Principales manifestaciones clínicas Una crisis típica de migraña se caracteriza por: dolor de cabeza palpitante e incapacitante, que habitualmente se acompaña de fotofobia, fonofobia y náuseas, generalmente unilateral, aunque puede ser bilateral. Aproximadamente un 15-33% de los pacientes presentan un aura antes de la crisis, que consiste en un conjunto de síntomas neurológicos como alteraciones visuales, hemisensoriales o anomalías del lenguaje, con una duración entre 5 y 60 minutos. El aura más común es la visual que consiste en una luz intermitente o ampliación del punto ciego, un borde brillante o dentado o líneas en la visión periférica. En los casos menos comunes también puede sentirse entumecimiento, hormigueo en cara y brazo, alteraciones del pensamiento o del habla. Habitualmente la migraña se manifiesta en la hora siguiente al aura, pero en algunos casos el aura no progresa a cefalea. En ocasiones pueden aparecer síntomas de aura atípica, como debilidad muscular; diplopía, síntomas visuales que afectan a un sólo ojo, pérdida de equilibrio o disminución del nivel de conciencia, y en estos casos hay que considerar la realización de pruebas adicionales o la derivación. El inicio de la migraña se produce generalmente en la adolescencia temprana y puede seguir cursos diferentes, remitiendo tras unos pocos años, recurriendo en ciclos durante años o cronificándose en unos pocos pacientes. METOLOGÍA: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas Pubmed: Erenumab y migraña de igual forma se realiza la búsqueda realizada en la base de datos clinicaltrials.org usando los términos "erenumab" y "migraña" aparecieron 7 ensayos clínicos; 4 fase II y 4 fase III; en ellos se incluyen los citados anteriormente, además de otro en curso en países diferentes de EEUU y la Unión Europea y ensayos que incluyen el uso en pacientes con angina estable y en combinación con sumatriptán. También se realizó búsqueda manual en otras bases de datos bibliográficas (Cochrane, NIH, TRIP DATABASE), en buscadores genéricos de internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, metaanálisis, estudios clínicos aleatorizados y controlados, guías de práctica clínica, evaluaciones de tecnología sanitaria, evaluaciones económicas y políticas de cobertura de otros sistemas de salud. CONCLUSIONES: Erenumab ha sido aprobado para el tratamiento profiláctico de la migraña en pacientes con 4 o más días de migraña mensuales. Los ensayos que condujeron a la aprobación se diseñaron comparados con placebo, frente al cual el fármaco mostró eficacia estadísticamente significativa tanto en MC como en ME en las distintas variables consideradas: reducción del número de días mensuales de migraña, porcentaje de pacientes con reducciones de más del 50% de días de migraña mensuales, disminución del consumo de medicamentos específicos contra la migraña y mejora en la escalas de calidad de vida relacionada con la salud específicas de migraña. No hay ensayos directos entre erenumab y los fármacos de referencia que se usan actualmente (principalmente topiramato o toxina botulínica) pero las comparaciones indirectas publicadas no mostraron diferencias entre erenumab 70 mg o 140 mg frente a estos tratamientos. Únicamente la dosis de 140 mg mostró diferencias frente a topiramato en ME en la reducción del número de días de migraña al mes (pero no en tasa de respuesta del 50%) (DM 0,99 días, IC 95% -1,89 a -0,02) mientras que topiramato se mostró más eficaz que erenumab 70 mg en estas mismas condiciones (comparación indirecta ajustada). En MC no hubo diferencias con OBT-A. La relevancia clínica del beneficio encontrado en ME comparando erenumab 140 mg/mes frente a topiramato es muy discreta (reducción de 0,99 días de migraña al mes). Excepto en uno de los ensayos clínicos en el que se estudió erenumab en pacientes con fallo a 2-4 tratamientos previos, en el resto de los ensayos fue criterio de exclusión el fallo a más de 3 o a más de 2 tratamientos previos. Se consideró que erenumab podría abordar una necesidad insatisfecha identificada por grupos de pacientes de medicamentos seguros y efectivos para prevenir las migrañas crónicas en pacientes que han fracasado con dos o tres medicamentos profilácticos para la migraña. Un análisis de subgrupos preespecificado de esta población de pacientes del Estudio 295 (N = 667; 12 semanas de duración) demostró que erenumab redujo la cantidad de días mensuales con migraña en comparación con el placebo en 2,7 días (intervalo de confianza [IC] del 95 %, - 4,2 a ­1,2, P < 0,001) para la dosis de 70 mg y a los 4,3 días (IC del 95 %, ­5,8 a ­2,8, P < 0,001) con la dosis de 140 mg. El estudio excluyó a los pacientes que no habían experimentado ninguna respuesta terapéutica a cuatro o más medicamentos profilácticos previos para la migraña y, por lo tanto, no se pudo determinar la eficacia clínica de erenumab en estos pacientes. Erenumab es un fármaco bien tolerado en general, con eventos adversos leves y tolerables (nasofaringitis, infección respiratoria superior, dolor en el punto de administración, etc.) no demasiado diferente de los del placebo. Con respecto a otros fármacos usados como preventivos en la migraña (OBT-A, topiramato, amitriptilina, propanolol). Entre un 4,2% y un 8% de pacientes tratados con erenumab han presentado anticuerpos contra el fármaco (69 casos en la fase de investigación clínica), aunque únicamente en 2 fueron neutralizantes. Se carece de datos para conocer la seguridad de erenumab en poblaciones especiales (ancianos, embarazadas, niños, madres lactantes). Erenumab, por su administración única mensual que puede llevar a cabo el propio paciente, puede presentar ventajas de adherencia y resultar más cómodo para los pacientes frente a las alternativas orales que deben administrarse diariamente o frente a OBT-A que requiere de la administración mediante recursos especializados.

Lecanemab (Leqembi™) en enfermedad de Alzheimer / Lecanemab (Leqembi™) in Alzheimer's disease

INTRODUCCIÓN: La demencia es un término general para un conjunto de síntomas causados por trastornos que afectan el cerebro y tienen un impacto en la memoria, el pensamiento, el comportamiento y las emociones.1 La enfermedad de Alzheimer es la causa más común de demencia y es una enfermedad cerebral degenerativa mortal caracterizada por la pérdida progresiva de habilidades cognitivas como la memoria, el lenguaje, la navegación y la resolución de problemas, y la función física. Los cambios neuropatológicos característicos de la enfermedad de Alzheimer son la aparición de placas difusas y neuríticas, marcadas por depósito extracelular de Aß y ovillos neurofibrilares, compuestos por la acumulación intracelular de proteína tau hiperfosforilada (p-tau), que se supone que conducen al daño y, finalmente, a la muerte de las neuronas. TECNOLOGÍA: Lecanemab (Leqembi™, Lecanemab-irmb) es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina gamma 1 (IgG1) humanizado dirigido contra formas solubles e insolubles agregadas de Aß. 10 La acumulación de placas de Aß en el cerebro es una característica fisiopatológica definitoria de la enfermedad de Alzheimer, donde la utilización de este fármaco reduciría las placas de Aß. ¬¬¬¬¬¬ OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo del uso de lecanemab (Leqembi™) en enfermedad de Alzheimer. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. RECOMENDACIONES: No se hallaron recomendaciones para Argentina y la región. El Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Atención (NICE, su sigla del inglés National Institute for Health and Care Excellence) de Reino Unido actualmente está desarrollando su evaluación sobre la tecnología en la indicación mencionada. 20 El panel de expertos del ICER de los Estados Unidos destacó la incertidumbre sobre los beneficios clínicos reales de la tecnología y su valor comparativo respecto a otros tratamiento, y recomendó a aquellos que decidan financiaciar el fármaco diseñar una política clara de precios, acceso e investigación futura. CONCLUSIONES: La evidencia que sustenta la aprobación de comercialización acelerada por parte de los Estados Unidos de lecanemab para el tratamiento de personas con enfermedad de Alzheimer, con deterioro cognitivo leve o en la etapa de demencia leve de la enfermedad, se basa en un solo ensayo clínico aleatorizado de fase III. Este estudio mostró que su utilización, comparado con el uso de placebo, podría mejorar al mediano plazo algunas puntuaciones para la estadificación de la demencia y la disminuir las placas de Aß. No se halló evidencia sobre el real beneficio clínico que implicarían estas mejoras y si éstas se mantienen al largo plazo, como tampoco de beneficios sobre otros desenlaces clínicos relevantes para la patología. El tratamiento presentó reacciones adversas sustancialmente mayores respecto a placebo, relacionadas a la infusión y a anomalías en las imágenes por el amiloide con desenlaces serios en personas homocigotas para el alelo APOE ε4. Es importante señalar que las personas incluidas en el estudios de fase III debían tener de 50 a 90 años de edad, diagnóstico deterioro cognitivo leve debido a la enfermedad de Alzheimer con probabilidad intermedia (cumplir con los criterios clínicos básicos del NIA-AA; tener una CDR de 0,5 y una puntuación de CDR Memory Box de 0,5 o más al inicio del estudio; e informar un historial de disminución de la memoria subjetiva con inicio gradual y progresión lenta durante el último año antes de la selección) y demencia leve de la enfermedad de Alzheimer (cumplir con los criterios clínicos básicos de NIA-AA para la demencia probable de la enfermedad de Alzheimer; y tener una puntuación de CDR global de 0,5 a 1,0 y una puntuación de cuadro de memoria de CDR de 0,5 o más al inicio del estudio). No se hallaron evaluaciones económicas y recomendaciones para Argentina y la región. A un a un precio de adquisición anual por persona tratada de USD 26.100 (ARS 7.438.500), un estudio de costo-efectividad determinó que financiar el tratamiento para los Estados Unidos resultaría en valores superiores a los umbrales usualmente utilizados por ese país; mientras que un estudio para 27 países europeos estimó que financiar el tratamiento supondría consumir más de la mitad de los gastos farmacéuticos anuales totales de la Unión Europea.

Alerta monitoramento do horizonte tecnológico: Alfaolipudase para o tratamento de manifestações não-neurológicas da deficiência da esfingomielinase ácida (ASMD) / Technological horizon monitoring alert: Alfaolipudase for the treatment of non-neurological manifestations of deficiency acid sphingomyelinase (ASMD)

A TECNOLOGIA: Condição clínica: A deficiência da esfingomielinase ácida ou ASMD (Acid Sphingo Myelinase Deficiency) é uma rara doença lisossômica de herança autossômica recessiva, que ocorre devido a mutações no gene SMPD1. Historicamente a ASMD é conhecida também pelo epônimo Doença de Niemann-Pick tipos A e B (NPD A e NPD B). Este nome se remete ao pediatra alemão Albert Niemann, que descreveu o primeiro paciente acometido pela doença (uma criança que foi a óbito aos 18 meses de idade) em 1914. Em 1927, Ludwig Pick revisou os relatos de bebês com distúrbios neurodegenerativos estabelecendo a doença descrita por Niemann como uma entidade clínica única. A atividade insuficiente da esfingomielinase ácida (ASM), uma enzima lisossômica, resulta no acúmulo anormal do substrato primário da esfingomielina e outros lipídios metabolicamente relacionados, em células do sistema monócitomacrófago e outros tipos de células, como hepatócitos. Esses substratos se acumulam ao longo do tempo em células e tecidos, levando ao comprometimento do funcionamento de múltiplos órgãos. O fenótipo clínico da ASMD é altamente variável em relação ao tipo e à gravidade do quadro clínico, estes aspectos são influenciados pelo tipo de mutação no SMPD1 e parecem refletir o nível de atividade residual da ASM. Os pacientes com ASMD foram categorizados historicamente como NPD A e NPD B com base na gravidade da doença e na presença ou não de sintomas neurológicos. Descrição da tecnologia: A alfaolipudase é uma esfingomielinase ácida humana recombinante expressa em células de ovário de hamster chinês (células CHO) [14]. É o primeiro tratamento primário aprovado para a ASMD no mundo. Internacionalmente o desenvolvedor do medicamento e detentor da patente é a Sanofi-Genzyme. INFORMAÇÕES REGULATÓRIAS: Informações sobre registro: O registro do medicamento alfaolipudase foi pesquisado em diversas agências de medicamentos do mundo. E recebeu designação da droga órfã pelas agências European Medicines Agency (EMA), Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) e U. S. Food and Drug Administration (FDA). A detentora dos registros é a fabricante, Sanofy Genzyme. PANORAMA DE DESENVOLVIMENTO: Estratégia de busca: A busca por evidências foi composta por duas etapas. A primeira etapa, realizada em 20 de fevereiro de 2023, objetivou identificar ensaios clínicos acerca do uso alfaolipudase para tratamento das manifestações não neurológicas da ASMD, no site ClinicalTrials.gov. A base de dados Cortellis foi consultada em 17 de fevereiro de 2023, pesquisando-se pelo termo "olipudase alfa. A segunda etapa consistiu em buscas nas bases de dados gerais Medline via PubMed, Embase e Cochrane Library. Não houve restrição quanto ao idioma. Foram definidos os seguintes critérios de inclusão: ensaios clínicos a partir da fase 1b (excetuando-se possíveis dados de farmacocinética e farmacodinâmica destes), sendo considerados elegíveis os textos completos ou resumos de congressos ou seminários. Os critérios de exclusão foram: ensaios não-clínicos, estudos in vitro e em animais, estudos de farmacocinética e farmacodinâmica, análises post-hoc e do tipo pool analysis. Estudos identificados: A busca por estudos compreendendo a alfaolipudase para o tratamento da ASMD resultou na identificação de cinco ensaios clínicos. Resultados de eficácia e segurança: Diaz et al. [25] reportaram resultados de segurança do estudo NCT02292654 (fase 1/2), após 64 semanas de seguimento. Todos os pacientes apresentaram pelo menos um evento adverso (EA), sendo que 88% foram considerados leves. No estudo NCT02004704 (fase 2), Diaz et al. [26] identificaram que 99% de todos os eventos adversos desde a primeira dose até o mês 24 foram relatados como leves (89%) ou moderados (10%), sendo que os eventos adversos (EAs) mais comuns também foram pirexia, vômito, urticária e dor de cabeça. No ensaio de McGovern et al. (fase 1b) [27] não ocorreram mortes ou eventos adversos graves relacionados ao medicamento. Wasserstein et al. [28] também relataram resultados de segurança do estudo NCT02004691 (fase 2/3), no qual todos os pacientes apresentaram pelo menos 1 evento adverso, tendo sido os números semelhantes tanto no braço alfaolipudase quanto no placebo. Os eventos mais relatados foram cefaleia, nasofaringite, artralgia, infecção do trato respiratório superior e tosse. CONSIDERAÇÕES FINAIS: São poucos os ensaios clínicos existentes sobre o medicamento alfaolipudase que estão sendo analisados no presente relatório. Encontrou-se registro de 5 ensaios clínicos, porém destes dois de fase 1 (um deles fase 1a/b e outro apenas fase 1b), outro de fase 1/2, um de fase 2 e por fim, um de fase 2/3. Desses, apenas um (o de fase 2/3) dispunha de braço controle, sendo os demais de braço único (de tratamento ativo com alfaolipudase). As amostras dos estudos encontrados foram pequenas, variando de 5 a 36 pessoas. Convém, lembrar que se trata de uma doença genética rara, sendo assim, há obstáculos para se conseguir amostras grandes em estudos com estes tipos de patologias. Os desfechos selecionados para análise tentaram cobrir um amplo leque de aspectos dessa doença, que tem manifestações muito heterogêneas, no conjunto destacam-se: aspectos de segurança, biomarcadores de acúmulo de substrato enzimático, biópsia tecidual de órgão alvo (fígado), exames de imagem abdominais, pulmonares e cardíacos, exames de difusão pulmonar de gases e medidas de perfil lipídico. Em termos de segurança os efeitos adversos graves são raros e o medicamento é bem tolerado pela maioria dos pacientes. Os resultados indicam melhora relevante nas medidas hepáticas e esplênicas, com redução da hepatoesplenomegalia. Os exames de imagem indicam melhora nos índices de transparência pulmonar e redução de escores que podem refletir fibrose pulmonar. A difusão de CO2, medida utilizada para avaliar a funcionalidade da interface pulmonar na troca gasosa, mostrou-se solidamente melhor em pacientes adultos e pediátricos, tendo melhorado em relação aos valores basais, o que se manteve ao longo do tempo de seguimento dos pacientes (estabilizando após melhora inicial ou seguindo numa curva de melhora). A função pulmonar melhorou do início até a semana 52 em 22% em comparação com 3% para placebo, de acordo com o estudo publicado por Wasserstein et al [29] em adultos com NPD tipo B. Melhorias na função pulmonar (em 33%) e reduções no volume do baço (em 49%) também foram mostradas em pacientes pediátricos (de 1 a 17 anos) com NPD tipo B. Como contraponto, porém, desfechos como tempo de sobrevida, mortalidade e aspectos consistentes de qualidade de vida, não foram avaliados. O tempo de seguimento mais longo relatado, nos artigos disponíveis, foi de 42 meses, o que não é desprezível, mas também pode ser insuficiente para refletir ganhos clínicos em termos de tempo de sobrevida ou mortalidade. Os resultados encontrados podem ser considerados favoráveis à tecnologia, de uma forma geral, não havendo desacordo entre os estudos encontrados, ainda que seja conveniente ressaltar, o quão reduzido foi o número de estudos localizados. Há consistência nos achados, no entanto, existem limitações metodológicas relevantes, como já apontado anteriormente. Há ainda, aspectos centrais, os quais limitam de forma significativa o potencial ganho com o uso da alfaolipudase, que são aspectos intrínsecos à tecnologia e à doença a qual ela se destina: a enzima recombinante não atravessa a barreira hematoencefálica e, portanto, é ineficaz contra as manifestações do SNC dos pacientes com ASMD, tanto que o registro da tecnologia em questão é para as manifestações não neurológicas. As manifestações de SNC são o pilar central da chamada doença de Niemann-Pick do tipo A, cujo os acometidos apresentam um curso mais agressivo, com alta taxa de mortalidade precoce e expectativa média de vida de 3 anos. Esses pacientes não têm benefício com a TRE, assim como aqueles com Niemann-Pick do tipo B que possuírem quadro neurológico muito alterado. É importante compreender, portanto, que a tecnologia em questão não pode ser considerada uma terapia curativa para ASMD e a indicação para "necessidades não atendidas" persiste para esta doença, ainda que haja benefícios do tratamento analisado em morbidades associadas à doença. Por fim, mas não menos importante, o custo deve vir a ser um fator limitante para o acesso a este medicamento. As enzimas recombinantes são medicamentos de alto custo, o que limita a acessibilidade a este tipo de tratamento em qualquer país do mundo. A despeito das evidências apresentadas, para que ocorra a oferta desse medicamento no SUS, é necessária sua análise pela Conitec, conforme disposto Os relatórios de recomendação da Conitec levam em consideração as evidências científicas sobre a eficácia, a acurácia, a efetividade e a segurança do medicamento, e, também, a avaliação econômica comparativa dos benefícios e dos custos em relação às tecnologias já incorporadas e o impacto da incorporação da tecnologia no SUS.