Variations in adrenal gland medulla and dopamine effects induced by the lack of Irs2

The adrenomedullary chromaffin cells' hormonal pathway has been related to the pathophysiology of diabetes mellitus. In mice, the deletion of insulin receptor substrate type 2 (Irs2) causes peripheral insulin resistance and reduction in Beta-cell mass, leading to overt diabetes, with gender differences on adrenergic signaling. To further unravel the relevance of Irs2 on glycemic control, we analyzed in adult Irs2 deficient (Irs2-/-) mice, of both sexes but still normoglycemic, dopamine effects on insulin secretion and glycerol release, as well as their adrenal medulla by an immunohistochemical and morphologic approach. In isolated islets, 10 μM dopamine significantly inhibited insulin release in wild-type (WT) and female Irs2−/− mice; however, male Irs2−/− islets were insensitive to that catecholamine. Similarly, on isolated adipocytes, gender differences were observed between WT and Irs2-/- mice in basal and evoked glycerol release with crescent concentrations of dopamine. By immunohistochemistry, reactivity to tyrosine hydroxylase (TH) in female mice was significantly higher in the adrenal medulla of Irs2-/- compared to WT; although no differences for TH-immunopositivity were observed between the male groups of mice. However, compared to their corresponding WT animals, adrenomedullary chromaffin cells of Irs2-/- mice showed a significant decrease in the cellular and nuclear areas, and even in their percentage of apoptosis. Therefore, our observations suggest that, together with gender differences on dopamine responses in Irs2-/- mice, disturbances in adrenomedullary chromaffin cells could be related to deficiency of Irs2. Accordingly, Irs2 could be necessary for adequate glucose homeostasis and maintenance of the population of the adrenomedullary chromaffin cells

Ectopic Cushing's syndrome: Paradoxical effect of somatostatin analogs / Secreción ectópica de ACTH y respuesta paradójica a análogos de somatostatina

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Terapia celular para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson / Cell therapy to treat Parkinson’s disease

En la enfermedad de Parkinson, las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra degeneran, lo que trae como consecuencia un déficit de dopamina en sus áreas de proyección. Estas alteraciones histológicasy neuroquímicas se traducen en la mayoría de los trastornos motores que presentan los pacientes parkinsonianos. Las estrategias terapéuticasactuales se basan en fármacos que mejoran la neurotransmisión dopaminergica. Este enfoque terapéutico tiene efectos secundarios a largo plazo, como fl uctuaciones de la respuesta motora y discinesias. Eltrasplante de células dopaminérgicas fetales ha demostrado una mejoría de los síntomas clínicos. Actualmente, se desarrollan nuevas estrategiasterapéuticas para estimular un reemplazo neuronal endógeno a partir de precursores neuronales presentes en el cerebro adulto. Este trabajo resume los estudios que muestran el potencial de la terapia celular enla enfermedad de Parkinson

The pathological hallmark of Parkinson’s disease is a gradual loss of nigrostriatal dopamine-containing neurons, which is responsible for thecardinal motor symptoms of the disease. Current therapeutic strategies are mostly based on pharmacological enhancement of dopaminergicneurotransmission. This therapeutic approach has several long-term side effects, such as dyskinesias and fl uctuations of response, and is thereforelimited in its use. Transplantation of fetal dopaminergic precursor cells has provided the proof that a cell replacement therapy can ameliorate clinical symptoms in affected patients. Novel therapies aiming at a stimulation of an endogenous dopamine production within the brain at a continuous rate might provide a more physiological and elegant way to overcome the dopaminergic defi ciency in parkinsonian brains. Thisarticle will review recent studies demonstrating the potential of these alternative cell graft sources for treating Parkinson’s disease (AU)

Terapia celular y otras estrategias neurorregenerativas en la enfermedad de Parkinson (I) / Cell therapy and other neuroregenerative strategies in Parkinson’s disease (I)

Objetivo. Revisar, desde una perspectiva fundamentalmente clínica, las diferentes estrategias que tienen como finalidad la regeneración o restauración del sistema dopaminérgico nigroestriatal en la enfermedad de Parkinson. En esta primera parte se analizan los resultados de los trasplantes de médula adrenal y de mesencéfalo fetal humano, y se continúa en una segunda parte con los trasplantes de otras estirpes celulares, la administración de factores tróficos y la terapia génica. Desarrollo. Los trasplantes de médula adrenal se abandonaron por la inconsistencia de sus resultados y su elevada morbilidad. Los trasplantes de mesencéfalo fetal poseen capacidad para restaurar a largo plazo el déficit de dopamina estriatal; sin embargo, este efecto neuroquímico ha demostrado ser clínicamente insuficiente en presencia de una degeneración neuronal progresiva. En este contexto, otras estrategias con similar mecanismo de acción ‘dopaminérgico’ no suponen una alternativa. Conclusiones. El objetivo de una auténtica terapia neurorregenerativa para la enfermedad de Parkinson debería ser no sólo incrementar la función dopaminérgica estriatal, sino promover la restauración trófica de los sistemas neuronales dañados. Tras el reciente fracaso de los métodos de administración directa (intraventricular e intraputaminal) de factor neurotrófico derivado de una línea celular glial (GDNF), ha cobrado una mayor relevancia la investigación de otros métodos indirectos, como el trasplante de células productoras de GDNF (agregados celulares del cuerpo carotídeo, distintas células modificadas genéticamente) y la terapia génica in vivo

Objective. To review, from a mainly clinical standpoint, the different strategies applied to regenerate or restore the nigrostriatal dopaminergic system in Parkinson’s disease. This first part focuses on the results of adrenal medulla and human fetal mesencephalic transplants, and a second part will address transplants of other cell types, administration of trophic factors, and gene therapy. Development. Adrenal medulla transplants were abandoned because of their inconsistent results and high morbidity. Although fetal mesencephalic transplantation can produce long-term restoration of striatal dopamine deficiency, this neurochemical effect is clinically inadequate in presence of progressive neuronal loss. Other strategies with similar ‘dopaminergic’ action mechanism are not a therapeutic option in this setting. Conclusions. The objective of neuroregenerative therapy for Parkinson’s disease should include trophic restoration of damaged neuronal systems, since improvement in striatal dopaminergic function is not sufficient. After the recent failure of the direct (intraventricular or intraputaminal) administration of glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF), attention of researchers has focused on indirect methods, including transplantation of GDNF-producing cells (carotid body cell aggregates or different genetically modified cells, including stem cells), and in vivo gene therapy

Células madre: ¿solución a la problemática actual de los trasplantes en la enfermedad de Parkinson? / Steam cells: solution to the problem of transplants in Parkinson's disease?

Los trasplantes neurales (quizás el término "terapia celular" sea más apropiado) representan la posibilidad de reLos trasplantes o terapia celular para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP) se basan en la idea de sustituir las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra perdidas como consecuencia del proceso degenerativo. Más de 400 personas en el mundo han recibido algún tipo de trasplante con resultados variables. El éxito de cualquier tipo de terapia celular depende de la supervivencia de un número suficiente de células implantadas y de la reconstrucción de la circuitería normal, alterada por la EP. Ninguna de las fuentes celulares estudiadas hasta ahora garantiza la disponibilidad ilimitada de células. Las células madre (CM) son células pluripotenciales que pueden tener un origen embrionario, fetal u obtenerse a partir de tejidos adultos. Pueden aislarse, expandirse en cultivo durante largos períodos de tiempo y ser inducidas para que se diferencien en células dopaminérgicas. Así se crean líneas celulares que pueden ser almacenadas. De este modo puede disponerse de un número ilimitado de células cuando sea necesario. Las CM embrionarias parecen ser más plásticas que las adultas aunque las CM adultas pueden generar más tipos celulares de lo previsto mediante un fenómeno de transdiferenciación. Diversos estudios llevados a cabo en modelos animales de EP sugieren la viabilidad de las CM como futura terapia para la EP. Las CM pueden ser también el vehículo ideal para llevar a cabo cualquier tipo de terapia génica. Sin embargo, deben conocerse mejor ciertos aspectos del desarrollo celular y resolverse una serie de problemas (rechazo inmunológico, formación de tumores germinales, aspectos éticos, etc.) antes de pensar en su aplicación a seres humanos (AU)

Trasplantes neurales en la enfermedad de Parkinson: resultados clínicos tras 10 años de experiencia / Neural transplants in Parkinson's disease: clinical results after 10 years' experience

Introducción. A finales de la década de los 70 se planteó la posibilidad de que los trasplantes pudieran utilizarse para sustituir a poblaciones celulares específicas degeneradas, como es el caso de las neuronas dopaminérgicas mesencefálicas en la enfermedad de Parkinson (EP), y desde entonces se han convertido en una alternativa terapéutica experimental en pacientes con enfermedades degenerativas. La historia de los trasplantes de tejidos productores de catecolaminas en el interior del cerebro de pacientes con EP tuvo su origen en 1985, cuando Backlund et al publicaron los resultados de los primeros implantes de médula adrenal autóloga en dos pacientes parkinsonianos. Desde entonces, numerosos pacientes repartidos por todo el mundo se han beneficiado de los resultados obtenidos por este procedimiento, en el que se han utilizado, principalmente, dos tipos de tejido donante: médula adrenal autóloga y tejido del mesencéfalo ventral de fetos humanos. Desarrollo. En este artículo primeramente revisaremos los efectos clínicos de los diversos tipos de trasplante realizados hasta la actualidad, para, en una segunda parte, mostrar resumidamente los resultados clínicos obtenidos por nuestro grupo con los diferentes tipos de trasplante realizados. Explicaremos su evolución, la hipótesis de partida y justificaremos las razones que nos impulsaron a utilizar tres tipos diferentes de tejido donante: médula adrenal autóloga, tejido fetal y médula adrenal coincubada con nervio periférico. Después, tras mostrar que la mejoría clínica es diferente según el tipo de tejido trasplantado, comentaremos las causas probables de la mejoría observada en los pacientes implantados. Conclusión. El trasplante de tejido nervioso ha dejado de ser, para nosotros, una alternativa experimental en el tratamiento de la EP para convertirse en un tratamiento eficaz y duradero para los enfermos parkinsonianos (AU)

Farmacología de la analgesia inducida por el trasplante de médula suprarrenal en el espacio subaracnoideo lumbar de la rata. fundamentos y aproximación clínica / Pharmacology of the analgesia induced by the transplantation of suprarenal medulla to the lumbar subarachnoid space in rats. Foundations and clinical approach

El trasplante de tejido de médula suprarrenal en el espacio subaracnoideo lumbar de la rata es una prometedora herramienta terapéutica para el tratamiento del dolor. El funcionamiento del trasplante se basa en la liberación de péptidos opioides y catecolaminas por parte de las células cromafines en el líquido cefalorraquídeo espinal. Desde ahí estas sustancias pueden ejercer su acción sobre los receptores opioides y adrenérgicos existentes en el asta dorsal de la médula espinal. En algunos casos, el efecto analgésico observado en los tests algesiométricos agudos en la rata ha sido facilitado mediante la estimulación de la liberación de las sustancias neuroactivas con nicotina, mientras que en modelos experimentales de dolor crónico no es necesaria. Este efecto analgésico ha sido antagonizado por naloxona y por fentolamina. En nuestro laboratorio hemos mejorado el efecto analgésico con el tratamiento con amitriptilina y con un inhibidor de la degradación de los péptidos opioides endógenos En clínica se han dado los primeros pasos para la utilización de esta técnica en pacientes con dolor por cáncer terminal. En ellos se han conseguido resultados esperanzadores tanto en el alivio del dolor como en la reducción del tratamiento complementario con opiáceos (AU)