Especies reactivas de oxígeno: papel en la función vascular y en la disfunción endotelial asociada a la enfermedad metabólica / Reactive oxygen species: role in vascular function and in metabolic disease-associated endothelial dysfunction

El estrés oxidativo, alteración de la homeostasis REDOX en células y tejidos con un incremento de los niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS), es un mecanismo patogénico común a múltiples patologías como las enfermedades cardiovasculares, los desórdenes neurodegenerativos, la inflamación y el cáncer, razón por la cual ha existido una investigación intensa en las últimas décadas sobre los posibles efectos protectores de las terapias antioxidantes en estas enfermedades. No obstante, la señalización REDOX juega, por otra parte, un papel crítico en la homeostasis y supervivencia celular, y las ROS son producidas en pequeñas cantidades durante la función celular normal. Las investigaciones llevadas a cabo en nuestro grupo han estado enfocadas al estudio del estrés oxidativo como factor patogénico clave en la disfunción endotelial en la obesidad y en otros estados de resistencia a la insulina. La disfunción endotelial subyace a las complicaciones vasculares de la diabetes y la obesidad, y representa un fenotipo endotelial mal adaptado con alteración de la función vasodilatadora, angiogénica y de barrera del endotelio, lo que conduce a un estado vasoconstrictor, proinflamatorio y protrombótico de la pared vascular. Debido a su capacidad de inhabilitar el óxido nítrico (NO), las ROS son en parte responsables de la disfunción endotelial. Por otra parte, nuestros estudios durante estos años han permitido caracterizar el papel clave de ROS como el H2O2 en la función endotelial de arterias de resistencia renales y coronarias, y su participación en la función vascular mediante la modulación de canales iónicos y enzimas implicados en vías de señalización de la pared arterial. (AU)

Oxidative stress, impairment of REDOX homeostasis in cells and tissues leading to increased levels of reactive oxygen species (ROS), is a pathogenic mechanism underlying numerous pathologies including cardiovascular diseases, cancer, neurodegenerative disorders and inflammation. Therefore, there has been an intensive investigation during the last decades on the potential protective effects of antioxidant therapies on these disorders. Nevertheless, REDOX signaling plays a critical role in homeostasis and cell survival, and ROS are produced in small amount during normal cell function. Investigations carried out in our group during the last decade have been focused on the study of oxidative stress as a key pathogenic factor in endothelial and vascular dysfunction of resistance arteries in obesity and other insulin resistant states. Endothelial dysfunction underlies vascular complications of diabetes and obesity, and represents a maladapted endothelial phenotype consisting of impaired vasodilatation, angiogenesis and barrier function leading to a vasoconstrictor, pro-inflammatory and pro-thrombotic state of the vascular wall. ROS are involved in endothelial dysfunction since they reduce bioavailability of nitric oxide (NO). On the other hand, our investigations have provided evidence for a key role of ROS such as hydrogen peroxide (H2O2) in the endothelial function of healthy coronary and renal resistance arteries, and its involvement in vascular function through modulation of ion channels and enzymes involved in signalling pathways of the arterial wall. (AU)

Hiperplasia endotelial papilar intravascular orbitaria rápidamente progresiva en un recién nacido / Rapidly progressive orbital intravascular papillary endothelial hyperplasia in a newborn

La hiperplasia endotelial papilar intravascular (IPEH), también conocida como «hemangioendotelioma vegetante intravascular», es una proliferación benigna y rara de células endoteliales vasculares, secundaria a trombosis intravascular u organización del trombo. Puede desarrollarse a partir de lesiones vasculares como hemangiomas, granulomas piógenos o várices. Este tumor vascular de la piel y del tejido subcutáneo puede presentarse como crecimiento rápido y progresivo, y es usualmente localizado en cuello o cabeza. La presentación ocular es inusual y la afectación orbitaria es todavía más rara. Presentamos un caso de un varón recién nacido pretérmino, el cual presentó una masa orbitaria izquierda de crecimiento rápidamente progresivo y se obtuvo el diagnóstico por histología de hiperplasia endotelial papilar intravascular. El paciente fue exitosamente tratado mediante una escisión total del tumor y terapia con propranolol. Actualmente, después de un seguimiento de ocho años, ha permanecido sin recurrencias (AU)

Intravascular papillary endothelial hyperplasia (IPEH), also known as “vegetant intravascular haemangioendothelioma”, is a rare benign proliferation of vascular endothelial cells secondary to intravascular thrombosis and thrombus organisation. It can develop from vascular lesions such as haemangiomas, pyogenic granulomas or varicose veins. This vascular tumour of the skin and subcutaneous tissue may exhibit rapid and progressive growth, and is usually located in the neck or head. Ocular presentation is unusual and orbital involvement is even rarer. We report a case of a preterm newborn male with a rapidly growing left orbital mass that was histologically diagnosed as intravascular papillary endothelial hyperplasia. He was successfully managed with total excision of the tumour and propranolol therapy and remains recurrence free after an eight-year follow-up (AU)

Hiperplasia endotelial papilar intravascular en la región supraclavicular / Intravascular papillary endothelial hyperplasia in the supraclavicular region

La hiperplasia endotelial papilar intravascular (IPEH) es una lesión vascular benigna poco frecuente que se presenta habitualmente como una neoformación subcutánea eritemato-violácea inespecífica. El estudio histopatológico, necesario para el diagnóstico de confirmación, muestra proliferación papilar de células endoteliales asociada con material trombótico. La IPEH puede simular otras lesiones como el angiosarcoma, por lo que el diagnóstico correcto de esta entidad es esencial para evitar tratamientos agresivos. La resección con márgenes amplios suele ser suficiente

Intravascular papillary endothelial hyperplasia (IPEH) is a rare benign vascular lesion that usually presents as a nonspecific erythematous-violaceous subcutaneous neoformation. The histopathological study, necessary for the confirmatory diagnosis, shows papillary proliferation of endothelial cells associated with thrombotic material. IPEH can simulate other lesions such as angiosarcoma, so the correct diagnosis of this entity is essential to avoid aggressive treatments. The resection with wide margins is usually enough

Afectación endotelial por COVID-19 en criobiopsia pulmonar / Covid-19-Related Endothelial Injury in Lung Cryobiopsy

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Endothelial Dysfunction and Pentraxin-3 in Clinically Stable Adult Asthma Patients

Background: Asthma is associated with low-grade systemic inflammation, prothrombotic state, and premature atherosclerosis. Objective: To evaluate the relationships between asthma, inflammatory biomarkers, and parameters of endothelial dysfunction. Material and Methods: We analyzed flow-mediated dilatation (FMD) of the brachial artery and intima-media thickness (IMT) of the common carotid artery using ultrasound in 92 clinically stable adult asthmatics and 62 well-matched controls. We also measured blood levels of selected inflammatory and asthma-specific biomarkers, including interleukin (IL) 4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12 (p70), IL-17A, IL-23, and interferon γ, as well as a disintegrin and metalloproteinase domain–containing protein 33 (ADAM-33). In addition, we assessed endothelial damage using 2 laboratory biomarkers: circulating von Willebrand factor (vWF) and pentraxin-3. We analyzed relationships between the study variables and asthma severity, lung function abnormalities, airway remodeling indices on computed tomography, and transthoracic echocardiography parameters. Results: Asthmatics had higher IL-6, IL-10, and ADAM-33 levels. They were also characterized by 23% lower FMD% and 15% thicker IMT, as compared with controls (P<.001, both). In asthma, vWF was related to age (ß=0.28 [95%CI, 0.15-0.41]) and remained inversely associated with FEV1 (ß=–0.2 [95%CI, –0.05 to –0.35]). Surprisingly, a negative correlation was revealed between vWF and pentraxin-3 (ß=–0.17 [95%CI, –0.3 to –0.04]). Pentraxin-3 remained positively associated with airway remodeling indices. Conclusions: Asthma is characterized by endothelial dysfunction associated with airway obstruction. The biological role of pentraxin-3 is unknown, although our data suggest a protective role against endothelial damage and atherosclerosis (AU)

Antecedentes: El asma se asocia con inflamación sistémica de bajo grado, con un estado protrombótico y la existencia de aterosclerosisprematura.Objetivo: Evaluar las relaciones entre asma, biomarcadores inflamatorios y parámetros de disfunción endotelial.Material y métodos: Se ha analizado la dilatación mediada por flujo (DMF) de la arteria braquial y el grosor íntima-media (GIM) dela arteria carótida común mediante ecografía, en 92 adultos asmáticos clínicamente estables y 62 controles. También se midieron losniveles sanguíneos de determinados biomarcadores inflamatorios específicos de asma, incluyendo interleucina (IL) -4, IL-5, IL-6, IL-10,IL-12 (p70), IL-17A, IL-23, interferón γ, así como desintegrina y la metaloproteinasa que contiene el dominio proteína 33 (ADAM-33),junto con marcadores de laboratorio de daño endotelial: pentraxina-3 circulante y actividad plasmática del factor von Willebrand (vWF).Analizamos las relaciones de las variables estudiadas con la gravedad del asma, las anomalías de la función pulmonar, los índices detomografía computarizada (TC) pulmonar de remodelación de las vías respiratorias y los parámetros de ecocardiografía transtorácica.Resultados: Los asmáticos tuvieron mayores niveles de IL-6, IL-10 y ADAM-33. También se caracterizaron por tener un 23% menos deDMF y un 15% más grueso el GIM, en comparación con los controles (p <0,001, ambos). En el asma, vWF se relacionó con la edad (ß =0,28 [IC 95%: 0,15 a 0,41]) y se mantuvo en una relación inversa con FEV1 (ß = -0,2 [IC 95%: -0,05 a -0,35]). Sorprendentemente, seobservó una correlación negativa entre vWF y pentraxina-3 (ß = -0,17 [IC 95%: -0,3 a -0,04]). La pentraxin-3 se asoció positivamentecon los índices CT de remodelación de la vía aérea...(AU)

Cadherina E y GATA-3 son útiles para confirmar la presencia de conducto deferente en muestras de vasectomía / E-Cadherine and GATA-3 are useful in the confirmation of the vas deferens in vasectomy specimens

INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS: Con frecuencia los urólogos remiten el tejido resecado durante las vasectomías para estudio anatomopatológico con el fin de confirmar la presencia de conducto deferente. El estudio microscópico es sencillo y se suele hacer con hematoxilina-eosina. En ocasiones, se ve dificultado por artefactos de la muestra y la inmunohistoquímica puede ayudar a reconocer la presencia de deferente. MATERIALES Y MÉTODOS: Hemos investigado la utilidad de la determinación inmunohistoquímica de cadherina E y GATA-3 para confirmar epitelio del deferente en 110 secciones de vasectomías con diferentes artefactos, utilizando anticuerpos monoclonales y técnica de multímero conjugado con peroxidasa; 5 arterias y 5 venas renales fueron controles negativos. RESULTADOS: Con cadherina E se observó tinción de membrana moderada (2,7%) o intensa (97,3%) en el epitelio del deferente en todos los casos: 35 sin artefacto, 7 con epitelio denudado, 56 con epitelio comprimido o distorsionado, 8 con epitelio desprendido y 4 con epitelio desplazado. GATA-3 mostró positividad nuclear moderada (31%) o intensa (69%) en todos los casos, incluyendo los 76 con los artefactos señalados. Las arterias y venas fueron negativas para ambos marcadores en el endotelio, con positividad para GATA-3 en ocasionales linfocitos de la pared. CONCLUSIONES: La inmunohistoquímica puede ayudar a reconocer la presencia de epitelio del deferente en vasectomías artefactadas con positividad de membrana para cadherina E y expresión nuclear de GATA-3. El endotelio vascular, por el contrario, es negativo para ambos marcadores. No se debe malinterpretar como positividad la posible tinción para GATA-3 de linfocitos de la pared

INTRODUCTION AND OBJECTIVES: Urologists often submit the resected tissue from vasectomies for histopathological examination in order to confirm the presence of the vas deferens. Microscopy is simple and based on haematoxylin-eosin staining; however, sample artefacts can sometimes cause confusion and immunohistochemistry can be used to identify the vas deferens. MATERIALS AND METHODS: We investigated the utility of immunohistochemical analysis using E-cadherin and GATA-3 to confirm the presence of vas deferens epithelium in 110 vasectomy sections with different artefacts, using monoclonal antibodies and a multimer conjugated with peroxidase based technique; 5 renal arteries and 5 renal veins were stained as negative controls. RESULTS: Membrane staining was observed for E-cadherin, which was moderate (2.7%) or strong (97.3%) in the vas deferens epithelium in all cases: 35 without artefacts, 7 with denuded epithelium, 56 with compressed/distorted epithelium, 8 with detached epithelium and 4 with displaced epithelium. GATA-3 showed moderate (31%) or strong (69%) nuclear staining in all cases, including the 76 with artefacts. In the control group, arteries and veins were negative for both markers in the endothelium, but GATA-3 occasionally stained lymphocytes in the blood vessel wall. CONCLUSIONS: E-cadherin membrane positivity and GATA-3 nuclear expression are useful for the identification of the vas deferens in vasectomy samples containing artefacts. Vascular endothelium is negative for both markers and any possible GATA-3 staining of the lymphocytes in the blood vessel wall should not be misinterpreted

COVID-19 y enfermedad cardiovascular / COVID-19 and cardiovascular disease

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Disfunción de barrera y síndrome de Guillain-Barré como exponentes del daño endotelial en la COVID-19 / Barrier dysfunction and Guillain-Barré syndrome as exponents of endothelial damage in COVID-19

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Receptor mineralocorticoide extrarrenal. Una posible nueva diana para combatir el daño vascular / Extrarenal mineralocorticoid receptor. A potential new target against vascular damage

El receptor mineralocorticoide (MR) y su principal ligando la aldosterona juegan un papel fundamental en la regulación de la presión arterial a través de sus efectos facilitadores de la reabsorción de sodio y agua. Los antagonistas del receptor de la aldosterona son fármacos de probada eficacia, que en la actualidad se utilizan en pacientes seleccionados con hipertensión arterial resistente. Además, estos fármacos aumentan la supervivencia en diversas circunstancias como en la insuficiencia cardiaca, proporcionan protección renal en pacientes con enfermedad renal crónica y tienen efectos beneficiosos adicionales en otras patologías. Más allá de sus efectos cardiorrenales, en la actualidad sabemos que el MR se expresa en otros tejidos como células musculares lisas y endoteliales vasculares mediando efectos deletéreos tales como remodelado vascular, rigidez vascular y disfunción endotelial, los cuales son factores pronósticos de futuros eventos cardiovasculares. Además, nuevas evidencias experimentales demuestran que el MR se expresa también en células adyacentes a la vasculatura como células inmunes y adipocitos a través de los cuales podría influir en la función y estructura vascular. Entre los mecanismos responsables de dichos efectos se incluyen mecanismos genómicos y no genómicos, que facilitan la producción de especies reactivas de oxígeno de distintas fuentes, entre las que destaca la enzima NADPH oxidasa, así como de otros mediadores inflamatorios. En este artículo se revisan las evidencias experimentales y clínicas que sugieren que la activación del MR por aldosterona es un importante mediador de daño vascular a través de la producción de especies reactivas de oxígeno

Mineralocorticoid receptor (MR) and its main ligand aldosterone, play a key role in the regulation of blood pressure through their effects increasing sodium and water reabsorption. MR antagonists are effective drugs that are currently used in selected patients with resistant hypertension. In addition, these drugs increase patients survival in specific circumstances such as heart failure, they offer renal protection in chronic kidney disease patients and they have beneficial effects in other pathologies. Besides MR cardiorenal effects, it is now accepted that MR is expressed in other tissues and cells such as vascular smooth muscle cells and endothelial cells where excessive MR activation induces deleterious effects such as vascular remodeling and stiffness and endothelial dysfunction, which are prognostic factors for future cardiovascular events. Moreover, novel evidence demonstrate that MR is also expressed in non-vascular cells adjacent to vessels such as immune cells and adipocytes that might influence vascular function and structure. Among the mechanisms responsible for these effects of MR are genomic and non genomic mechanisms that facilitate reactive oxygen species production mainly from the NADPH oxidase enzyme, as well as production of other inflammatory mediators. Here we review the experimental and clinical evidence that suggest that MR activation by aldosterone is an important mediator of vascular damage through the production of reactive oxygen species

Hallazgos pulmonares en un caso de muerte inesperada por infección de COVID-19 / Pulmonary findings in an unexpected COVID-19 death

El nuevo coronavirus SARS-CoV-2 ha causado miles de muertes alrededor del mundo. La mayoría de los fallecimientos ocurren en instalaciones sanitarias; sin embargo, un número indeterminado de enfermos fallecen de manera súbita, inesperada o repentina en diversos lugares y representan casos de interés médico legal. Compartimos los hallazgos del estudio microscópico de muestras de pulmón de un caso de muerte inesperada de un paciente positivo por COVID-19 que permanecía en aislamiento domiciliario. Nuestras observaciones corroboran la endotelialitis, trombosis y angiogénesis como distintivos de la patología pulmonar de esta nueva enfermedad, hallazgos con implicaciones clínicas y terapéuticas

The new SARS-CoV-2 coronavirus has caused thousands of deaths around the world. Most deaths occur in healthcare facilities. However, an undetermined number of patients die suddenly, unexpectedly in a variety of places and are cases of medical legal interest. We share the findings of the microscopic study of lung samples from a COVID-19 positive patient who died unexpectedly at home in quarantine. Our observations confirm endothelialitis, thrombosis and angiogenesis as microscopic hallmarks of the lung pathology of this new disease. These findings have clinical and therapeutic implications

El uso de estatinas y antiagregantes se asocia con cambios en los marcadores de disfunción endotelial en la enfermedad renal crónica / Statins and antiplatelet agents are associated with changes in the circulatory markers of endothelial dysfunction in chronic kidney disease

ANTECEDENTES Y OBJETIVOS: Los pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) corren mayor riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular. En los pacientes con IRC, los mecanismos implicados en la disfunción endotelial y el papel de los diferentes fármacos utilizados en estos pacientes no se conocen por completo. El objetivo de este artículo es analizar el efecto de las estatinas y los antiagregantes plaquetarios (AP) sobre las microvesículas endoteliales (MVE) y otros marcadores de la disfunción endotelial. Enfoque experimental. Estudio transversal con 41 pacientes con IRC 3b-4 y 8 voluntarios sanos. Se cuantificaron los niveles de MVE, factor de crecimiento vascular endotelial (FCVE) y productos avanzados de oxidación de proteínas (AOPP, por sus siglas en inglés) en la circulación y se evaluó la correlación con diferentes variables de comorbilidad y estrategias terapéuticas. RESULTADOS: Las MVE aumentaron en pacientes con IRC al comparar los niveles con los controles (171,1 frente a 68,3/μl; p < 0,001). Se observó una correlación negativa entre la edad y las MVE. Las estatinas y los AP se asociaron con una reducción de los niveles de MVE y FCVE, independientemente de los niveles séricos de colesterol total (CT). Los niveles de AOPP y FCVE no fueron diferentes entre los pacientes con IRC y los controles. CONCLUSIÓN: La IRC se asocia con un cambio de los niveles de MVE, FCVE y AOPP. El tratamiento con estatinas y AP normaliza estos valores a casi los observados en los controles y este efecto es independiente del nivel de CT predominante. Estos hallazgos explican la existencia de los efectos pleiotrópicos de las estatinas y los AP que merecen estudios adicionales

BACKGROUNDS AND PURPOSES: Patients with chronic kidney disease (CKD) have higher risk of developing cardiovascular disease. In CKD patients the mechanisms involved in, endothelial damage and the role of different drugs used on these patients are not completely understood. The aim of this work is to analyze the effect of statins and platelet antiaggregant (PA) on endothelial microvesicles (EMVs) and other markers of endothelial dysfunction. Experimental approach: Cross-sectional study of 41 patients with CKD 3b-4 and 8 healthy volunteers. Circulating levels of EMVs, vascular endothelial growth factor (VEGF), and advance oxidized protein products (AOPPS) were quantified and the correlation with different comorbidity variables and therapeutic strategies were evaluated. RESULTS: EMVs are increased in CKD patients as compared with controls (171.1 vs. 68.3/μl, P<.001). It was observed a negative correlation between age and EMVs. Statins and PA were associated with a reduction in EMVs and VEGF levels, independently of the serum total cholesterol levels (TC). The levels of AOPPS and VEGF were not different in CKD vs. controls. CONCLUSION: CKD is associated with a change in EMVs, VEGF and AOPP levels. The treatment with statins and PA normalizes these values to almost the observed in controls and this effect is independently of the prevailing TC level. These findings explain the existence of the pleiotropic effects of statins and PA which deserve further studies

Mecanismos de envejecimiento vascular: ¿Qué podemos aprender del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford? / Mechanisms of vascular aging: What can we learn from Hutchinson-Gilford progeria syndrome?

El envejecimiento es el principal factor de riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) y su prevalencia está aumentando progresivamente debido en gran parte al incremento de la esperanza de vida a nivel mundial. En este contexto, es fundamental establecer cuáles son los mecanismos por los que el envejecimiento promueve el desarrollo de ECV, con el objetivo de reducir su incidencia. La aterosclerosis y la insuficiencia cardiaca contribuyen de manera significativa a la morbimortalidad por ECV asociada a la edad. El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) se caracteriza por un envejecimiento prematuro que cursa también con ECV acelerada. Se trata de un trastorno genético raro causado por la expresión de progerina, una forma mutada de la prelamina A. La progerina induce aterosclerosis masiva y alteraciones electrofisiológicas en el corazón, promueve el envejecimiento y finalmente la muerte prematura a una edad media de 14,6 años, principalmente por infarto de miocardio o ictus cerebral. En esta revisión se discuten las principales alteraciones estructurales y funcionales que afectan al sistema vascular durante el envejecimiento fisiológico y prematuro, así como los mecanismos que subyacen a la aterosclerosis y al envejecimiento exagerados inducidos por la prelamina A y la progerina. Dado que ambas proteínas se expresan en individuos sin HGPS y muchas de las características del envejecimiento normal se presentan en la progeria, la investigación en el ámbito del HGPS podría contribuir a la identificación de nuevos mecanismos implicados en el envejecimiento cardiovascular fisiológico

Aging is the main risk factor for cardiovascular disease (CVD). The increased prevalence of CVD is partly due to the global increase in life expectancy. In this context, it is essential to identify the mechanisms by which aging induces CVD, with the ultimate aim of reducing its incidence. Both atherosclerosis and heart failure significantly contribute to age-associated CVD morbidity and mortality. Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS) is a rare genetic disorder caused by the synthesis of progerin, which is noted for accelerated aging and CVD. This mutant form of prelamin A induces generalised atherosclerosis, vascular calcification, and cardiac electrophysiological abnormalities, leading to premature aging and death, mainly due to myocardial infarction and stroke. This review discusses the main vascular structural and functional abnormalities during physiological and premature aging, as well as the mechanisms involved in the exacerbated CVD and accelerated aging induced by the accumulation of progerin and prelamin A. Both proteins are expressed in non-HGPS individuals, and physiological aging shares many features of progeria. Research into HGPS could therefore shed light on novel mechanisms involved in the physiological aging of the cardiovascular system

La inhibición del TNF-alpha puede disminuir los biomarcadores de disfunción endotelial en pacientes con psoriasis de moderada-grave: un estudio cuasiexperimental eco doppler a 52 semanas / TNF-alpha inhibition could reduce biomarkers of endothelial dysfunction in patients with moderate to severe psoriasis: A 52-week echo-Doppler based quasi-experimental study

Objetivos: La psoriasis se asocia a la disfunción endotelial, lo cual provoca un deterioro del funcionamiento vascular. Los inhibidores del TNF-alpha han mostrado la capacidad de mejorar el funcionamiento vascular en la psoriasis. El índice de resistencia de los vasos ungueales (IRVU) evalúa el funcionamiento microvascular en la uña. El objetivo del estudio fue evaluar el efecto de la inhibición del TNF-alpha con adalimumab en el IRVU. Material y métodos: Estudio cuasiexperimental. Quince pacientes con psoriasis moderada-grave recibieron adalimumab 40mg sc según ficha técnica. Se valoró a los participantes al inicio y a las 12, 24 y 52 semanas tras la intervención del estudio. Resultados: En la semana 52 se observó una reducción del IRVU de −0,09±0,02 (p<0,01) y de −11,2±2,41ng/ml (p<0,001) en la E-selectina. Conclusiones: Adalimumab podría producir una reducción progresiva y sostenida de la resistencia de los vasos ungueales y marcadores de disfunción endotelial

Objectives: Psoriasis is associated to endothelial dysfunction, which causes impaired vascular functioning. TNF-alpha blockers have shown the ability to improve vascular functioning in psoriasis. The nailfold vessel resistance index (NVRI) assesses microvascular functioning at nailfold. The objectives of the study is to assess the effect of the TNF-alpha inhibition with adalimumab on NVRI. Material and methods: Quasi-experimental study. Fifteen patients with moderate-severe psoriasis received adalimumab 40mg sc according to label information. Participants were assessed at baseline and at 12, 24 and 52 weeks after study intervention. Results: A reduction of −0.09±0.02 (P<.01) in NVRI and a −11.2±2,41ng/ml (P<.001) in E-selectin was observed at week 52. Conclusions: Adalimumab could produce a progressive and sustained reduction of vessel resistance at nailfold and E-selectin in patients with psoriasis

Rol del receptor de adenosina A2A, óxido nítrico y factor de crecimiento de endotelio vascular en la sepsis: una revisión no sistemática / Role of adenosine A2A receptor, nitric oxide, and vascular endothelial growth factor in sepsis. A non-systematic review

La sepsis es una enfermedad de origen infeccioso con una prevalencia de 2.911 por 100.000 pacientes en Estados Unidos, y se caracteriza por el desbalance de la respuesta pro y antiinflamatoria por parte del sistema inmune. Sin embargo, la falta de comprensión de la respuesta del huésped frente a la infección justifica la importancia de su debate. En esta revisión no sistemática se plantea la relación funcional que existiría entre el receptor de adenosina A2A (A2A), óxido nítrico (NO) y factor de crecimiento vascular (VEGF), los cuales regulan la vasodilatación y la permeabilidad microvascular, y que en la sepsis se encuentran alterados. La evidencia revisada muestra que en el medio extracelular expuesto a infección se genera un estado de hipoxia celular, la que aumenta la producción de adenosina, nucleósido derivado del metabolismo del ATP. Esta molécula, al activar el receptor A2A presente en células del sistema inmune y endoteliales es capaz de reducir la respuesta inmunológica y aumentar la permeabilidad vascular, lo que a su vez ha sido asociado con una mayor progresión bacteriana y fallo multisistémico. Molecularmente, A2A activa la síntesis y producción de NO y VEGF. Por su parte, VEGF, al activar su receptor tipo 2 aumenta también la producción de NO, generando un circulo potenciador del efecto inmunológico y vascular. Pese a estas evidencias no hemos encontrado estudios que relacionen directamente estos 3 actores, A2A-NO y VEGF en la sepsis. Por ello, a la luz de la evidencia revisada, proponemos que la vía A2A-NO-VEGF sería un blanco de estudio en la fisiopatología y tratamiento de la sepsis (AU)

Sepsis is an infectious disease with a prevalence of 2.9 per 100 individuals in the United States. It is characterised by an unbalanced pro- and anti-inflammatory response driven by the immune system. However, further discussion is needed due to the lack of understanding on the details of the host response to the infection. This non-systemic review addresses the functional relationship between the Adenosine 2A receptor (A2A), Nitric Oxide (NO), and Vascular Epithelial Growth Factor (VEGF), which regulate vasodilation and micro-vascular permeability, which in turn are affected in sepsis. The evidence reviewed shows that an state of cellular hypoxia is generated due to infection, which increases the production of adenosine (ADO), a nucleoside derived from the metabolism of ATP. This molecule, by activating A2A receptor present in cells of the immune and endothelial systems reduces the immune response and increasing vascular permeability, which in turn has been associated with greater bacterial progression and multisystem failure. Molecularly, A2A activates the synthesis and production of NO and VEGF. In this regard, VEGF, by activating its type 2 receptor (VEGFR2) also increases NO production. This generates a cycle that enhances the immunological and vascular effect. Despite this, no studies were found that directly links these three actors, A2A-NO and VEGF, in sepsis. Therefore, taking into account the reviewed evidence, it is proposed that the A2A-NO-VEGF pathway could be a target of study in the pathophysiology and treatment of sepsis (AU)

Early obesity leads to increases in hepatic arginase I and related systemic changes in nitric oxide and l-arginine metabolism in mice

Obesity is a risk factor for vascular endothelial cell dysfunction characterized by low-grade, chronic inflammation. Increased levels of arginase I and concomitant decreases in l-arginine bioavailability are known to play a role in the pathogenesis of vascular endothelial cell dysfunction. In the present study, we focused on changes in the systemic expression of arginase I as well as l-arginine metabolism in the pre-disease state of early obesity prior to the onset of atherosclerosis. C57BL/6 mice were fed a control diet (CD; 10% fat) or high-fat diet (HFD; 60% fat) for 8 weeks. The mRNA expression of arginase I in the liver, adipose tissue, aorta, and muscle; protein expression of arginase I in the liver and plasma; and systemic levels of l-arginine bioavailability and NO2 − were assessed. HFD-fed mice showed early obesity without severe disease symptoms. Arginase I mRNA and protein expression levels in the liver were significantly higher in HFD-fed obese mice than in CD-fed mice. Arginase I levels were slightly increased, whereas l-arginine levels were significantly reduced, and these changes were followed by reductions in NO2 − levels. Furthermore, hepatic arginase I levels positively correlated with plasma arginase I levels and negatively correlated with l-arginine bioavailability in plasma. These results suggested that increases in the expression of hepatic arginase I and reductions in plasma l-arginine and NO2 − levels might lead to vascular endothelial dysfunction in the pre-disease state of early obesity

Fisiopatología de la enfermedad de Fabry / The pathophysiology of Fabry disease

La enfermedad de Fabry es una entidad lisosomal de expresión clínica sistémica, causada por el depósito tisular de globotriaosilceramida, debido a un déficit en su degradación. Como en la mayoría de las enfermedades lisosomales, la existencia de una mutación en un gen no explica las alteraciones fisiopatológicas que presentan los pacientes. Se realiza una revisión exhaustiva de los mecanismos patogénicos que acontecen en la enfermedad de Fabry (AU)

Fabry disease is a lysosomal condition with systemic clinical expression, caused by the tissue deposit of globotriaosylceramide, due to a deficit in its degradation. As with most lysosomal diseases, the presence of a mutation in a gene does not explain the pathophysiological disorders shown by patients. We conducted a comprehensive review of the pathogenic mechanisms that occur in Fabry disease (AU)

ApoA-I/SR-BI modulates S1P/S1PR2-mediated inflammation through the PI3K/Akt signaling pathway in HUVECs

Endothelial dysfunction plays a vital role during the initial stage of atherosclerosis. Oxidized low-density lipoprotein (ox-LDL) induces vascular endothelial injury and vessel wall inflammation. Sphingosine-1-phosphate (S1P) exerts numerous vasoprotective effects by binding to diverse S1P receptors (S1PRs; S1PR1-5). A number of studies have shown that in endothelial cells (ECs), S1PR2 acts as a pro-atherosclerotic mediator by stimulating vessel wall inflammation through the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt signaling pathway. Scavenger receptor class B member I (SR-BI), a high-affinity receptor for apolipoprotein A-I (apoA-I)/high-density lipoprotein (HDL), inhibits nuclear factor-κB (NF-κB) translocation and decreases the plasma levels of inflammatory mediators via the PI3K/Akt pathway. We hypothesized that the inflammatory effects of S1P/S1PR2 on ECs may be regulated by apoA-I/SR-BI. The results showed that ox-LDL, a pro-inflammatory factor, augmented the S1PR2 level in human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) in a dose- and time-dependent manner. In addition, S1P/S1PR2 signaling influenced the levels of inflammatory factors, including tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-1β (IL-1β), and IL-10, aggravating inflammation in HUVECs. Moreover, the pro-inflammatory effects induced by S1P/S1PR2 were attenuated by SR-BI overexpression and enhanced by an SR-BI inhibitor, BLT-1. Further experiments showed that the PI3K/Akt signaling pathway was involved in this process. Taken together, these results demonstrate that apoA-I/SR-BI negatively regulates S1P/S1PR2-mediated inflammation in HUVECs by activating the PI3K/Akt signaling pathway (AU)

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Differential leucocyte RNA expression in the coronary arteries compared to systemic circulation discriminates between patients with and those without coronary artery disease / La expresión diferencial de ARN en leucocitos en las arterias coronarias comparada con la de leucocitos de circulación sistémica discrimina a pacientes con y sin enfermedad arterial coronaria

Aims: To test the hypothesis that the pattern of gene expression in circulating leukocytes may differ between vascular compartments, depending on the presence or absence of atherosclerosis, we evaluated the regional vascular differences in patterns of inflammatory cell activation. Methods: Patients (n = 8) with angiographically-established coronary artery disease (CAD+) and 8 without (CAD-) had blood samples taken from a peripheral vein as well as from left and right coronary arteries. Samples were pooled resulting in 4 CAD+ samples versus 4 CAD- samples and hybridised to a Whole Human Genome Microarray 4×44K. Results: CAD- patients had a similar gene expression profile across the different sites. CAD+ patients had statistically significant different gene expression patterns in venous vs. right and left coronary artery compartments. The expression pattern observed in the right coronary was where the most differences in gene expression were observed in CAD+ vs. CAD- patients. Overall, 1964 genes were differentially expressed between CAD+ and CAD−. Of these, 1052 were less expressed in CAD+ and 912 were more expressed in CAD+. Up to 12 of the 20 most differentially expressed genes appeared to reflect different phases of the atherosclerosis process: endothelial dysfunction, lipid accumulation, and smooth muscle cell proliferation. Conclusions: Gene expression of circulating leukocytes differentiates CAD+ from CAD- patients. Gene expression is significantly different between coronary arteries and the systemic circulation in CAD+ patients, but not in CAD- patients. Gene expression is significantly different between CAD+ and CAD- subjects, and appears to reflect the atherosclerosis process. These intra-individual differences may be an additional feature of established coronary artery disease

Objetivo: Para comprobar la hipótesis de que los patrones de expresión génica de leucocitos en circulación pueden ser diferentes entre los compartimentos vasculares dependiendo de la presencia o ausencia de arteriosclerosis, hemos evaluado en distintas regiones vasculares las diferencias entre los patrones de expresión y la activación de células inflamatorias. Métodos: Se extrajeron muestras de sangre de venas periféricas y de las arterias coronarias (derecha e izquierda) de pacientes con (n=8; CAD+) y sin (n=8; CAD−) enfermedad arterial coronaria establecida angiográficamente. Las muestras fueron hibridadas en dos pooles de 4 muestras (CAD+ vs CAD−) mediante el kit Whole Human Genome Microarray 4×44K. Resultados: Los pacientes CAD- tenían un perfil de expresión génica similar entre los distintos compartimentos vasculares. Los pacientes CAD+ tenían patrones de expresión génica significativamente diferentes entre los compartimentos venosos y las arterias coronarias derecha e izquierda. El patrón de expresión observado en la arteria coronaria derecha fue el que presentó más diferencias entre los pacientes CAD+ vs. CAD-. En conjunto, 1.964 genes estaban expresados diferencialmente entre CAD+ y CAD-. De estos, 1.052 estaban menos expresados en CAD+ i 912 estaban más expresados en CAD+. Hasta 12 de los 20 genes más diferencialmente expresados estaban relacionados con las diferentes fases del proceso arteriosclerótico: disfunción endotelial, acumulación lipídica y proliferación de células musculares lisas. Conclusiones: La expresión génica de leucocitos circulantes diferencia pacientes CAD+ de CAD-. La expresión genética es significativamente diferente entre arterias coronarias y circulación sistémica en pacientes CAD+, pero no en pacientes CAD-. Estas diferencias intraindividuales podrían ser una característica adicional en el diagnóstico de la enfermedad arterial coronaria

Reactive oxygen species derived from NAD(P)H oxidase play a role on ethanol-induced hypertension and endothelial dysfunction in rat resistance arteries

Chronic ethanol consumption is a risk factor for cardiovascular diseases. We studied whether NAD(P)H oxidase-derived reactive oxygen species (ROS) play a role in ethanol-induced hypertension, vascular dysfunction, and protein expression in resistance arteries. Male Wistar rats were treated with ethanol (20 % v/v) for 6 weeks. Ethanol treatment increased blood pressure and decreased acetylcholine-induced relaxation in the rat mesenteric arterial bed (MAB). These responses were attenuated by apocynin (30 mg/kg/day; p.o. gavage). Ethanol consumption increased superoxide anion (O2−) generation and decreased nitrate/nitrite (NOx) concentration in the rat MAB and apocynin prevented these responses. Conversely, ethanol did not affect the concentration of hydrogen peroxide (H2O2) and reduced glutathione (GSH) or the activity of superoxide dismutase (SOD) and catalase (CAT) in the rat MAB. Ethanol increased interleukin (IL)-10 levels in the rat MAB but did not affect the levels of tumor necrosis factor (TNF)-α, IL-6, or IL-1β. Ethanol increased the expression of Nox2 and the phosphorylation of SAPK/JNK, but reduced eNOS expression in the rat MAB. Apocynin prevented these responses. However, ethanol treatment did not affect the expression of Nox1, Nox4, p38MAPK, ERK1/2, or SAPK/JNK in the rat MAB. Ethanol increased plasma levels of TBARS, TNF-α, IL-6, IL-1β, and IL-10, whereas it decreased NOx levels. The major finding of our study is that NAD(P)H oxidase-derived ROS play a role on ethanol-induced hypertension and endothelial dysfunction in resistance arteries. Moreover, ethanol consumption affects the expression and phosphorylation of proteins that regulate vascular function and NAD(P)H oxidase-derived ROS play a role in such responses (AU)

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