Aspectos genéticos de los Feocromocitomas y Paragangliomas / Genetic aspects of Pheocromocytomas and Paragangliomas

Los Feocromocitomas (FCC) y Paragangliomas (PGG) son tumores derivados de células de la cresta neural, que secretan catecolaminas. El 80-85% de los FCC derivan de la médula adrenal, mientras el 15-20% de tejido cromafín extra adrenal. Avances en la investigación genética han permitido identificar múltiples genes implicados en la fisiopatogenia de estos tumores, de forma que podrían tener una mutación germinal subyacente. La existencia de mutaciones espontáneas, baja penetrancia, protección materna e interacciones entre genes o con el ambiente puede explicar en parte este hecho. Debe confirmarse, la existencia de una mutación en un paciente afecto antes de ofrecer estudio genético a sus familiares asintomáticos. El clínico debe considerar diversos factores como: la localización del tumor, producción hormonal, malignidad, multicentricidad e historia familiar antes de decidir que mutación debe estudiarse en primer lugar. Un diagnóstico precoz de estos tumores, acompañado de un correcto diagnóstico genético, debe ser una prioridad que permita un mejor tratamiento, la detección precoz de complicaciones, un correcto tamizaje de familiares y de otros tumores relacionados, así como una mejoría en el pronóstico global de estos pacientes. El brindar conocimiento de nuevos genes causantes de la enfermedad hereditaria ha supuesto un cambio en las recomendaciones sobre la necesidad de realizar estudio genético para brindar el tratamiento adecuado a tiempo.(AU)

Pheochromocytomas (FCC) and Paragangliomas (PGG) are tumors derived from neural crest cells, which secrete catecholamines. 80-85% of FCCs derive from the adrenal medulla, while 15-20% from extra-adrenal chromaffin tissue. Advances in genetic research have made it possible to identify multiple genes involved in the physiopathogenesis of these tumors, such that they could have an underlying germline mutation. The existence of spontaneous mutations, low penetrance, maternal protection and interactions between genes or with the environment can partly explain this fact. The existence of a mutation in an affected patient must be confirmed before offering a genetic study to their asymptomatic relatives. The clinician must consider several factors such as: tumor location, hormonal production, malignancy, multicentricity, and family history before deciding which mutation should be studied first. An early diagnosis of these tumors, accompanied by a correct genetic diagnosis, should be a priority that allows better treatment, the early detection of complications, a correct screening of relatives and other related tumors, as well as an improvement in the overall prognosis of these patients. Providing knowledge of new genes that cause hereditary disease has led to a change in the recommendations regarding the need for a genetic study to provide the appropriate treatment in time.(AU)

Vestigios / Residual findings

No disponible

Tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos: características clínicas, proceso diagnóstico y pronóstico en el Hospital Universitario Clínico San Carlos (Madrid) / Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: Clinical characteristics, diagnosis and prognosis at Hospital Universitario Clínico San Carlos (Madrid)

INTRODUCCIÓN: Los tumores neuroendocrinos (TNE) representan un grupo de neoplasias originadas por células de la cresta neural y del endodermo con gran heterogenicidad en cuanto a localización, comportamiento clínico, agresividad y pronóstico. El páncreas y el tubo digestivo constituyen las localizaciones más frecuentes. MATERIAL Y MÉTODOS: Se ha realizado una revisión de casos diagnosticados de neoplasia neuroendocrina gastroenteropancreática (TNEGEP), tanto primaria como metastásica, en el Hospital Universitario Clínico San Carlos (HUCSC) entre enero de 2007 y mayo de 2012. Se han comparado los datos obtenidos con los aportados por el Registro del Grupo Español de Tumores Neuroendocrinos (RGETNE). RESULTADOS: El estudio constó de 78 pacientes. El tipo de tumor más común fue el gastroentérico no funcionante. Un 50,6% de los pacientes presentó metástasis al diagnóstico, siendo lo más prevalente la afectación ganglionar. Los TNEGEP localizados en el recto se acompañaron de un mayor porcentaje de metástasis. La supervivencia global a los 24 meses fue del 74,8%, estando en relación con el sexo, la expresión del Ki-67 y la presencia de enfermedad a distancia

INTRODUCTION: Neuroendocrine tumors are a group of neoplasms arising from the neural crest and endoderm and very heterogeneous as regards localization, clinical behavior, aggressiveness, and prognosis. Pancreas and gastrointestinal tract are the most common sites where neuroendocrine tumors can be found. MATERIAL AND METHODS: A review was made of all cases of neuroendocrine tumors diagnosed at Hospital Universitario Clínico San Carlos (HUCSC) from January 2007 to May 2012. Data were compared to the results provided by the Registry of the Spanish Group on Neuroendocrine Tumors (RGETNE). RESULTS: The study cohort comprised 78 patients. Gastroenteric nonfunctional tumors were the most common neoplasms. Metastases were found at diagnosis in 50.6% of patients, with nodal involvement being most prevalent. Tumors located in the rectum were associated to the highestrate of metastasis. Overall 2-year survival rate was 74.8% and was related to sex, Ki-67 expression, and presence of metastasis

Utilidad de la determinación de catecolaminas urinarias en el diagnóstico de un ganglioneuroblastoma / The use of urinary cathecolamine determination in diagnosing a ganglioneuroblastoma

El ganglioneuroblastoma es un tumor neuroblástico poco frecuente, que se produce casi exclusivamente en pacientes pediátricos. Más del 90% de los pacientes presentan niveles altos de catecolaminas y de sus metabolitos en orina. Presentamos el caso de un paciente de 4 años de edad, diagnosticado de un ganglioneuroblastoma, en el que la determinación de catecolaminas urinarias fue una importante herramienta para el diagnóstico debido a su sensibilidad, especificidad, rapidez y bajo coste(AU)

Ganglioneuroblastoma is a rare variety of neuroblastic tumor that occurs almost exclusively in pediatric patients. More than 90%of the patients present high levels of catecholamines and their metabolites in urine. We present the case of a four year-old patient who was diagnosed to have ganglioneuroblastoma, in which the determination of urinary catecholamines was an important tool for diagnosis due to their sensitivity, specificity, promptness and low cost(AU)

El càncer del desenvolupament. Part 3: neuroblastoma / No disponible

No disponible

Neurocristopatías y enfermedad de Hirschsprung / Neural crest disorders and hirschsprung's disease

El término neurocristopatía describe un grupo de procesos que derivan de un defecto en el crecimiento, diferenciación y/o migración de las células de la cresta neural. En este sentido, la enfermedad de Hirschsprung es consecuencia de un defecto en la migración de las células de la cresta neural hacia el intestino distal y por lo tanto se considera que forma parte del concepto de neurocristopatía. Este concepto abarca múltiples y diversos desórdenes que pueden presentarse aislados o asociarse formando síndromes. Presentamos 4 casos de enfermedad de Hirschsprung asociado a otras neurocristopatías: 1 síndrome de Waardenburg, 1 síndrome de hipoventilación central congénita o curso Ondine, 1 ganglioneuroblastoma y 1 paciente que asociaba una hipoacusianeurosensorial bilateral (AU)

The term Neurocristopathy describes a group of conditions caused by aberrations in growth, migration and differentiation of neural crest cells. In this sense, Hirschsprung´s disease is a consequence of a failure in neural crest cells migration to distal intestine and in consequence it is considered to be part of neurocristopathy concept. This concept includes several diseases that can present either alone or in combination as a syndrome. We present 4 patients suffering Hirschsprung´s disease associated with others neurocristopathies: 1 Waardenburg´s syndrome, 1 congenital central hypoventilation syndrome or Ondine´s curse,1 ganglioneuroblastoma and 1 patient with bilateral sensory deafness (AU)

Glanglioneuroma abdominal en la edad pediátrica / Abdominal ganglioneuroma in the pediatric age

El ganglioneuroma constituye un tumor benigno poco frecuente, habitualmente asintomático y que precisa extirpación quirúrgica para su tratamiento. La localización más frecuente es en el mediastino posterior y es raro diagnosticarlo en la edad pediátrica debido a su prolongado curso silente. Presentamos un paciente en edad pediátrica con un ganglioneuroma de localización abdominal (AU)

Ganglioneuroma is an uncommon benign tumor that is generally asymptomatic and that requires surgical excision for its treatment. The most frequent site is the posterior mediastinum and it is rare to diagnose it in pediatric age due to its prolonged silent course. We present a pediatric-aged patient with an abdominal-located ganglioneuroma (AU)

Neurocrestopatías: alta frecuencia de disgenesias cerebrales en pacientes con enfermedad de Hirschsprung / Neurocristopathies: a high incidence of cerebral dysgenesis in patients with hirschsprung’s disease

La enfermedad de Hirschsprung (EH) o megacolon agangliónico es un trastorno congénito que secaracteriza por la ausencia de células ganglionares en los plexos submucosos y mioentéricos intestinales, debido a un fracaso en la migración de estas células desde la cresta neural (neurocrestopatía). Se han descrito disgenesias cerebrales y síndromespolimalformativos asociados a EH, lo que sugiere una morfogénesis anormal. Objetivo. Estudiar la frecuencia de malformaciones cerebrales en pacientes afectos de EH en nuestro medio. Pacientes y métodos. Estudio retrospectivo de 41.666 recién nacidos vivos, entre 1993 y 2003, de los cuales se identificaron 17 casos de EH. Resultados. La incidencia de EH en el área de salud de la provincia de Albacete es de 1,68 por cada 5.000 recién nacidos vivos. De los 17 pacientes estudiados porEH, 10 fueron aislados (58,8%) y siete (41,1%) asociados a otras anomalías estructurales y retraso psicomotor. De estos últimos, tres se deben a cromosomopatía (trisomía 21, síndrome de Down), dos a síndromes polimalformativos específicos (un síndrome de Mowat-Wilson, y un posible síndrome FG), uno a patrón de anomalías no encuadrable en entidad sindrómica conocida,y uno con fenotipo normal y disgenesia cerebral aislada. En todos ellos los estudios de neuroimagen identificaron disgenesias cerebrales compatibles con trastornos de la migración neuronal. Conclusiones. La frecuencia de asociación de EH, bien aislada o en el contexto de un síndrome polimalformativo específico, con trastornos de la migración neuronal, es elevada(23,5%). Sugerimos la conveniencia de una valoración genética y neurológica completa en pacientes con EH, y estudios de imagen cerebral para descartar disgenesias cerebrales

Hirschsprung’s disease (HD), or aganglionic megacolon, is a congenital disorder that is characterisedby the absence of ganglion cells in the submucosal and myenteric plexuses of the intestine, which is caused by the failure of these cells to migrate from the neural crest (neurocristopathy). Cerebral dysgenesis and polymalformation syndromes have been reported in association with HD, thus suggesting an abnormal morphogenesis. Aim. To study the frequency of cerebralmalformations in patients with HD in our environment. Patients and methods. We conducted a retrospective study of 41,666 live newborn infants, over the period 1993-2003, and 17 cases of HD where identified. Results. The incidence of HD in the health district of the province of Albacete is 1.68 per 5,000 live newborn infants. Of the 17 patients with HD who were studied,10 were isolated (58.8%) and seven (41.1%) were associated to other structural abnormalities and psychomotor retardation. Three of the cases in this latter group were due to chromosome pathology (trisomy 21, Down syndrome), two were caused by specific polymalformation syndromes (one Mowat-Wilson syndrome and one possible FG syndrome), one was due to a pattern of abnormalities that did not fit any known syndrome, and one had a normal phenotype and isolated cerebral dysgenesis. In all of cases the neuroimaging studies identified cerebral dysgenesis that was compatible with neuronal migration disorders.Conclusions. The frequency of association of HD, either isolated or within the context of a specific malformation syndrome, with neuronal migration disorders is high (23.5%). We suggest a full genetic and neurological evaluation should be carriedout in patients with HD, together with brain imaging studies in order to rule out the possibility of cerebral dysgenesis

Las células C tiroideas están disminuidas en la hernia diafragmática experimental / Thyroid C cells are decreased in experimental CDH

Introducción/objetivo. La hernia diafragmática congénita (HDC) experimental a menudo se asocia con malformaciones de origen neurocristal. Algunas de estas alteraciones están también presentes en la entidad humana, por lo que el mecanismo patogénico pudiera ser similar. El objetivo de este trabajo es estudiar si las células parafoliculares tiroideas (células C), también directamente derivadas de la cresta neural, son anormales en este modelo animal. Metodos. Ratas gestantes fueron expuestas a 100 mg de nitrofén por vía intragástrica (grupo nitrofén) o 1 mL de excipiente (grupo control) en el día 9,5 de gestación. Los fetos fueron recuperados en el día 21 de gestación y los tiroides de aquellos que presentaban HDC (68%) fueron procesados para su estudio inmunohistoquímico con anticuerpo anticalcitonina. El número de células teñidas por campo microscópico de gran aumento fue establecido usando un método informático automatizado en al menos 5 cortes de cada tiroides. Se estudió igualmente la distribución de las células dentro de la glándula. Las comparaciones entre grupos se hicieron con métodos no paramétricos, estableciendo un nivel de significación estadística de p < 0,05. Resultados. El número total de células estaba reducido drásticamente en los animales del grupo nitrofén comparados con los controles (23,1±37 vs 101,2±61,3; p < 0,0001). La histología del tiroides fue similar en los 2 grupos, pero la distribución de las células parafoliculares dentro de la glándula seguía un patrón anormal en el grupo nitrofén. Conclusiones. El herbicida nitrofén induce una disminución severa del número total de células parafoliculares así como una distribución anormal de las mismas dentro del tiroides. Estos resultados refuerzan la evidencia del papel patogénico de una disregulación de la cresta neural como mecanismo de esta malformación en roedores. La semejanza del modelo experimental y la HDC en humanos invita a realizar investigaciones paralelas en las 2 especies (AU)

Background/aim. Experimental CDH is often associated with malformations of neural crest origin. Several of these features are present in human CDH and therefore likely similar pathogenic mechanisms should be explored. The aim of the present study is to examine whether thyroid C-cells, another neural crest derivative, are abnormal in this rat model. Methods. Pregnant rats were exposed either to 100 mg of 2-4-dichlorophenyl-p-nitrophenyl ether (nitrofén) or vehicle (controls) on 9.5 day of gestation. Fetuses were recovered on day 21st and the thyroids of those with CDH (68%) were immuno-histochemically stained with anti-calcitonin antibody. The number of positively stained cells per high power field were counted using a computer-assisted image analysis method in at least 5 sections per thyroid. The distribution of the cells within the gland was assessed as well. Comparisons between CDH and control rats were made by non-parametric tests with a significance threshold of p<0.05. Results. The number of c-cells was dramatically reduced in CDH animals in comparison with controls (101.2±61.3 vs 23.1±37, p<0.0001). Histology of the thyroid was similar in both groups, but the distribution of positive C-cells within the gland followed an abnormal pattern in CDH rats with the cells tending to be located at the periphery rather than at the core of the lobes. Conclusions. Nitrofén induces a severe decrease in thyroid C cells accompanied by abnormal distribution patterns. These results add further evidence of the involvement of a neural crest dysregulation as a component of the pathogenesis of experimental CDH. Whether there is or not a clinical counterpart to these findings is still unknown, but the nature of the cardiovascular and craneo-facial malformations in some babies with CDH strongly support further research in this field

Neurofibromatosis tipo 1 (NF1) revisión y presentación de un caso clínico con manifestaciones bucofaciales / Neurofibromatosis type 1 (NF1) review and report of a case with buccofacial manifestation

La neurofibromatosis es una enfermedad hereditaria de transmisión autosómica dominante que compromete el desarrollo de las células de la cresta neural. Las manifestaciones bucofaciales de la neurofibromatosis tipo 1 (NF1) son muy escasas, presentando una prevalencia de 1:16.000.El caso que se presenta es de un paciente varón de 10 años de edad, de raza negra, que acudió al Servicio de Cirugía Oral y Maxilofacial del Hospital Universitario de Cartagena de Indias (Colombia) por presentar un nódulo en el suelo de la boca y una ligera asimetría facial provocada por una hipertrofia fibrosa que comprometía el maxilar superior y el cuerpo mandibular izquierdo. En el examen físico se encontraron, a nivel cutáneo, numerosas manchas café con leche dispersas por todo el cuerpo, mientras que la exploración oftalmológica reveló múltiples nódulos de Lisch (hamartomas del iris). Las imágenes radiográficas mostraron una compresión extra ósea y la tomografía computadorizada (TC) descartó la presencia de glioma de los nervios ópticos. Como antecedentes familiares, el padre, una hermana y una tía del paciente presentaban una NF1 confirmada clínicamente. De acuerdo con la determinación de los criterios diagnósticos de la NF1 establecidos en 1987 por el “National institut of health concensus development conference on neurofibromatosis”, esos tres hallazgos permitieron hacer un diagnóstico de NF1 y orientar la impresión clínica de las lesiones bucofaciales hacia neurofibromas, lo que fue confirmado histológicamente. El manejo de los pacientes con NF1 es difícil, como también lo es el tratamiento de las complicaciones que pueden producir las lesiones tales como deformidades (con el consiguiente problema psicológico), gliomas de los nervios ópticos (ceguera) o un alto riesgo de malignización. La ayuda del consejo genético, el aislamiento del gen implicado y los últimos avances en el campo de la genética, son muy esperanzadoras en cuanto al diagnóstico prenatal

Neurofibromatosis is a hereditary illness of dominant autosomic transmission which cope with cell development in the neural creek. Mouth-face manifestations caused by neurofibromatosis type 1 (NF1) are scarce, showing a dominance of 1 among 16,000.The case shown belongs to a patient – male, aged 10, black – who went into hospital in Cartagena de Indias (Colombia) in the section of Oral and Maxilofacial Surgery Service after detecting a nodule on the mouth soil and a light facial asymmetry caused by a swelling around the upper and lower left jaw. During the medical tests, several light-brown spots were found on the skin and the ophthalmology test revealed several Lisch nodules. Radiography showed bone compression and ,later on, computer thomography discarded the existence of optic nerves glioma. In the medic reports we could see that the patient’s father, sister and aunt suffered from NF1 as well. According to the diagnostic criteria regarding NF1 established in “National Institute of Health Concensus Development. A Conference on Neurofibromatosis” (1987), the evidence found in the patient after the tests (the3 sympthoms) led us to diagnose NF1 and made us focus and re-consider the case from a former mouth-faceinjury to a later neurofibroma, which was clinically and officially confirmed. The treatment of NF1 patients is hard as well as the complications derived from deformations (and its following psychological problem), gliomas of the optic nerves (blindness) or the high-risk of malignization. The genetic Council assistance, the isolation of the gen and the latest developments in the field of Genetics allowus to have great expectations in the pre-birth diagnostic

Neurocristopatía / Neurocristopathy

Las neurocristopatías son las enfermedades secundarias al desarrollo embriológico anómalo de la cresta neural. Al contribuir en la formación de varios tipos de células, las manifestaciones clínicas pueden afectar a una gran variedad de estructuras, entre ellas la piel. Se presenta una niña con un trastorno pigmentario congénito y estudio anatomopatológico compatible con una neurocristopatía (AU)

Efrinas, desarrollo neuronal y plasticidad / Ephrins, neuronal development and plasticity

Objetivo. En este trabajo se revisan las principales características de la efrinas y de sus receptores Eph (RE), así como las diferentes funciones descritas hasta ahora del sistema efrina/Eph (SEE) en el desarrollo neuronal. Desarrollo. Los RE comprenden el mayor grupo de receptores tirosinacuinasas y se encuentran en gran variedad de tipos celulares durante el desarrollo y en tejidos maduros. Sus ligandos, las efrinas, son proteínas ancladas a membrana, que se dividen en efrinas de clase A, con una unión glicosilfosfatidilinositol, y efrinas de clase B, con una región transmembrana hidrofóbica y un dominio citoplasmático. El SEE es el único que implica una señalización bidireccional. Así, la interacción efrina-Eph activa tanto el dominio tirosina cinasa del RE, con la consecuente transducción de señal en la célula que expresa Eph, como produce una señalización reversa en las células que contienen los ligandos. En la última década se han realizado numerosos estudios que involucran al SEE con el desarrollo neuronal. Si bien la función clásica de este sistema es la del establecimiento de patrones de organización, tanto celulares como axonales, recientemente se ha descrito una regulación, por parte de los RE y sus ligandos efrinas, de la sinaptogénesis y maduración de terminales durante el desarrollo, así como de la plasticidad en el cerebro adulto. Conclusiones. Los recientes resultados abren nuevas expectativas sobre las posibles funciones de la interacción efrina/Eph y confirman el papel crucial de este sistema en todos los procesos que permiten un correcto desarrollo neuronal (AU)

Modelo experimental de embriopatía por ácido retinoico en ratas para el estudio de las malformaciones craneofaciales / Experimental model of retinoid embryopathy in rats for craneofacial malformations study

El objetivo de este trabajo es demostrar que la exposición de ratas gestantes al ácido retinoico induce malformaciones craneofaciales a sus embriones. Se trataron 45 ratas hembra Sprague-Dawley con 125 mg/Kg de ácido all-trans-retinoico en el día 10 de gestación, produciéndose malformaciones craneofaciales en el 100 por ciento de los embriones. Se realizó un estudio morfológico de los defectos craneofaciales. Nuestros datos confirman la hipótesis de que el ácido retinoico altera el desarrollo craneofacial. Un defecto en la migración de las células de la cresta neural podría explicar esta alteración (AU)

Genes del desarrollo y enfermedad cardíaca / Developmental genes and heart disease

Los últimos 3 años pueden considerarse críticos en el área de la cardiología en cuanto a la comprensión de la relevancia que tienen los genes del desarrollo en la fisiología cardíaca del adulto. Además, se ha demostrado por primera vez que el control endógeno de la muerte celular programada determina la transición entre la respuesta adaptativa normal y la hipertrofia cardíaca. La mayor parte de este trabajo se ha basado en análisis previos que han usado marcadores moleculares de la determinación y diferenciación cardíacas, un trabajo que ha tenido un doble objetivo: en primer lugar, la determinación de los procesos celulares que contribuyen a la especificación del corazón funcionante y, en segundo lugar, la caracterización de los factores reguladores clave en la cardiogénesis. Estos estudios, junto con la disponibilidad de técnicas nuevas, como la mutación de un único gen en ratones transgénicos, han dado lugar a una perspectiva nueva sobre la naturaleza de los defectos cardíacos, tanto de forma como de función. En esta revisión analizamos algunos de los factores clave en la morfogénesis cardíaca desde la perspectiva del análisis de la mutación génica (AU)