Cardiovascular toxicity of checkpoint inhibitors: review of associated toxicity and design of the Spanish Immunotherapy Registry of Cardiovascular Toxicity

Immune checkpoint inhibitors (ICI) have changed the prognosis of many tumors. However, concerning associated cardiotoxicity has been reported. Little is known about the real-life incidence-specific surveillance protocols or the translational correlation between the underlying mechanisms and the clinical presentation of ICI-induced cardiotoxicity. The lack of data from prospective studies led us to review the current knowledge and to present the creation of the Spanish Immunotherapy Registry of Cardiovascular Toxicity (SIR-CVT), a prospective registry of patients receiving ICI that aims to examine the role of hsa-miR-Chr8:96, (a specific serum biomarker of myocarditis) in the early diagnosis of ICI-induced myocarditis. An exhaustive prospective cardiac imaging study will be performed before and during the first 12 months of treatment. The correlation between clinical, imaging, and immunologic parameters may improve our understanding of ICI-induced cardiotoxicity and enable simpler surveillance protocols. We assess ICI-induced cardiovascular toxicity and describe the rationale of the SIR-CVT (AU)

Consenso de expertos sobre el diagnóstico y el tratamiento de la miocarditis asociada con infección o vacunación contra el SARS-CoV-2 / Myocarditis related SARS-CoV-2 infection or vaccination: an expert consensus statement on its diagnosis and management

La pandemia causada por el coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave de tipo 2 (SARS-CoV-2) ha puesto de manifiesto una serie de complicaciones cardiovasculares, entre las que destaca la miocarditis ocasionada tanto por la propia infección por SARS-CoV-2 (COVID-19) como por la administración de vacunas de ARN mensajero. La elevada prevalencia de primoinfección, la difusión universal de los programas de vacunación y la constante aparición de nueva información sobre la miocarditis en estos contextos, hace necesario condensar el conocimiento adquirido desde el inicio de la pandemia. Con este objetivo, el Grupo de Trabajo Miocarditis de la Asociación de Insuficiencia Cardiaca de la Sociedad Española de Cardiología, con la colaboración de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), ha elaborado el presente documento que pretende abordar el diagnóstico y el tratamiento de los casos de miocarditis asociados con la infección por SARS-CoV-2 o la vacuna de ARN mensajero. (AU)

The severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) pandemic has revealed several cardiovascular complications, including myocarditis caused by SARS-CoV-2 infection (COVID-19) or after messenger RNA vaccine administration. Because of the high prevalence of COVID-19, the expansion of vaccination programs, and the appearance of new information on myocarditis in these contexts, there is a need to condense the knowledge acquired since the start of the pandemic. To meet this need, this document was drafted by the Myocarditis Working Group of the Heart Failure Association of the Spanish Society of Cardiology, with the collaboration of the Spanish Agency for Medicines and Health Products (AEMPS). The document aims to address the diagnosis and treatment of cases of myocarditis associated with SARS-CoV-2 infection or messenger RNA vaccine administration. (AU)

Systemic lupus erythematosus myocarditis after COVID-19 vaccination / Miocarditis por lupus eritematoso sistémico después de la vacunación contra el COVID-19

Introduction: Cases of acute myocarditis have been after administration of the BNT162b2 and Ad26.COV2.S vaccine. Objective: Describe another possible mechanism of myocarditis after COVID-19 vaccination. Case presentation: We describe the clinical case of a 72-year-old female with pleuritic chest pain one week after the third of the BNT162b2 mRNA vaccine. Serological tests for cardiotropic pathogens were negative, and autoimmunity screening was positive with anti-nuclear antibody (ANA) in 1:160 dilution, Anti-double-stranded DNA (anti-dsDNA), and anti-histone antibodies. 18F-fluoro-deoxy-glucose (FDG) positron emission tomography/computed tomography (PET/CT) showed a focal myocardial and pericardial inflammatory process in the cardiac apex. Results and discussion: Systemic lupus erythematosus (SLE) diagnosis was made with myocardial affection. As far as we know, this is the first report of a case of lupus myocarditis after the COVID-19 vaccine. Conclusion: Given the pathogenic rationales, the association between SLE and myocarditis should be considered.(AU)

Introducción: Se han presentado casos de miocarditis aguda tras la administración de las vacunas BNT162b2 y Ad26.COV2.S. Objetivo: Describir otro posible mecanismo de miocarditis posterior a la vacunación contra el COVID-19. Presentación del caso: Describimos el caso clínico de una mujer de 72 años con dolor torácico pleurítico una semana después de la tercera vacuna de ARNm BNT162b2. Las pruebas serológicas para patógenos cardiotrópos fueron negativas y el cribado de autoinmunidad fue positivo con anticuerpos antinucleares (ANA) en dilución 1:160, anticuerpos anti-ADN de doble cadena (anti-dsADN) y antihistonas. La tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/TC) con 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG) mostró un proceso inflamatorio miocárdico y pericárdico focal en el ápex cardíaco. Resultados y discusión: Se realizó el diagnóstico de lupus eritematoso sistémico (LES) con afectación miocárdica. Hasta donde sabemos, este es el primer reporte de un caso de miocarditis lúpica después de la vacuna contra el COVID-19. Conclusión: Dadas las justificaciones patogénicas, se debe considerar la asociación entre lupus eritematoso sistémico (LES) y miocarditis.(AU)

Miocarditis y miocardiopatía inflamatoria confirmadas por biopsia endomiocárdica: perfil clínico y pronóstico / Endomyocardial biopsy-confirmed myocarditis and inflammatory cardiomyopathy: clinical profile and prognosis

Introducción y objetivos La biopsia endomiocárdica (BEM) es la única técnica capaz de establecer el diagnóstico etiológico de pacientes con miocarditis o miocardiopatía inflamatoria (MI). El objetivo de este estudio es conocer el perfil clínico, la evolución y los factores pronósticos de los pacientes con sospecha de miocarditis o MI sometidos a BEM. Métodos Se analizaron retrospectivamente las características clínicas, los hallazgos histológicos y la evolución de todos los pacientes con sospecha de miocarditis o MI sometidos a BEM entre 1997 y 2019 en un hospital terciario español. Se evaluó el rendimiento del diagnóstico histológico mediante los criterios de Dallas frente a los criterios inmunohistoquímicos (IHQ). Resultados Se realizó BEM a 99 pacientes (el 67% varones; edad, 42± 15 años; fracción de eyección media, 34±14%). El 28% presentaba miocarditis o MI confirmada por criterios de Dallas y el 54% aplicando los criterios IHQ (p <0,1). Se diagnosticaron 47 miocarditis linfocitarias, 6 miocarditis eosinofílicas, 3 sarcoidosis y 1 miocarditis de células gigantes. Tras una mediana de seguimiento de 18 meses, 23 pacientes (23%) precisaron trasplante cardiaco o asistencia ventricular o fallecieron. El 21% de los pacientes con miocarditis confirmada mediante IHQ precisó trasplante cardiaco o asistencia o falleció, frente al 7% de aquellos sin inflamación (p=0,056). La fracción de eyección ≤ 30%, un diámetro telediastólico del ventrículo izquierdo ≥60mm y una clase NYHA III-IV iniciales se asociaron con peor pronóstico, especialmente en presencia de inflamación. Conclusiones La BEM permite establecer un diagnóstico etiológico en más de la mitad de los casos de sospecha de miocarditis o MI cuando se emplean técnicas IHQ. La inflamación confirmada por IHQ añade valor pronóstico y permite identificar a los pacientes con mayor probabilidad de sufrir complicaciones (AU)

Introduction and objectives Endomyocardial biopsy (EMB) is the only technique able to establish an etiological diagnosis of myocarditis or inflammatory cardiomyopathy (ICM). The aim of this study was to analyze the clinical profile, outcomes, and prognostic factors of patients with suspected myocarditis/ICM undergoing EMB. Methods We retrospectively analyzed the clinical characteristics, histological findings, and follow-up data of all patients with suspected myocarditis or ICM who underwent EMB between 1997 and 2019 in a Spanish tertiary hospital. The diagnostic yield was compared using the Dallas criteria vs immunohistochemical criteria (IHC). Results A total of 99 patients underwent EMB (67% male; mean age, 42±15 years; mean left ventricular ejection fraction [LVEF], 34%±14%). Myocarditis or ICM was confirmed in 28% with application of the Dallas criteria and in 54% with the IHC criteria (P <.01). Lymphocytic myocarditis was diagnosed in 47 patients, eosinophilic myocarditis in 6, sarcoidosis in 3, and giant cell myocarditis in 1 patient. After a median follow-up of 18 months, 23 patients (23%) required heart transplant (HTx), a left ventricular assist device (LVAD), and/or died. Among the patients with IHC-confirmed myocarditis, 21% required HTx/LVAD or died vs 7% of those without inflammation (P=.056). The factors associated with a worse prognosis were baseline LVEF ≤ 30%, left ventricular end-diastolic diameter ≥ 60mm, and NYHA III-IV, especially in the presence of inflammation. Conclusions EMB allows an etiological diagnosis in more than half of patients with suspected myocarditis/ICM when IHC techniques are used. IHC-confirmed inflammation adds prognostic value and helps to identify patients with a higher probability of developing complications (AU)

Corazón y SARS-CoV-2 / The heart and SARS-CoV-2

El SARS-CoV-2 está causando actualmente una pandemia sostenida de COVID-19, con el riesgo de causar secuelas cardiacas a largo plazo en la población. El temor de que el SARS-CoV-2 cause un daño miocárdico mayor que otros virus convencionales se basa en su mecanismo de infección de células humanas a través del receptor de la enzima convertidora de la angiotensina 2 y las defensas antivirales innatas, hasta ahora reducidas contra un nuevo virus. El conocimiento de la aparición durante la infección aguda de otras afectaciones cardiacas, además de las clásicas miocarditis y pericarditis, las manifestaciones cardiacas observadas a largo plazo (COVID-19 persistente) y la incidencia incrementada de miocarditis y pericarditis tras la vacunación resulta de especial interés a fin de ofrecer a nuestros pacientes la mejor atención posible basada en la evidencia científica actual. (AU)

SARS-CoV-2 is currently causing a persistent COVID-19 pandemic, which poses a risk of causing long-term cardiovascular sequels in the population. The viral mechanism of cell infection through the angiotensin 2 converter enzyme receptor and the limited antiviral innate immune response are the suspected causes for a more frequent cardiovascular damage in SARS-CoV-2 infection. Knowledge of the appearance during acute infection of other cardiac conditions beyond the classical myocarditis and pericarditis, the long-term cardiac manifestations (persistent COVID-19), and the increased incidence of myocarditis and pericarditis after vaccination is of special interest in order to offer our patients best practices based on current scientific evidence. (AU)

Clozapine-associated myocarditis in the World Health Organization's pharmacovigilance database: Focus on reports from various countries / Miocarditis asociada a la clozapina en la base de datos de farmacovigilancia de la Organización Mundial de la Salud: atención a los reportes de los diferentes países

Introduction: The incidence of clozapine-associated myocarditis varies by country. These variations were explored in VigiBase, the World Health Organization's global database which has >25 million spontaneously reported adverse drug reaction (ADR) reports from 145 national drug agencies. Methods: On January 15, 2021, a search of VigiBase since inception focused on myocarditis in clozapine patients. The 3572 individual reports were studied using the standard VigiBase logarithmic measure of disproportionality called information component (IC). The IC measures the disproportionality between the expected and the reported rates. After duplicates were eliminated there were 3274 different patients with myocarditis studied in logistic regression models. Results: The first case was published in 1980 but since 1993 the VigiBase clozapine-myocarditis IC has been significant; moreover, currently it is very strong (IC=6.0, IC005–IC995=5.9–6.1) and statistically significantly different from other antipsychotics. Of the 3274 different patients with myocarditis, 43.4% were non-serious cases, 51.8% were serious but non-fatal, and 4.8% were fatal. More than half (1621/3274) of the reports came from Australia, of which 69.2% were non-serious, 27.7% serious but non-fatal, and 3.1% fatal. Asian countries contributed only 41 cases. Conclusions: In pharmacovigilance studies, confounding factors may explain statistical associations, but the strength and robustness of these results are compatible with the hypothesis that myocarditis is definitively associated with early clozapine treatment (84% [1309/1560] and 5% [82/1560] in the first and second months). Myocarditis reports from Australia are over-represented to a major degree. Asian countries may be underreporting myocarditis to their drug agencies. (AU)

Introducción: La incidencia de la miocarditis asociada a clozapina varía en cada país, y esta variación se exploró en VigiBase™, la base de datos de la Organización Mundial de la Salud con más de 25 millones de reportes de reacciones adversas a medicamentos de 145 agencias nacionales de medicamentos. Métodos: El 15 de enero del 2021, se llevó a cabo una búsqueda en VigiBase™ de las miocarditis y clozapina. El componente de información (CI) que es una medida logarítmica de desproporción se usó para estudiar los 3.752 reportes. Con modelos de regresión logística se estudió 3.274 pacientes diferentes después de eliminar los duplicados. Resultados: El primer caso fue publicado en 1980, pero desde 1993 el CI ha sido significativo; ahora es muy alto (CI=6,0; CI005-CI995=5,9-6,1), y estadísticamente significativo de otros antipsicóticos. En los 3.274 pacientes: el 43,4% de los casos fueron no graves, el 51,4% fueron casos graves, pero no letales y el 4,8% fueron casos letales. Australia contribuyó a más de la mitad de los casos (1.621/3.274): con un 69,2% de casos no graves, un 27,7% de casos graves, pero no letales y un 3,1% de casos letales. Cuarenta y un casos fueron de países de Asia. Conclusiones: Los factores de confusión pueden explicar asociaciones estadísticas pero el tamaño y la consistencia de estos resultados son compatibles con que la miocarditis está definitivamente asociada con el tratamiento inicial de la clozapina (el 84% [1.309/1.560] fueron durante el primer mes y otro 5% [82/1.560] durante el segundo). Australia está excesivamente representada, mientras que los países de Asia parecen reportar pocos casos a sus agencias de medicamentos. (AU)

Valproate, obesity and other causes of clozapine poor metabolism in the context of rapid titration may explain clozapine-induced myocarditis: A re-analysis of a Turkish case series / El valproato, la obesidad y otras causas de metabolismo deficiente de la clozapina en el contexto de una titulación rápida de las dosis pueden explicar la miocarditis inducida por clozapina: un nuevo análisis de una serie de casos turca

Introduction: Clozapine-induced myocarditis or any clozapine-induced inflammation may be a hypersensitivity reaction due to titration that was too rapid for the patient's clozapine metabolism. Clozapine metabolism is influenced by ancestry, sex, smoking and the presence of confounders including obesity, infections, and inhibitors (e.g., valproate) causing the patient to behave as a clozapine poor metabolizer (PM). A published study in a Turkish hospital identified 1 case of clozapine-induced pancreatitis and hepatitis and 9 cases of clozapine-induced myocarditis. To explore the hypothesis that the 10 patients were clozapine PMs, their serum clozapine concentrations were investigated using concentration-to-dose (C/D) ratios and their titrations carefully reviewed. Methods: Dividing the trough serum concentration by the dose produces the clozapine C/D ratio. The dose required to reach 350ng/ml was considered the minimum therapeutic dosage and was used to classify patients according to clozapine PM status. Titration speed was assessed. Results: All 10 patients were possibly clozapine PMs (3 of them had as minimum therapeutic doses: 72, 82 or 83mg/day). Nine of the 10 patients may have behaved as clozapine PMs due to obesity and/or valproate co-prescription during titration. One also had an undiagnosed infection. Of the 10 patients, 9 had at least 1 of 3 factors: too-rapid titration in the first or second weeks, or a final dosage that was too high. Conclusions: Future studies using clozapine levels and considering the role of clozapine PM status should explore whether or not all cases of clozapine-induced inflammation could be explained by lack of individualized titration. (AU)

Introducción: Cualquier inflamación inducida por la clozapina, incluida la miocarditis, podría ser una reacción de hipersensibilidad asociada a una titulación demasiado rápida de del fármaco para el metabolismo del paciente. El metabolismo de la clozapina está influenciado por la ascendencia, el sexo, el tabaquismo, y por la presencia de factores de confusión como obesidad, infecciones e inhibidores, como el valproato, que hacen que el paciente se comporte como un metabolizador lento (PM). Un estudio publicado identificó un caso de pancreatitis y hepatitis, y 9 casos de miocarditis inducidos por clozapina. Para explorar la hipótesis de que los 10 pacientes eran PM de clozapina, se investigaron sus concentraciones séricas de clozapina utilizando relaciones concentración/dosis (C/D) y revisando sus titulaciones. Métodos: La dosis necesaria para alcanzar 350ng/ml se consideró la dosis terapéutica mínima y clasificó a los pacientes según el estado de PM de clozapina. Se evaluó la velocidad de titulación. Resultados: Los 10 pacientes eran posiblemente PM de clozapina (3 tenían dosis terapéuticas mínimas: 72, 82 u 83mg/día). Nueve pacientes pueden haberse comportado como PM de clozapina debido a obesidad y/o prescripción conjunta de valproato durante la titulación. Uno también tenía una infección no diagnosticada. Nueve de los 10 pacientes tenían al menos uno de los 3 factores siguientes: titulación demasiado rápida en la primera o segunda semana, o una dosis final excesiva. Conclusiones: Futuros estudios que utilicen niveles de clozapina y consideren el PM deberían explorar si la inflamación inducida por clozapina podría explicarse por la falta de titulaciones individualizadas. (AU)

Acute recurrent autoinflammatory myopericarditis: from pathophysiology to practice / Miopericarditis autoinflamatoria aguda recurrente: de la fisiopatología a la clínica

Recurrent myopericarditis is the acute inflammation of the pericardium and myocardium that relapses after a symptom-free interval of 4 to 6 weeks. A thorough differential diagnosis is necessary to identify uncommon causes that may have therapeutic and prognostic importance. These include autoinflammatory diseases, which can present as recurrent myopericarditis in genetically predisposed or impaired-immunity individuals.We present a 33-year-old male with polyclonal hypogammaglobulinemia and six episodes of myopericarditis, in which the diagnosis of a probable autoinflammatory syndrome was established. Targeted treatment based on the pathophysiological mechanismswas started with immunoglobulins and anakinra, with favourable clinical and serological outcome with no relapses.Organ-specific autoinflammatory diseases with myocardial involvement may be associated with life-threatening complications. The role of multidisciplinary care and a diagnostic approach focused on the pathophysiology of the disease could be the most important thing for early treatment to improve the prognosis and quality of life of our patients. (AU)

La miopericarditis recurrente es la inflamación aguda del pericardio yel miocardio que recidiva tras un periodo libre de síntomas de 4 a 6semanas. Es necesario realizar un diagnóstico diferencial exhaustivopara identificar causas poco comunes que puedan tener importanciaterapéutica y pronóstica. Entre ellas se encuentran las enfermedadesautoinflamatorias, que pueden presentarse como miopericarditis recurrente en individuos genéticamente predispuestos o una inmunidadalterada.Presentamos el caso de un varón de 33 años con hipogammaglobulinemia policlonal y seis episodios de miopericarditis, en el que seestableció el diagnóstico de un probable síndrome autoinflamatorio.Se inició un tratamiento dirigido con inmunoglobulinas y anakinra basado en los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad, con unresultado clínico y serológico favorable en ausencia de recaídas.Las enfermedades autoinflamatorias con afectación cardíaca órgano-específica pueden asociarse a complicaciones potencialmentemortales. El papel de la atención multidisciplinar y un enfoque diagnóstico centrado en la fisiopatología de la enfermedad, resultan devital importancia para instaurar un tratamiento precoz que mejore elpronóstico y la calidad de vida de nuestros pacientes. (AU)

Afección pericárdica y miocárdica tras infección por SARS-CoV-2: estudio descriptivo transversal en trabajadores sanitarios / Pericardial and myocardial involvement after SARS-CoV-2 infection: a cross-sectional descriptive study in healthcare workers

Introducción y objetivos Las secuelas cardiacas tras la infección por SARS-CoV-2 todavía están poco documentadas. Se realizó un estudio transversal en trabajadores sanitarios para estudiar la prevalencia de afección pericárdica y miocárdica tras la infección por SARS-CoV-2. Métodos Se estudió a 139 trabajadores sanitarios con infección previa confirmada por SARS-CoV-2. Los participantes se sometieron a evaluación clínica, electrocardiograma, laboratorio, incluido el perfil de células inmunitarias, y resonancia magnética cardiaca (RMC). El diagnóstico clínico de pericarditis se realizó ante la presencia de los criterios clásicos y el diagnóstico clínico de miocarditis ante la presencia de al menos 2 criterios de RMC. Resultados La mediana de edad fue de 52 (41–57) años, el 71,9% eran mujeres, y el 16,5% había sido hospitalizado previamente por neumonía por COVID-19. En la evaluación (10,4 [9,3–11,0] semanas después de los síntomas de infección), todos los participantes presentaban estabilidad hemodinámica. El 41,7% presentaba dolor torácico, disnea o palpitaciones; el 49,6%, alteraciones electrocardiográficas; el 7,9%, elevación de NT-proBNP; el 0,7%, elevación de troponina; y el 60,4%, alteraciones en la RMC (AU)

Introduction and objectives The cardiac sequelae of SARS-CoV-2 infection are still poorly documented. We conducted a cross-sectional study in healthcare workers to report evidence of pericardial and myocardial involvement after SARS-CoV-2 infection. Methods We studied 139 healthcare workers with confirmed past SARS-CoV-2 infection. Participants underwent clinical assessment, electrocardiography, and laboratory tests, including immune cell profiling and cardiac magnetic resonance (CMR). Clinically suspected pericarditis was diagnosed when classic criteria were present and clinically suspected myocarditis was based on the combination of at least 2 CMR criteria. Results Median age was 52 (41-57) years, 71.9% were women, and 16.5% were previously hospitalized for COVID-19 pneumonia. On examination (10.4 [9.3-11.0] weeks after infection-like symptoms), participants showed hemodynamic stability. Chest pain, dyspnea or palpitations were present in 41.7% participants, electrocardiographic abnormalities in 49.6%, NT-proBNP elevation in 7.9%, troponin in 0.7%, and CMR abnormalities in 60.4%. A total of 30.9% participants met criteria for either pericarditis and/or myocarditis: isolated pericarditis was diagnosed in 5.8%, myopericarditis in 7.9%, and isolated myocarditis in 17.3%. Most participants (73.2%) showed altered immune cell counts in blood, particularly decreased eosinophil (27.3%; P<.001) and increased cytotoxic T cell numbers (17.3%; P <.001). Clinically suspected pericarditis was associated (P <.005) with particularly elevated cytotoxic T cells and decreased eosinophil counts, while participants diagnosed with clinically suspected myopericarditis or myocarditis had lower (P <.05) neutrophil counts, natural killer-cells, and plasma cells. Conclusions Pericardial and myocardial involvement with clinical stability are frequent after SARS-CoV-2 infection and are associated with specific immune cell profiles (AU)