ApoA-I/SR-BI modulates S1P/S1PR2-mediated inflammation through the PI3K/Akt signaling pathway in HUVECs

Endothelial dysfunction plays a vital role during the initial stage of atherosclerosis. Oxidized low-density lipoprotein (ox-LDL) induces vascular endothelial injury and vessel wall inflammation. Sphingosine-1-phosphate (S1P) exerts numerous vasoprotective effects by binding to diverse S1P receptors (S1PRs; S1PR1-5). A number of studies have shown that in endothelial cells (ECs), S1PR2 acts as a pro-atherosclerotic mediator by stimulating vessel wall inflammation through the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt signaling pathway. Scavenger receptor class B member I (SR-BI), a high-affinity receptor for apolipoprotein A-I (apoA-I)/high-density lipoprotein (HDL), inhibits nuclear factor-κB (NF-κB) translocation and decreases the plasma levels of inflammatory mediators via the PI3K/Akt pathway. We hypothesized that the inflammatory effects of S1P/S1PR2 on ECs may be regulated by apoA-I/SR-BI. The results showed that ox-LDL, a pro-inflammatory factor, augmented the S1PR2 level in human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) in a dose- and time-dependent manner. In addition, S1P/S1PR2 signaling influenced the levels of inflammatory factors, including tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-1β (IL-1β), and IL-10, aggravating inflammation in HUVECs. Moreover, the pro-inflammatory effects induced by S1P/S1PR2 were attenuated by SR-BI overexpression and enhanced by an SR-BI inhibitor, BLT-1. Further experiments showed that the PI3K/Akt signaling pathway was involved in this process. Taken together, these results demonstrate that apoA-I/SR-BI negatively regulates S1P/S1PR2-mediated inflammation in HUVECs by activating the PI3K/Akt signaling pathway (AU)

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ApoA-I induces S1P release from endothelial cells through ABCA1 and SR-BI in a positive feedback manner

Sphingosine-1-phosphate (S1P), which has emerged as a pivotal signaling mediator that participates in the regulation of multiple cellular processes, is derived from various cells, including vascular endothelial cells. S1P accumulates in lipoproteins, especially HDL, and the majority of free plasma S1P is bound to HDL. We hypothesized that HDL-associated S1P is released through mechanisms associated with the HDL maturation process. ApoA-I, a major HDL apolipoprotein, is a critical factor for nascent HDL formation and lipid trafficking via ABCA1. Moreover, apoA-I is capable of promoting bidirectional lipid movement through SR-BI. In the present study, we confirmed that apoA-I can facilitate the production and release of S1P by HUVECs. Furthermore, we demonstrated that ERK1/2 and SphK activation induced by apoA-I is involved in the release of S1P from HUVECs. Inhibitor and siRNA experiments showed that ABCA1 and SR-BI are required for S1P release and ERK1/2 phosphorylation induced by apoA-I. However, the effects triggered by apoA-I were not suppressed by inhibiting ABCA1/JAK2 or the SR-BI/Src pathway. S1P released due to apoA-I activation can stimulate the (ERK1/2)/SphK1 pathway through S1PR (S1P receptor) 1/3. These results indicated that apoA-I not only promotes S1P release through ABCA1 and SR-BI but also indirectly activates the (ERK1/2)/SphK1 pathway by releasing S1P to trigger their receptors. In conclusion, we suggest that release of S1P induced by apoA-I from endothelial cells through ABCA1 and SR-BI is a self-positive-feedback process: apoA-I-(ABCA1 and SR-BI)-(S1P release)-S1PR-ERK1/2-SphK1-(S1P production)-(more S1P release induced by apoA-I) (AU)

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Polydermatomal perineal and gluteal herpes zoster infection in a patient on fingolimod treatment

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Tratamientos orales en esclerosis múltiple / Oral treatments in multiple sclerosis

La aparición de nuevas opciones terapéuticas modificadoras del curso de la enfermedad (MCE) en esclerosis múltiple recurrente-remitente (EMRR), con el denominador común de la vía oral de administración, mejora considerablemente las expectativas de los pacientes en términos de efectividad, tolerancia y adherencia al tratamiento frente a los fármacos disponibles en la actualidad. Que estos fármacos compartan la vía de administración no implica que sean equivalentes entre sí, ya que bajo el epígrafe "vía oral" se engloban fármacos con diferentes indicaciones, distintos mecanismos de acción y resultados heterogéneos en cuanto a eficacia y seguridad, que permiten personalizar el tratamiento en función de las características individuales de cada paciente. En la actualidad hay 4 tratamientos MCE orales disponibles o en avanzado estado de desarrollo clínico: fingolimod, teriflunomida, dimetilfumarato y laquinimod. En los ensayos pivotales frente a placebo, estas moléculas redujeron la tasa anualizada de brotes frente a placebo en un 54, 31, 53 y 23%, respectivamente, el riesgo de progresión de la discapacidad en un 31, 30, 38 y 36%, y el número de lesiones activas captantes de contraste en resonancia magnética en un 82, 80, 90 y 37%, respectivamente. El balance riesgo/beneficio sienta la indicación de fingolimod en casos de respuesta subóptima al tratamiento MCE inicialmente instaurado o en formas de EMRR grave de rápida evolución, mientras que el resto de moléculas pueden utilizarse como primera opción de tratamiento. La experiencia clínica con estos tratamientos aportará nuevos datos de efectividad y seguridad, que serán determinantes a la hora de establecer nuevos algoritmos terapéuticos (AU)

The development of new disease-modifying drugs (DMD) in relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS), which share the common denominator of oral administration, considerably improves patient expectations in terms of effectiveness, tolerability and treatment adherence compared with currently available drugs. However, the common route of administration of these drugs does not mean that they are equivalent, since the heading of "oral route" encompasses drugs with distinct indications and mechanisms of action, as well as heterogeneous results in terms of efficacy and safety, allowing treatment to be personalized according to the each patient’ s characteristics. Currently, four oral DMD are available or in an advanced stage of clinical development: fingolimod, teriflunomide, dimethyl fumarate and laquinimod. In pivotal trials versus placebo, these molecules reduced the annualized rate of exacerbations versus placebo by 54%, 31%, 53% and 23%, respectively, the risk of progression of disability by 31%, 30%, 38% and 36%, and the number of active lesions showing contrast uptake on magnetic resonance imaging by 82%, 80%, 90% and 37%, respectively. Based on the risk/benefit ratio, fingolimod is indicated in patients with suboptimal response to initial DMD or in severe rapidly progressing RRMS, while the remaining drugs can be used as first-line options. Clinical experience with these treatments will provide new data on safety and effectiveness, which will be determinant when establishing therapeutic algorithms (AU)

Efectos cardioprotectores de reducción de tamaño del infarto de miocardio y prevención del remodelado ventricular postinfarto del adonista del receptor de esfingosina-1-fosfato: estudio experimental en un modelo porcino de isquemia-reperfusión / No disponible

La isquemia miocárdica induce fenómenos de muerte celular por necrosis y apoptosis. La apoptosis es un proceso que requiere energía (dependiente de oxígeno y ATP), por lo que -aunque los genes proapoptóticos se activen durante la isquemia- el programa apoptótico no se lleva a cabo hasta la reperfusión (cuando el oxígeno está nuevamente disponible para sintetizar ATP). La esfingosina 1-fosfato es un fosfolípido presente en el cuerpo con propiedades antiapoptóticas ya demostradas. Fingolimod es el único agonista sintético del receptor de esfingosina 1-fosfato (S1P-R) que está aprobado para uso en pacientes (en concreto, para esclerosis múltiple). Nuestra hipótesis consiste en que la activación del receptor S1P-R mediante el tratamiento con Fingolimod durante el periodo isquémico del infarto agudo de miocardio disminuye la apoptosis, aumenta el miocardio preservado, reduce el tamaño de infarto y mitiga el remodelado del ventrículo izquierdo en un modelo porcino de isquemia-reperfusión (I-R). Se indujo isquemia-reperfusión en cerdos Yorkshire mediante la oclusión percutánea de la arteria coronaria descendente anterior en su segmento proximal durante 60 minutos. Los animales fueron aleatorizados a recibir Fingolimod o salino (grupo control). Los animales fueron evaluados con resonancia magnética cardiaca (RM), ecocardiografía 3D, técnicas de hemodinámica invasiva, histología y análisis por Western blot. En un estudio inicial, se observó los cerdos tratados con Fingolimod presentaban a las 24 horas post-IAM menos apoptosis en el miocardio isquémico y más activación de proteínas cardioprotectoras y anti-apoptóticas que los cerdos del grupo control. En un estudio a largo plazo, la RM cardiaca una semana post-infarto (IAM) mostró que, a pesar de tener un tamaño similar de área en riesgo en el miocardio en ambos grupos, Fingolimod redujo significativamente el tamaño del infarto y mejoró la función sistólica del ventrículo izquierdo (VI). Estos efectos cardioprotectores seguían asimismo presentes un mes post-IAM, pues los cerdos tratados con Fingolimod presentaban menor tamaño de IAM, mejor función sistólica de VI y menor remodelado cardiaco a nivel anatómico (expresado como menos dilatación de VI, menor masa de VI y menor pérdida de la morfología normal del VI). Adicionalmente, Fingolimod mitigó el desarrollo del remodelado adverso del ventrículo izquierdo a nivel histológico (una disminución de la hipertrofia de los cardiomiocitos y de la fibrosis intersticial) y molecular (menor activación de Akt y de ERK1/2). Finalmente, el grupo Fingolimod presentaba asimismo menor activación neurohormonal (medida como menores niveles de catecolaminas). La activación precoz de S1P-R mediante el tratamiento con Fingolimod previo a la reperfusión provoca efectos cardioprotectores beneficiosos, incrementa el miocardio salvado, reduce el tamaño de infarto, mejora la función sistólica y la mecánica miocárdica del VI y mitiga el remodelado cardiaco adverso post-IAM

Myocardic ischemia induces cell death due to necrosis or apoptosis. Apoptosis requires energy (obtained from oxygen and ATP). Th Although proapoptotic genes are activated during ischemia the apoptotic programm does not take place until re-perfusion (when oxygen is again available to synthesize ATP). Sphingosine -1-phosphate is a phospholipid with known antiapoptotic properties. Fingolimod is the only synthetic agonist known of spingosine-1-phosphate receptor ( S1P-R) aproved for use in patients ( with multiple sclerosis). Our hypotheis is that activation of S-1-P R with Fingolimod during the period of ischemia of acute myocardic infartion decreases apoptosis, reduce the size and the process of remodeling of left ventricle in a porcine model of ischemia-reperfusion (I-R). Thus, I-R was induced in Yorkshire pigs by oclusión of coronary ateria in its proximal segment during 60 min. and treated or not with Fingolimod. Animals were evaluated by cardiac magnetic resonance (RM), ecocardiography 3D, hemodynamic tecniques, histology and Western blot analysis. Pigs treated with Fingolimod after 24 hr showed lower apoptosis of the myocardium and activation of antiapototic proteins Tan control group. In a long term study Fingolimod reduced the size of infartion and improved sustolic function of left ventricle. In addition Fingolimod decreased cardiomyocites hypertrophy and activation of molecular parameters as Akt and ERK 1/2. We conclude that early activation of S1P-R by Fingolimod reduces the size of infartion improves systolic function and mitigates adverse cardiac remodelling

Fingolimod, ¿un fármaco para olvidar? / No disponible

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Efectos del fingolimod en el sistema nervioso central / Central effects of fingolimod

Introducción. El fingolimod, un modulador del receptor de la esfingosina-1-fosfato (S1P) dotado de un mecanismo de acción novedoso, fue el primer tratamiento oral aprobado para la esclerosis múltiple remitente recurrente. Su unión a los receptores S1P1 de los linfocitos promueve la retención selectiva de los linfocitos T vírgenes y de memoria central en los tejidos linfoides secundarios, lo que impide su salida hacia el sistema nervioso central (SNC). Asimismo, el fingolimod atraviesa con facilidad la barrera hematoencefálica, y diversos estudios le atribuyen un efecto neuroprotector directo en el SNC. Objetivo. Revisar la información disponible acerca de los efectos centrales del fingolimod. Desarrollo. El desequilibrio entre los procesos lesivos y reparadores constituye un reflejo de la desmielinización crónica, la degeneración axonal y la gliosis, y parece contribuir a la discapacidad que la esclerosis múltiple acarrea. La facilidad con la que el fingolimod atraviesa la barrera hematoencefálica le permite actuar directamente sobre los receptores S1P localizados en las células del SNC. Una vez en el interior del SNC, ocupa los receptores S1P de los oligodendrocitos y de sus células precursoras, de los astrocitos, los microgliocitos y las neuronas, fomentando la remielinización, la neuroprotección y los procesos endógenos de regeneración. La eficacia evidenciada en los ensayos clínicos concuerda con un mecanismo de acción que incluiría efectos directos sobre las células del SNC. Conclusiones. Los datos disponibles indican que la eficacia del fingolimod en el tratamiento de la esclerosis múltiple se debe a su ambivalencia como molécula inmunomoduladora y moduladora directa de los receptores S1P del SNC. Tanto es así que estudios recientes le atribuyen efectos neuroprotectores en varios modelos que suscitan expectativas en torno a su posible aplicación terapéutica en la enfermedad de Alzheimer, el paludismo cerebral y el neuroblastoma, así como en la neuroprotección frente a la radioterapia craneal (AU)

Introduction. Fingolimod, a sphingosine-1-phosphate receptor modulator, was the first oral therapy approved for relapsingremitting multiple sclerosis, and shows a novel mechanism of action. Upon binding to S1P1 receptors in lymphocytes, the selective retention of naïve and central memory T cells in secondary lymphoid tissues is promoted, preventing their egress to the central nervous system (CNS). In addition, fingolimod readily crosses the blood brain barrier, and several reports suggest a direct neuroprotective effect in the CNS. Aim. To review the available data on the central effects of fingolimod. Development. Imbalances between damage and repair processes are a reflection of chronic demyelination, axonal degeneration and gliosis, and seem to contribute to multiple sclerosis associated disability. Given fingolimod readily crosses the blood brain barrier, it can exert its action directly on S1P receptors present in CNS cells. Fingolimod occupies S1P receptors in oligodendrocytes, oligodendrocyte precursor cells, astrocytes, microglial cells and neurons, promoting remyelination, neuroprotection, and endogenous regeneration processes. Efficacy results from clinical trials are consistent with a mechanism of action that includes direct effects in CNS cells. Conclusions. Current evidence suggests that the efficacy of fingolimod in the treatment of Multiple Sclerosis is due to its dual action as an immunomodulatory molecule and as a direct modulator of S1PRs in the CNS. In fact, recent reports propose that fingolimod has neuroprotective effects in several models, and open new avenues of potential therapeutic applications, such as Alzheimer’s disease, cerebral malaria, neuroblastoma and neuroprotection in cranial irradiation (AU)

Infecciones y fingolimod / Infections and fingolimod

Introducción. El fingolimod es el primer fármaco modificador de la enfermedad disponible por vía oral para pacientes con esclerosis múltiple remitente recurrente.Objetivos. Revisar el mecanismo de acción del fármaco y su relación con el desarrollo de infecciones, proponer medidas preventivas para aquellos pacientes que van a recibir o ya están recibiendo un tratamiento con fingolimod, y discutir el papel de fingolimod en el desarrollo de leucoencefalopatía multifocal progresiva según los últimos avances en el conocimientode esta infección oportunista.Desarrollo. El mecanismo de acción del fingolimod se basa en un efecto antagónico sobre los receptores de la esfingosina 1-fosfato, que impedirá la migración de linfocitos naïve y centrales de memoria de tejido linfoide a sangre, preservando la recirculación de linfocitos T efectores de memoria. Este efecto se traducirá en una linfopenia en la sangre periférica. Elefecto del fingolimod es una linfopenia redistributiva, selectiva y reversible. No se ha descrito un número mayor de infeccionesconvencionales u oportunistas con el uso de fingolimod en comparación con placebo o interferón β-1a. Sin embargo,en dos pacientes se produjeron infecciones herpéticas graves.Conclusiones. El fingolimod induce una linfopenia selectiva y reversible que, con los datos disponibles en la actualidad, noparece incrementar el riesgo de infecciones oportunistas, debido a que la inmunovigilancia está preservada. El riesgo deinfección herpética debe tenerse en cuenta y realizar estudios adicionales para confirmar si existe una relación con el tratamiento (AU)

Introduction. Fingolimod is the first approved drug with oral availability for the treatment of relapsing multiple sclerosis. Aims. To review the mechanism of action of fingolimod and its relationship with the development of infections. To propose preventive measures for those patients who are receiving the drug or will initiate a new treatment. In addition, the role offingolimod in the development of progressive multifocal leukoencephalopathy on the basis of recent knowledge of itspathophysiology will be discussed.Development. The mechanism of action of fingolimod is based on an antagonic effect on the sphingosine 1-phospate receptors that will generate an inhibition of the egress of naïve and central memory lymphocytes into the bloodstream,allowing the free recirculation of memory effectors T lymphocytes. This effect will produce lymphopenia. Fingolimodassociatedlymphopenia is a consequence of lymphocyte redistribution, and it is selective and reversible. There is noevidence of higher number of opportunistic and non-opportunistic infections in comparison to placebo or interferon β-1a in patients receiving fingolimod. However, two patients developed severe herpetic infections under fingolimod.Conclusions. Fingolimod induce a selective and reversible lymphopenia that, taking into account the most recent availabledata, does not seem to be associated with higher risk of opportunistic infections due to a preservation of immunosurveillance.The risk of herpesvirus infection should be taken into consideration and more studies are warranted toconfirm if an association of these infections with the use of fingolimod exists (AU)

Mecanismos básicos de acción del fingolimod en relación con la esclerosis múltiple / Basic mechanisms of action of fingolimod in relation to multiple sclerosis

Introducción. El fingolimod ha sido aprobado recientemente en Europa para el tratamiento de la esclerosis múltiple recidivante. Ejerce su acción mediante la unión a diversos receptores de esfingosina 1 fosfato (S1P). Objetivo. Revisar los mecanismos básicos de acción que pueden relacionarse con la eficacia terapéutica de este fármaco. Desarrollo. El fingolimod actúa como agonista inverso sobre los receptores de S1P, provocando su degradación. Esto dificulta la salida de los ganglios linfáticos de linfocitos T vírgenes y de memoria central, entre ellos los Th17, portadores de los antígenos de superficie CCR7 y CD62L, lo que produce una marcada linfopenia en la sangre periférica debida a redistribución linfoide. La circulación de linfocitos B se ve, asimismo, afectada, y hay efectos complejos sobre otras células inmunitarias. El fármaco penetra en el sistema nervioso central y actúa sobre los receptores de S1P en las células gliales y las neuronas. Los estudios realizados en encefalomielitis autoinmune experimental indican que su eficacia se debe no sólo a la menor entrada de células inflamatorias, sino también a la acción directa, fundamentalmente sobre la astroglía. Conclusiones. La evidencia disponible sugiere que la eficacia lograda con fingolimod en pacientes de esclerosis múltiple está directamente relacionada con la alteración de la circulación de determinadas subploblaciones de linfocitos T y, probablemente, B. Los estudios en modelos animales apuntan la posibilidad de que en pacientes pueda también contribuir a la eficacia un efecto directo sobre las células gliales (AU)

Introduction. Fingolimod has recently been approved for the therapy of relapsing multiple sclerosis. This drug binds to different sphingosine-1-phosphate receptors. Aim. To analyze basic mechanisms of action that can account for the efficacy of this drug in multiple sclerosis. Development. Fingolimod acts as an inverse agonist on sphingosine-1-phosphate receptors, inducing degradation of receptors. On lymphoid circulation, this effect causes retention in lymph nodes of naïve and central memory T cells, including Th17 T lymphocytes, bearing CCR7 and CD62L receptors. As a result, the level of circulating T cells is markedly decreased. B ell circulation is impaired and complex effects on other immune cells are also induced. Fingolimod enters the central nervous system and binds to receptors on glial cells and neurons. In experimental autoimmune encephalomyelitis, the therapeutic efficacy of fingolimod is not only associated with a reduced entry of inflammatory cells into the nervous system, but also with a direct effect mostly on astroglial cells. Conclusions. In multiple sclerosis patients, the available evidence indicates that fingolimod efficacy is directly associated with impairment of circulation of several T cell subsets and possibly B cells. Animal studies raise the possibility that an additional effect on glial cells might also contribute to the clinical efficacy (AU)

Mecanismos de activación de los mastocitos y de las reacciones alérgicas: proteínas y lípidos en armonía / Mechanisms controlling mast cell activation and allergic responses: proteins and Lipids in harmony

Los mastocitos son componentes esenciales de la inmunidad innata y amplifican la inmunidad adaptativa. Este último papel está mediado a través de la unión de inmunoglobulinas a sus receptores (Fc) presentes en la superficie de estas células. La producción por el sistema inmune adaptativo de inmunoglobulina E (IgE) en respuesta a sustancias inocuas y su reconocimiento por los receptores en los mastocitos causan la activación de estas células, lo que constituye un proceso clave en el desarrollo de reacciones alérgicas y asma. Por lo tanto, es importante mantener la activación de los mastocitos bajo control. Aunque es importante que haya un equilibrio adecuado entre receptores activadores e inhibidores en los mastocitos, una vez activados éstos, múltiples moléculas intracelulares determinan el tipo y la magnitud de la respuesta a un determinado estímulo. Estudios de las respuestas de mastocitos tras la activación del receptor de IgE realizados tanto in vivo como in vitro han identificado a dos miembros de la familia de Src cinasas, Lyn y Fyn, como moduladores intracelulares negativos y positivos. Esto se debe en parte al efecto de estas cinasas en los niveles intracelulares de fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato (PIP3). El aumento en los niveles intracelulares de PIP3 a través de la reducción en la expresión de la fosfatasa que degrada PIP3 (PTEN), resulta en una alteración en la homeostasis y activación de los mastocitos, demostrando la importancia de este lípido. Fyn y Lyn también regulan otras cinasas de lípidos, como la esfingosina cinasa (SphK), la cual produce el mediador lipídico esfingosina-1-fosfato (S1P). S1P regula la quimiotaxis y degranulación de los mastocitos. Estos estudios han revelado que las proteínas y lípidos intracelulares cooperan en la regulación de las respuestas celulares de los mastocitos y posiblemente contribuyen a las enfermedades alérgicas

Mast cells are a key component of innate immunity and serve to amplify adaptive immunity. This latter role is mediated through the binding of antigen-specific immunoglobulin to Fc receptors expressed on their cell surface. Deregulation of the adaptive response makes the mast cell a central player in allergy and asthma through the binding of IgE antibodies to substances that are normally innocuous. Thus, the necessity of controlling mast cell activation is evident. While both activating and inhibitory cell surface receptors on mast cells are important in determining the outcome of a mast cells encounter with a stimulus, once activated, multiple intracellular molecules determine the type and extent of the mast cell response. In vitro and in vivo studies on the coupling of the high affinity IgE receptor (FcERI) to mast cell effector responses has identified the Src family kinases Lyn and Fyn as having negative and positive roles in mast cell responses. This is in part modulated through the impact of these protein kinases on the cellular levels of phosphatidylinositol (3, 4, 5)-trisphosphate (PIP3). The crucial role for PIP3 could be demonstrated by downregulation of PTEN expression, a phosphatase that regulates cellular levels of PIP3, which caused increased levels of PIP3 and deregulation of mast cell homeostasis and activation. The importance of lipid mediators in mast cell function is further demonstrated by the close link between Lyn and Fyn activity and activation of other lipid kinases, like sphingosine kinases (SphK). By producing sphingosine-1-phosphate (S1P), SphKs contribute to mast cell chemotaxis and degranulation. These studies reveal a previously unrecognized cooperation of proteins and lipids that is likely to contribute in allergic disease

Participación de la vía de señalización fosfatidilinositol 3 quinasa/Akt/sintasa endotelial del óxido nítrico en procesos de angiogénesis y remodelado vascular / Participation of protein/phosphoinositide 3/Kinasa/Akt/eNOS pathway in angiogenesis and vascular remodeling

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