Effect of MetioNac® in patients with metabolic syndrome who are at risk of metabolic dysfunction associated fatty liver disease: a randomized controlled trial / Efecto de MetioNac® en pacientes con síndrome metabólico que están en riesgo de padecer enfermedad de hígado graso asociado a disfunción metabólica: un estudio controlado aleatorizado

Introduction: metabolic syndrome comprises a combination of diabetes, high blood pressure, and obesity, and metabolic associated fatty liver disease (MAFLD) is associated with it. Objective: to evaluate the effect of supplementation with S-adenosyl-L-methionine + N-acetylcysteine + thioctic acid + vitamin B6 (MetioNac®) for 3 months on lipidic and biochemical parameters in subjects with metabolic syndrome and at risk of MAFLD. The reduction in body weight and the oxidative stress markers malondialdehyde (MDA) and superoxide dismutase (SOD) were also evaluated. Methods: patients with metabolic syndrome, at risk of MAFLD (FIB-4 < 1.30), and with an indication for weight reduction were recruited (n = 15). Control group followed a semipersonalized Mediterranean diet (MD) for weight reduction, according to the recommendations of the Spanish Society for the Study of Obesity (SEEDO). Experimental group, in addition to the MD, took three capsules of MetioNac® supplement per day. Results: compared with the control group, subjects taking MetioNac® showed significant (p < 0.05) reductions in the levels of TG and VLDL-c, as well as in total cholesterol, LDL-c, and glucose levels. They also showed increased levels of HDL-c. Levels of AST and ALT decreased after the intervention with MetioNac®, but this decrease did not reach statistical significance. Weight loss was observed in both groups. Conclusion: supplementation with MetioNac® may be protective against hyperlipidemia, insulin resistance, and overweight among metabolic syndrome patients. Further studies on this issue are needed in a larger population.(AU)

Introducción: el síndrome metabólico se define como una combinación de diabetes, hipertensión arterial y obesidad, que se asocia con laenfermedad del hígado graso asociada a disfunción metabólica.Objetivo: evaluar el efecto de la suplementación con S-adenosil-L-metionina + N-acetilcisteína + ácido tióctico + vitamina B6 (MetioNac®)durante 3 meses sobre parámetros lipídicos y bioquímicos en sujetos con síndrome metabólico y en riesgo de enfermedad del hígado grasoasociada a disfunción metabólica. También se evaluaron la reducción del peso corporal y los marcadores de estrés oxidativo malondialdehído(MDA) y superóxido dismutasa (SOD).Métodos: se reclutaron pacientes con síndrome metabólico, riesgo de enfermedad del hígado graso asociada a disfunción metabólica (FIB-4 < 1,30) y con indicación de reducción de peso (n = 15). El grupo control siguió una dieta mediterránea (DM) semipersonalizada para la reducciónde peso, de acuerdo con las recomendaciones de la Sociedad Española para el Estudio de la Obesidad (SEEDO). El grupo intervención, ademásde la DM, tomó tres cápsulas diarias de MetioNac®.Resultados: en comparación con el grupo de control, los sujetos que tomaron MetioNac® mostraron reducciones significativas (p < 0.05) en losniveles de TG y VLDL-c, así como en los niveles de colesterol total, LDL-c y glucosa. También mostraron niveles elevados de HDL-c. Los nivelesde AST y ALT disminuyeron después de la intervención con MetioNac®, pero esta disminución no fue estadísticamente significativa. También seobservó una pérdida de peso en ambos grupos.Conclusión: la suplementación con MetioNac® puede proteger contra la hiperlipidemia, la insulinorresistencia y el sobrepeso en pacientes consíndrome metabólico. Sin embargo, es necesario realizar más estudios y seleccionar un mayor número de participantes.(AU)

The MTHFR polymorphism affect the susceptibility of HCC and the prognosis of HCC liver transplantation

Background. Methylenetetrahyfrofolate reductase (MTHFR) is the key enzyme for one carbon and folate metabolism. Previous studies have drawn different conclusions about the relationship between the mutation of MTHFR and hepatocellular carcinoma (HCC) occurrence. MTHFR polymorphisms' influence on liver transplantation for HCC recurrence has yet not been reported. Aim of this study was to clarify the impact of MTHFR polymorphism on hepatocarcinogenesis and the prognosis of liver transplant recipient with HCC. Methods. This study enrolled 244 HCC patients and 487 healthy individuals in Chinese Han population to analyze the influence of MTHFR polymorphism on HCC susceptibility first. Furthermore, this research choose another 100 donors’ and 104 recipients’ specimens to detect the association between polymorphism of MTHFR and post-transplant HCC recurrence. Result. rs1801131 polymorphism A to C was associated with the occurrence of HCC in Chinese Han population (p < 0.05), especially in age exceeding 50 years (p < 0.01). No association was observed with rs1801133 polymorphism and HCC occurrence. The mean tumor-free survival for recipients with donor liver graft rs1801133 C to T variants was shorter than CC type (12.63 ± 3.84 vs 22.43 ± 4.74 months, p < 0.05). Multivariate analysis revealed that Donor rs1801133 and Hangzhou criteria were two independent prognostic factors for tumor-free survival (p < 0.05). Neither donor rs1801131 polymorphism nor recipients’ MTHFR polymorphisms was associated with HCC recurrence. Conclusion. This study demonstrated that MTHFR polymorphism was associated with HCC occurrence and post-transplant HCC recurrence. rs1801131 mutation A to C is a valuable molecular biomarker for predicting HCC occurrence in Chinese Han population. Donor MTHFR rs1801133 C to T polymorphism could present as a promising prognostic biomarkers for HCC recurrence in liver transplant recipients (AU)

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The new levels of redox regulation of S-adenosylmethionine synthesis / Los nuevos niveles de regulación redox de la síntesis de S-adenosilmetionina

S-adenosylmethionine is a very versatile compound known to be involved in as many reactions as ATP. Its role as methyl donor is key for the production of a large variety of molecules, as well as, for the modification of proteins and nucleic acids. Therefore, it is not surprising that impairments in the methionine cycle are found in many diseases including liver pathologies, Alzheimer or rare diseases. In most of these cases, reductions in S-adenosylmethionine concentrations correlate with the presence of oxidative stress. This fact prompted the study of a putative redox regulation of the methionine cycle that has been focused especially on methionine adenosyltransferases, the enzymes that synthesize S-adenosylmethionine. This review is intended to provide an outline of the new levels at which the redox control of these enzymes is exerted and their importance for liver pathology, a field in which we have made several key contributions

La S-adenosilmetionina es un compuesto muy versátil, conocido por participar en casi tantas reacciones como el ATP. Su papel como donante de grupos metilo es esencial para la producción de una gran variedad de moléculas, así como para la modificación de proteínas y ácidos nucleicos. Por ello, no resulta sorprendente que se hayan detectado alteraciones en el ciclo de la metionina en una gran variedad de patologías, que incluyen desde enfermedades hepáticas hasta el Alzheimer o enfermedades raras. En muchos de estos casos la reducción de los niveles de S-adenosilmetionina se acompaña de la presencia de estrés oxidativo. Este hecho ha inducido el estudio de una posible regulación redox del ciclo de la metionina, que se ha enfocado principalmente a las metionina adenosiltransferasas, que son las enzimas encargadas de la síntesis de S-adenosilmetionina. Esta revisión pretende dar una visión global de los nuevos niveles a los que se ejerce el control redox de estas enzimas y su importancia en hepatopatología, campo en el cual hemos realizado importantes aportaciones

Palm tocotrienol-rich fraction inhibits methionine-induced cystathionine Beta-synthase in rat liver

Oxidative stress plays an important role in cardiovascular diseases. The study investigated the effects of dietary palm tocotrienol-rich fraction on homocysteine metabolism in rats fed a high-methionine diet. Forty-two male Wistar rats were randomly assigned to six groups. Five groups were fed with high-methionine diet (1 %) for 10 weeks. Groups 2 to 5 were also given dietary folate (8 mg/kg) and three doses of palm tocotrienol-rich fraction (30, 60 and 150 mg/kg) from week 6 to week 10. The last group was only given basal rat chow. High-methionine diet increased plasma homocysteine after 10 weeks, which was prevented by the supplementations of folate and high-dose palm tocotrienol-rich fraction. Hepatic S-adenosyl methionine (SAM) content was unaffected in all groups but S-adenosyl homocysteine (SAH) content was reduced in the folate group. Folate supplementation increased the SAM/SAH ratio, while in the palm tocotrienol-rich fraction groups, the ratio was lower compared with the folate. Augmented activity of hepatic cystathionine Beta-synthase and lipid peroxidation content by high-methionine diet was inhibited by palm tocotrienol-rich fraction supplementations (moderate and high doses), but not by folate. The supplemented groups had lower hepatic lipid peroxidation than the high-methionine diet. In conclusion, palm tocotrienol-rich fraction reduced high-methionine-induced hyperhomocysteinaemia possibly by reducing hepatic oxidative stress in high-methionine-fed rats. It may also exert a direct inhibitory effect on hepatic cystathionine Beta-synthase

Characterization of a S-adenosyl-l-methionine (SAM)- accumulating strain of Scheffersomyces stipitis

S-adenosyl-l-methionine (SAM) is an important molecule in the cellular metabolism of mammals. In this study, we examined several of the physiological characteristics of a SAM-accumulating strain of the yeast Scheffersomyces stipitis (M12), including SAM production, ergosterol content, and ethanol tolerance. S. stipitis M12 accumulated up to 52.48 mg SAM/g dry cell weight. Proteome analyses showed that the disruption of C-24 methylation in ergosterol biosynthesis, a step mediated by C-24 sterol methyltransferase (Erg6p), results in SAM accumulation by S. stipitis M12 compared to the wild-type strain. A comparative proteome-wide analysis identified 25 proteins that were differentially expressed by S. stipitis M12. These proteins are involved in ribosome biogenesis, translation, the stress response, ubiquitin-dependent catabolic processes, the cell cycle, ethanol tolerance, posttranslational modification, peroxisomal membrane stability, epigenetic regulation, the actin cytoskeleton and cell morphology, iron and copper homeostasis, cell signaling, and energy metabolism (AU)

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Alcoholic hepatitis: Prognosis and treatment

Alcoholic hepatitis (AH) is a type of acute-on-chronic liver failure and is the most severe form of alcoholic liver disease. AH occurs in patients with heavy alcohol abuse and underlying liver disease. In its severe form, AH carries a poor short-term prognosis. Although the existence of AH can be strongly suspected based on clinical and biochemical criteria, a definitive diagnosis requires a liver biopsy. There is a clear need to develop non-invasive markers for these patients. The prognosis of patients with AH can be established by different score systems (Maddrey's DF, ABIC, MELD and Glasgow). Recently, a histological scoring system able to estimate prognosis has been developed (Alcoholic Hepatitis Histological Score - AHHS). The management of patients with AH has changed little in the last few decades. In patients with severe form of AH, prednisolone and pentoxifylline are the first line therapy. Unfortunately, many patients do not respond and novel targeted therapies are urgently needed. Current research is aimed at identifying the main disease drivers and to develop animal models of true AH. For non-responders to medical therapy, the only curative option is to perform a salvage liver transplantation. This particular indication of liver transplantation is currently under debate and prospective studies should evaluate the specific patient evaluation and selection criteria

La hepatitis alcohólica (HA) es un tipo de fallo hepático agudo sobre crónico y es la manifestación más severa de la hepatopatía alcohólica. La HA ocurre en pacientes con ingesta muy elevada de alcohol y con hepatopatía de base. En sus formas severas, la HA conlleva un pésimo pronóstico. La existencia de una HA puede ser sospechada combinando criterios clínicos y analíticos. Sin embargo, el diagnóstico definitivo de una HA requiere una biopsia hepática. El pronóstico de los pacientes con HA puede realizarse mediante diferentes escalas (Maddrey’s DF, ABIC, MELD y Glasgow). Recientemente, se ha descrito una escala histológica capaz de estimar el pronóstico de estos pacientes (Alcoholic Hepatitis Histological Score -AHHS-). El manejo de los pacientes con HA no ha cambiado en exceso en las últimas décadas. Para los pacientes con formas severas, los tratamientos de primera línea son la prednisolona y la pentoxifilina. Degraciadamente, muchos pacientes no responden y nuevas terapias moleculares son necesarias. En la actualidad, la investigación se centra en la identificación de los responsables moleculares de esta enfermedad y en el desarrollo de modelos animales de HA. Para los pacientes que no responden a la terapia médica, la única opción curativa es realizar un trasplante hepático. Esta indicación de trasplante está en debate en la actualidad y estudios prospectivos deberían determinar los criterios de evaluación y de selección de estos pacientes

Colestasis intrahepática del embarazo. Tratamiento con ácido ursodesoxicólico / Intrahepatic cholestasis in pregnancy. Treatment with ursodeoxycholic acid

El ácido ursodesoxicólico, empleado en el tratamiento de colestasis intrahepática que se da en la cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, y hepatitis crónica, no tiene aprobación en el mercado para su prescripción durante el embarazo debido a la falta de información. En dos casos de colestasis gravídica, nosotros administramos ácido ursodesoxicólico oral 1g al día a a partir de la 34 semana de amenorrea hasta el parto. En ambos casos, en 3 días de tratamiento hubo regresión completa del prurito y descendieron los niveles plasmáticos del ácido biliar y de las transaminasas.Los niños, nacidos entre las 37 y 38 semanas de amenorrea, no presentaron ningún problema. Cincuenta y un casos de colestasis gravídica tratados con ursodesoxicólico (0,4 a 1 g por día) han sido descritos en la bibliografía 18 casos pertenecientes a 2 estudios randomizados. En 49 casos el prurito desapareció generalmente a los 3 días de establecer el tratamiento, y los niveles de ácido biliar en plasma y transaminasas descendieron en una semana. Sólo 2 pacientes experimentaron prurito persistente a pesar de la mejora en el aspecto biológico. No se han descrito efectos adversos. El ácido ursodexoxicólico parece ser un tratamiento eficaz para la colestasis gravídica. Es necesaria una observación a largo plazo de los fetos expuestos en el útero a este tratamiento para valorar su seguridad (AU)

Valproate induced effects on development in the rat are partially prevented by folinic acid and S-adenosylmethionine / Los efectos inducidos por el valproato sobre el desarrollo de la rata son parcialmente impedidos por al ácido folínico y la s-adenosilmetionina

Valproic acid (VPA) is a teratogenic agent that induces a wide range of tissue alterations, including neural tube defects (NTD) and skull malformations. There is an established dose-dependent effect of VPA and types of malformations in rat. The aim of the present study was to determine morphological, histological and immunohistochemical alterations under an assumedly non teratogenic VPA exposure. Potential prevention by coadministration with folinic acid (FA) and S-adenosylmethionine (SAM) was also assessed. Wistar rats were treated during gestation with VPA (300 mg/kg/d on days 8, 9, and 10), either alone or in combination with FA (4 mg/kg/d on days 8, 9, and 10) or SAM (10 mg/kg/d from days 1 to 10). Rats were terminated on day 21, and implantation sites were counted. VPA induced a lower fertility rate due to a higher number of resorptions, which were reduced by coadministration of either FA or SAM. Foetal weight and length were unaffected by VPA treatment. Hepatic injury was observed in foetuses treated with VPA. Studies with specific antibodies against Kupffer cells and T-lymphocytes also showed that Kupffer cells appeared more frequently in the VPA+FA and VPA+SAM groups, whereas folinic acid and exogenous SAM were able to reverse the decrease in VPA-induced foetal liver T-lymphocyte cells. VPA treatment resulted in skeletal modifications in the skull, appendicular bones, vertebrae and ribs. Folate was able to prevent these defects, whereas SAM-coadministration did not show this protective action. The results are discussed on the basis that VPA may induce other potential alterations different from NTD whose long-term effects are not well understood at present (AU)

El ácido valproico (VPA) es un agente teratógeno que induce una amplia gama de alteraciones a los tejidos, incluidos defectos del tubo neural (DTN) y malformaciones del cráneo. Existe un efecto dosis-dependiente ya establecido entre los efectos del VPA y tipos de malformaciones en la rata. El objetivo de este estudio es determinar las alteraciones morfológicas, histológicas e inmunohistoquímicas que ocurren después de una exposición supuestamente no teratógena al VPA. También se estudió la posible prevención de dichos efectos inducida por el ácido folínico (AF) y la S-adenosilmetionina (SAM) administrados conjuntamente. Se trató a ratas de la cepa Wistar durante la gestación con VPA (300 mg/kg/d los días 8, 9, y 10), bien a solas o en combinación con AF (4 mg/kg/d los días 8, 9, y 10) o SAM (10 mg/kg/d desde el día 1 hasta el 10). Las ratas fueron sacrificadas el día 21 y se contaron los lugares de implantación. El VPA indujo una tasa de fertilidad reducida debido a un número más elevado de resorciones, las cuales fueron reducidas con la coadministración de bien AF bien SAM. Ni el peso ni la longitud fetales se vieron afectados por el tratamiento con VPA. Se observaron lesiones hepáticas en fetos tratados con VPA. Estudios realizados con anticuerpos específicos frente a células de Kupffer y contra linfocitos T también mostraron que la células de Kupffer aparecían con mayor frecuencia en los grupos VPA+FA y VPA+SAM, mientras que el ácido folínico y la SAM exógena pudieron invertir el descenso en células T-linfocíticas hepáticas fetales inducidas por el VPA. El tratamiento con VPA resultó en modificaciones esqueléticas en el cráneo, los huesos apendiculares, las vértebras y las costillas. El folato impidió estos defectos, mientras que la coadministración con SAM no suscitó una acción protectora. Los resultados se discuten en base a la idea de que el VPA puede inducir otras alteraciones potenciales distintas de las que se aprecian en el tubo neural cuyos efectos a largo plazo no se conocen bien por el momento (AU)