Xanthine oxidoreductase inhibitor topiroxostat ameliorates podocyte injury by inhibiting the reduction of nephrin and podoplanin / El inhibidor de la xantina oxidorreductasa, topiroxostat, mejora la lesión de los podocitos al inhibir la reducción de nefrina y podoplanina

Background: Topiroxostat, an inhibitor of xanthine oxidoreductase (XOR) was shown to reduce urinary albumin excretion of hyperuricemic patients with chronic kidney disease. However, its pharmacological mechanism is not well understood. In this study, we examined the effects of topiroxostat on glomerular podocytes. Podocyte is characterized by foot process and a unique cell-cell junction slit diaphragm functioning as a final barrier to prevent proteinuria. Methods: The effects of topiroxostat on the expressions of podocyte functional molecules were analysed in db/db mice, a diabetic nephropathy model, anti-nephrin antibody-induced rat podocyte injury model and cultured podocytes treated with adriamycin. Results: Topiroxostat treatment ameliorated albuminuria in db/db mice. The expression of desmin, a podocyte injury marker was increased, and nephrin and podocin, key molecules of slit diaphragm, and podoplanin, an essential molecule in maintaining foot process were downregulated in db/db mice. Topiroxostat treatment prevented the alterations in the expressions of these molecules in db/db mice. XOR activity in kidney was increased in rats with anti-nephrin antibody-induced podocyte injury. Topiroxostat treatment reduced XOR activity and restored the decreased expression of nephrin, podocin and podoplanin in the podocyte injury. Furthermore, topiroxostat enhanced the expression of podoplanin in injured human cultured podocytes. (AU)

Antecedentes: El topiroxostat, un inhibidor de la xantina oxidorreductasa (XOR), mostró reducir la excreción de albúmina en la orina de pacientes hiperuricémicos con enfermedad renal crónica. Sin embargo, su mecanismo farmacológico no se conoce con exactitud. En este estudio examinamos los efectos del topiroxostat en los podocitos glomerulares. El podocito se caracteriza por unas prolongaciones en forma de pie y un diafragma de hendidura de unión célula-célula único que funciona como barrera final en la prevención de la proteinuria. Métodos: Se analizaron los efectos del topiroxostat en las expresiones de las moléculas funcionales de los podocitos en ratones db/db, en un modelo de nefropatía diabética, en un modelo de lesión podocitaria inducida por anticuerpos antinefrina en ratas y en podocitos cultivados tratados con adriamicina. Resultados: El tratamiento con topiroxostat mejoró la albuminuria en ratones db/db. La expresión de la desmina, un marcador de lesión podocitaria, estaba aumentada, y la nefrina y la podocina, moléculas clave del diafragma de hendidura, y la podoplanina, una molécula esencial en el mantenimiento de las prolongaciones en forma de pie, estaban atenuadas en los ratones db/db. El tratamiento con topiroxostat evitó alteraciones en las expresiones de estas moléculas en los ratones db/db. La actividad de la XOR en el riñón se incrementó en ratas con lesión podocitaria inducida por anticuerpos antinefrina. El tratamiento con topiroxostat redujo la actividad de la XOR y restauró la disminución de la expresión de nefrina, podocina y podoplanina en la lesión podocitaria. Además, el topiroxostat aumentó la expresión de podoplanina en podocitos humanos cultivados lesionados. (AU)

Neurobiología de las metilxantinas / The neurobiology of methylxanthines

Objetivo. En este artículo vamos a revisar las acciones farmacológicas de las metilxantinas y la de sus componentes principales, la cafeína y la teofilina. Vamos a ver su mecanismo de acción, los receptores implicados, la distribución de estos receptores en el sistema nervioso central (SNC), su localización celular y la interacción de estos receptores con los de la dopamina. Material y métodos. Mediante estudios de hibridación in situ sencilla y doble se ha puesto de manifiesto la distribución y la localización neuronal de los receptores de adenosina A1 y A2a, principales receptores de las metilxantinas. Mediante ensayos de comportamiento, fijación de ligandos y técnicas de FRET (fluorescence resonance energy trasfer) se ha estudiado la interacción de estos receptores con los receptores de dopamina D1 y D2. Resultados. Las metilxantinas son estimulantes del SNC, incrementan la actividad motora, el rendimiento intelectual y disminuyen la fatiga y el sueño. Las metilxantinas son antagonistas no selectivos de los receptores de adenosina, fundamentalmente A1 y A2a, y su consumo crónico produce dependencia. Los receptores A1 inhiben la adenilil ciclasa y se encuentran en el hipocampo, corteza, núcleos talámicos, estriado y globo pálido. Los receptores A2a estimulan la adenilil ciclasa y se encuentran casi exclusivamente en el estriado y tubérculo olfatorio. En el estriado los A1 se encuentran localizados con los D1, mientras que los A2a colocalizan con los D2 en las neuronas estriatopalidales. La adenosina, mediante la activación de sus receptores A1 y A2, se opone a las acciones mediadas por la dopamina a través de sus receptores D1 y D2. Esta interacción se lleva a cabo mediante la formación de heterodímeros proteína-proteína con los receptores A2a-D2 y A1-D1. Estos resultados además han sido corroborados en animales knock-out (KO) para cada uno de los receptores implicados. Conclusiones. Las metilxantinas son psicoestimulantes motores que bloquean los receptores de adenosina A1 y A2a. La adenosina se opone a las acciones mediadas por dopamina. En el estriado, los receptores A1 colocalizan con los D1 en las neuronas de la vía directa, mientras que los A2a colocalizan con los D2 en las neuronas de la vía indirecta. La interacción entre estos dos sistemas de receptores se lleva a cabo mediante la formación de heterodímeros entre los receptores A1-D1 y A2a-D2

Objective. In this review we are goingto see the pharmacological profile of the methylxanthinesand that of their main components caffeineand theophiline. We will review their mechanisms ofaction, the implicated receptors, the distributionof these receptors within the Central Nervous System,their neuronal localization and their interactionwith the dopamine receptors. Material and methods. The distribution and the cellular localization of adenosine receptors A1 and A2a have been studied by single and double in situ hybridization. Behavioural and ligand binding studies together with FRET techniques have been used to study the interaction between the adenosinergicand dopaminergic systems as well as that of theirreceptors.Results. Methylxanthines are psichostimulantsthat increase motor activity and arousal and decreasefatigue and sleep. Methylxanthines are non selectiveantagonists of adenosine receptors, mainlyA1 and A2a receptors. Chronic use of methylxanthinesproduces dependency. A1 receptors inhibitadenylyl cyclase (AC) and are widely expressed inthe brain (hippocampus, cortex, thalamus, striatumand globus pallidus). A2a receptors stimulatesAC and are almost exclusively located in the striatumand olfactory tubercle. In the striatum, A1 receptorsare colocalized with D1 receptors, whileA2a colocalized with D2 receptors. Adenosine, bythe activation of A1 and A2a receptors counteractsdopamine responses mediated by D1 and D2 receptors.This interaction occurs through intramembranereceptor-receptor interaction between A2a-D2and A1-D1 receptors. These results have also beenconfirmed with the use of KO mice for each of theimplicated receptors. Conclusions. Methylxantines are psychomotor stimulants that block adenosine receptors A1 and A2a. Adenosine opposes dopamine-mediated responses.In the striatum, A1 receptors colocalizedwith D1 receptors in direct pathway neurons whileA2a receptors colocalized with D2 receptors in indirectpathway neurons. The interaction betweendopaminergic and adenosinergic systems is takenplace by the intramembrane receptors interactionbetween A1-D1 and between A2a-D2 receptors

Déficit del cofactor molibdeno como causa de encefalopatía epiléptica precoz / Molybdenum cofactor deficiency as a cause of early epileptic encephalopathy

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Valores de ácido úrico en sangre en pacientes con trastornos respiratorios del sueño / Blood uric acid levels in patients with sleep-disordered breathing

Objetivo: La hipoxia recurrente del síndrome de apnea-hipopnea durante el sueño (SAHS) origina un aumento de la degradación de adenosintrifosfato a xantina y, secundariamente, de las concentraciones de ácido úrico. El propósito del presente estudio ha sido analizar si existe relación entre los valores de ácido úrico en sangre periférica y los trastornos respiratorios durante el sueño, independientemente de los factores de confusión conocidos. Pacientes y métodos: Se ha realizado un estudio transversal retrospectivo con 1.135 pacientes evaluados por sospecha de SAHS. A todos ellos se les realizaron una historia clínica protocolizada, un estudio bioquímico de sangre venosa y un estudio de sueño nocturno (polisomnografía convencional o poligrafía domiciliaria). Resultados: El valor medio (± desviación estándar) del ácido úrico fue de 6,31 ± 1,5 mg/dl, y el 36% de los pacientes presentaban unas concentraciones de uricemia superiores a las establecidas como normales según el sexo. Encontramos una correlación significativa entre los valores de ácido úrico y algunos parámetros de los estudios de sueño (número de eventos respiratorios, número de desaturaciones o el porcentaje de registro con saturación < 90%). Los pacientes con mayor número de eventos respiratorios (índice de apneas-hipopneas o índice de eventos respiratorios ≥ 30) tenían un valor más alto de ácido úrico que aquéllos sin SAHS o con SAHS leve, aunque esta diferencia desapareció al realizar un análisis de la variancia univariante en el que se consideraron factores de confusión el índice de masa corporal y los valores de colesterol y triglicéridos. Conclusiones: Los valores de uricemia aumentan a medida que lo hacen los episodios respiratorios obstructivos y las desaturaciones durante el sueño, pero este aumento parece condicionado por varios factores, como la obesidad

Objective: Recurrent hypoxia associated with sleep apnea-hypopnea syndrome (SAHS) leads to an increase in the degradation of adenosine triphosphatase to xanthine and, secondarily, to an increase in uric acid concentrations. The aim of the present study was to determine whether there is a correlation between uric acid levels in peripheral blood and sleep-disordered breathing, independently of known confounding factors. Patients and methods: We carried out a retrospective cross-sectional study of 1135 patients evaluated for suspected SAHS. For all patients, a medical history was taken using a standardized protocol. In addition, biochemical analysis of venous blood and an overnight sleep study (with either conventional polysomnography or home monitoring) were carried out. Results: The mean (SD) concentration of uric acid was 6.31 (1.5) mg/dL, and 36% of patients had concentrations above established normal values for their sex. We found a significant correlation between uric acid levels and some sleep study parameters (number of respiratory events, number of desaturations, or the cumulative percentage of time with oxygen saturation less than 90%). Those patients with more respiratory events (apnea-hypopnea index or respiratory event index ≥ 30) had higher uric acid levels than those with mild or no SAHS. However, this difference was not apparent in the univariate analysis of variance, in which body mass index and cholesterol and triglyceride levels were considered confounding factors. Conclusions: Uric acid levels are positively correlated with the number of obstructive respiratory episodes and oxygen desaturations during sleep, but this correlation seems to be influenced by other factors, such as obesity

Paciente psicótico y consumo de sustancias: patología dual / Psychotic patient and substance consumption: dual disorder

Objetivo. Analizar el caso clínico de un paciente que presenta un trastorno psicótico y consumo de diversas sustancias de abuso. Material y métodos. Se examina el caso clínico de un varón de 36 años que presenta un trastorno esquizoafectivo de 14 años de evolución y abuso de alcohol, xantinas (refrescos de cola y café) y benzodiacepinas. Se realiza tratamiento adecuado para estabilizar al paciente. Resultados. Tras el ingreso para la desintoxicación de las distintas sustancias, se inicia tratamiento con un antipsicótico atípico, un interdictor del alcohol y un hipnótico para dormir. Durante el ingreso la evolución del paciente es adecuada. Continuará seguimiento en hospital de día y consultas externas. Conclusiones. Es frecuente la existencia de una conducta adictiva junto con un trastorno psiquiátrico no relacionado con sustancias (patología dual). Se ha sugerido que los pacientes psiquiátricos con antecedentes de abuso/dependencia de sustancias tienen peor curso y evolución de su trastorno. Sin embargo, si mantienen la abstinencia de sustancias, el curso de su enfermedad puede llegar a ser, incluso, más benigno que el de pacientes sin antecedentes de consumo

Objectives. To analyse the case of a patient with a Psychotic Disorder and consumption of several drugs. Material and methods. The case of a 36 year old male with an affective schizophrenic disorder with 14 years of evolution and abuse of alcohol, xanthines and benzodiazepines is examined. Adequate treatment to stabilise the patient is carried out. Results. After admittance for desintoxication from the various substances, treatment is initiated with an atypical antipsychotic, an alcohol interdictor and a hypnotic to induce sleep. While admitted, the patient's evolution is adequate. Follow-up will continue in outpatients and periodic appointments. Conclusions. The existence of an addiction together with a psychiatric disorder not related to the substances (dual diagnosis) is frequent. It has been suggested that psychiatric patients with a history of abuse of/dependence on substances have a worse evolution of their disorder. Nevertheless, if they maintain abstinence from the substances, the course of the illness may even become more benign than that of patients without a history of consumption

Hipertensión e hiperuricemia / Hypertension and hyperuricemia

La asociación entre hipertensión e hiperuricemia es conocida. Los sujetos hipertensos con hiperuricemia presentan mayor riesgo de eventos cardiovasculares. La fisiopatología de la hiperuricemia en el sujeto hipertenso puede ser múltiple. Por una parte, la menor excreción de uratos puede estar asociada al tratamiento diurético, a la lesión renal hipertensiva (nefroesclerosis) o a la insulinorresistencia que con frecuencia acompaña a la hipertensión arterial. Por otro lado, la disfunción endotelial, presente en la hipertensión arterial, puede ocasionar una hipoxia tisular con aumento de los sustratos para la enzima xantina oxidasa (XO), cuyo producto final es el ácido úrico. Las consecuencias de esta hiperuricemia pueden ser lesiones renales y/o articulares gotosas. Además, la aparición de hiperuricemia denota bien un deterioro de la función renal o bien una sobreactividad de XO. Esta última es una fuente de radicales libres que son causa a su vez de disfunción endotelial y de resistencia a la insulina. La presencia de hiperuricemia en un sujeto hipertenso debe alertarnos para extremar las precauciones en el control global de su riesgo cardiovascular. (AU)

Manejo terapéutico de la hiperpotasemia aguda / Management of acute hyperkalemia in children

La hiperpotasemia es un hallazgo común en la práctica pediátrica hospitalaria. Representa una urgencia vital con riesgo de complicaciones cardíacas, por lo que su reconocimiento y tratamiento inmediato son esenciales. En este trabajo proponemos un protocolo para la evaluación y tratamiento de la hipercaliemia aguda en el niño. Además, hacemos una relación de las diferentes estrategias terapéuticas utilizadas en el manejo de este trastorno (AU)