Efficacy of Once-Daily Ophthalmic Bilastine for the Treatment of Allergic Conjunctivitis: A Dose-Finding Study

Background and objectives: Bilastine is a nonsedating second-generation antihistamine for the symptomatic treatment of allergic rhinoconjunctivitis and urticaria. Our study aimed to evaluate the optimal dose, efficacy, and safety of a newly developed once-daily preservative-free ophthalmic formulation of bilastine for allergic conjunctivitis. Methods: Our phase 2, single-center, double-masked, randomized trial compared the efficacy of 3 doses of a bilastine ophthalmic formulation (0.2%, 0.4%, and 0.6%) with that of vehicle for the treatment of allergic conjunctivitis. The primary efficacy endpoint was the reduction in ocular itching. The Ora-CAC Conjunctival Allergen Challenge model was used to assess ocular and nasal symptoms at the onset of action (15 minutes) and at 8- and 16-hours after treatment. Tolerance and safety were also evaluated. Results: A total of 121 adults with seasonal and/or perennial ocular allergy were randomized. Bilastine ophthalmic formulations 0.2%, 0.4%, and 0.6% were significantly superior (P>.001) to vehicle for the treatment of ocular itching at 3, 5, and 7 minutes after challenge at onset of action (15 minutes) and at 8 hours after treatment. Bilastine 0.6% was also effective at 16 hours after treatment. Treatment differences for bilastine 0.6% were statistically significant (P<.001) compared to vehicle at all timepoints for tearing, eyelid swelling, and nasal symptoms. No relevant adverse events were observed. Conclusions: All the tested ophthalmic bilastine doses were efficacious for rapid reduction of ocular itching. The 0.6% formulation was effective up to 16 hours after treatment, making it suitable for once-daily administration. The new formulation was safe and well tolerated (AU)

CDK4/6 inhibitors downregulate the ubiquitin conjugating enzymes UBE2C/S/T involved in the ubiquitin proteasome pathway in ER + breast cancer

Despite significant improvement in therapeutic development in the past decades, breast cancer remains a formidable cause of death for women worldwide. The hormone positive subtype (HR(+)) (also known as luminal type) is the most prevalant category of breast cancer, comprising ~70% of patients. The clinical success of the three CDK4/6 inhibitors palbociclib, ribociclib, and abemaciclib has revolutionized the treatment of choice for metastatic HR(+) breast cancer. Accumulating evidence demonstrate that the properties of CDK4/6 inhibitors extend beyond inhibition of the cell cycle, including modulation of immune function, sensitizing PI3K inhibitors, metabolism reprogramming, kinome rewiring, modulation of the proteosome, and many others. The ubiquitin–proteasome pathway (UPP) is a crucial cellular proteolytic system that maintains the homeostasis and turnover of proteins.MethodsWe performed transcriptional profiling of the HR(+) breast cancer cell lines MCF7 and T47D treated with Palbociclib. Differential expressed genes were analyzed for novel pathways enriched. The results were further validated with biochemical assays and with real world clinical database cohorts.ResultsWe uncovered a novel mechanism that demonstrate the CDK4/6 inhibitors suppress the expression of three ubiquitin conjugating enzymes UBE2C, UBE2S, UBE2T. Further validation in the HR(+) cell lines show that Palbociclib and ribociclib decrease UBE2C at both the mRNA and protein level, but this phenomenon was not shared with abemaciclib. These three E2 enzymes modulate several E3 ubiquitin ligases, including the APC/C complex which plays a role in G1/S progression. We further demonstrate the UBE2C/UBE2T expression levels are associated with breast cancer survival, and HR(+) breast cancer cells demonstrate dependence on the UBE2C.ConclusionsOur study suggests a novel link between CDK4/6 inhibitor and UPP pathway, adding to the potential mechanisms of their clinical efficacy in cancer. (AU)

Correction to: CDK4/6 inhibitors downregulate the ubiquitin conjugating enzymes UBE2C/S/T involved in the ubiquitin proteasome pathway in ER + breast cancer

Purpose Despite signifcant improvement in therapeuticdevelopment in the past decades, breast cancer remains a formidable cause of death for women worldwide. The hormonepositive subtype (HR(+)) (also known as luminal type) is themost prevalant category of breast cancer, comprising~70%of patients. The clinical success of the three CDK4/6 inhibitors palbociclib, ribociclib, and abemaciclib has revolutionized the treatment of choice for metastatic HR(+) breast cancer. Accumulating evidence demonstrate that the propertiesof CDK4/6 inhibitors extend beyond inhibition of the cellcycle, including modulation of immune function, sensitizing PI3K inhibitors, metabolism reprogramming, kinomerewiring, modulation of the proteosome, and many others.The ubiquitin–proteasome pathway (UPP) is a crucial cellular proteolytic system that maintains the homeostasis andturnover of proteins.Methods We performed transcriptional profiling of theHR(+) breast cancer cell lines MCF7 and T47D treated withPalbociclib. Diferential expressed genes were analyzed fornovel pathways enriched. The results were further validatedwith biochemical assays and with real world clinical database cohorts.Results We uncovered a novel mechanism that demonstratethe CDK4/6 inhibitors suppress the expression of threeubiquitin conjugating enzymes UBE2C, UBE2S, UBE2T.Further validation in the HR(+) cell lines show that Palbociclib and ribociclib decrease UBE2C at both the mRNAand protein level, but this phenomenon was not shared withabemaciclib. These three E2 enzymes modulate severalE3 ubiquitin ligases, including the APC/C complex whichplays a role in G1/S progression. We further demonstrate theUBE2C/UBE2T expression levels are associated with breastcancer survival, and HR(+) breast cancer cells demonstratedependence on the UBE2C.Conclusions Our study suggests a novel link betweenCDK4/6 inhibitor and UPP pathway, adding to the potentialmechanisms of their clinical efcacy in cancer. (AU)

Efficacy and safety of direct-acting antiviral agents for HCV in mild-to-moderate chronic kidney disease / Eficacia y seguridad de los antivíricos de acción directa para el VHC en la nefropatía crónica de leve a moderada

BACKGROUND AND AIMS: The advent of direct-acting antiviral agents promises to change the management of hepatitis C virus infection (HCV) in patients with chronic kidney disease (CKD), a patient group in which the treatment of hepatitis C was historically challenging. We investigated the safety and efficacy of all-oral, interferon-free direct-acting antiviral agents for the treatment of hepatitis C in a 'real-world' cohort of patients with CKD. METHODS: We performed an observational single-arm multi-centre study in a large (n = 198) cohort of patients with stage 1-3 CKD who underwent antiviral therapy with DAAs for the treatment of HCV. The primary end-point was sustained virologic response (serum HCV RNA < 15 IU/mL, 12 weeks after treatment ended) (SVR12). We collected data on on-treatment adverse events (AEs), severe AEs, and laboratory abnormalities. RESULTS: The average baseline eGFR (CKD-EPI equation) was 70.06 ± 20.1 mL/min/1.72 m2; the most common genotype was HCV 1b (n = 93, 51%). Advanced liver scarring was found in 58 (46%) patients by transient elastography. Five regimens were adopted: elbasvir/grazoprevir (n = 5), glecaprevir/pibrentasvir (n = 4), ritonavir-boosted paritaprevir/ombitasvir/dasabuvir (PrOD) regimen (n = 40), simeprevir ± daclatasvir (n = 2), and sofosbuvir-based combinations (n = 147). The SVR12 rate was 95.4% (95% CI, 93.8%; 96.8%). There were nine virological failures - eight being relapsers. Adverse events occurred in 30% (51/168) of patients, and were managed clinically without discontinuation of therapy or hospitalization. One of the most common AEs was anaemia (n = 12), which required discontinuation or dose reduction of ribavirin in some cases (n = 6); deterioration of kidney function occurred in three (1.7%). CONCLUSIONS: All-oral, interferon-free therapy with DAAs for chronic HCV in mild-to-moderate CKD was effective and well-tolerated in a 'real-world' clinical setting. Studies are in progress to address whether sustained viral response translates into better survival in this population

ANTECEDENTES Y OBJETIVOS: La aparición de los antivíricos de acción directa (AAD) promete cambiar el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) en los pacientes con nefropatía crónica (NC), un grupo de pacientes en el que el tratamiento de la hepatitis C siempre supuso una dificultad. Se investiga la seguridad y la eficacia de los antivíricos de acción directa, sin interferones orales, en todos los casos para el tratamiento de la hepatitis C en una cohorte en condiciones reales de pacientes con NC. MÉTODOS: Se llevó a cabo un estudio multicéntrico, de un solo grupo y observacional en una cohorte amplia (n = 198) de pacientes con NC en estadio 1-3 a los que se administró tratamiento antivírico con AAD para el VHC. El criterio principal de valoración fue la respuesta virológica sostenida (ARN sérico del VHC < 15 UI/ml, 12 semanas después de la finalización del tratamiento) (RVS12). Se recogieron los datos sobre acontecimientos adversos (AA) surgidos durante el tratamiento, AA graves y anomalías analíticas. RESULTADOS: La FGe inicial media (ecuación de CKD-EPI) fue de 70,06 ± 20,1 ml/min/1,72 m2; el genotipo más frecuente fue VHC 1b (n = 93; 51%). Se observó cicatrización hepática avanzada en 58 (46%) pacientes mediante elastografía transitoria. Se adoptaron 5 pautas: elbasvir/grazoprevir (n = 5), glecaprevir/pibrentasvir (n = 4), pauta de paritaprevir/ombitasvir/dasabuvir (PrOD) potenciada con ritonavir (n = 40), simeprevir ± daclatasvir (n = 2) y combinaciones basadas en sofosbuvir (n = 147). La tasa de RVS12 fue del 95,4% (IC del 95%: 93,8; 96,8%). Hubo 9 fracasos virológicos, 8 de ellos recidivantes. Se produjeron acontecimientos adversos en el 30% (51/168) de los pacientes, que se trataron clínicamente sin suspensión del tratamiento ni hospitalización. Uno de los AA más frecuentes fue la anemia (n = 12), que precisó la suspensión o la reducción de la dosis de ribavirina en algunos casos (n = 6); se produjo deterioro de la función renal en 3 casos (1,7%). CONCLUSIONES: El tratamiento sin interferón oral en todos los casos con AAD para el VHC crónico en la NC de leve a moderada fue eficaz y bien tolerado en un contexto de la práctica clínica real. Hay estudios en curso para abordar si la respuesta viral sostenida se traduce en una mejor supervivencia en esta población

Effectiveness of 12 week ledipasvir/sofosbuvir and predictors of treatment failure in patients with hepatitis C / Efectividad de ledipasvir/sofosbuvir durante 12 semanas de tratamiento y factores predictivos de fracaso del tratamiento en pacientes con hepatitis C

INTRODUCTION: The efficacy of ledipasvir/sofosbuvir (LDV/SOF) have been demonstrated in randomized controlled trials, however,there is an unmet need for real-world effectiveness data. It is important to gather data regarding potential predictors of treatment failure with (LDV/SOF). Predictors of sustained virologic response (SVR) to all-oral HCV regimens can inform nuanced treatment decisions. The objectives of this study were to evaluate the effectiveness of LDV/SOF, SVR12 as main endpoint and SVR24 as second endpoint, and identify predictors of treatment failure. MATERIAL AND METHODS: Retrospective and observational study carried out from April 2015 to January 2016. Inclusion criteria: patients with HCV infection treated with LDV/SOF for 12 weeks during study period. The patients that were treated during 24 weeks were excluded as well as those treated with peg-interferon. Binary logistic regression was used to predict what variable was associated with treatment failure. RESULTS: A total of 122 patients were analyzed achieving SVR12 91.80% (112/122) of them. The patients with HCV genotype (GT) 1a or GT1b or GT4 achieved SVR12. Only one pre-treated non-cirrhotic HCV GT1 patients relapsed to treatment. The lowest SVR12 were obtained for GT3, 43.75%, (7/16). Everybody that got SVR12 achieved SVR24. None of the variables analyzed significantly influenced the SVR12, except GT (p = 0.001). Almost all the relapses occurred in GT3. CONCLUSION: LDV/SOF combination has been very effective to treat GT1 and GT4 infected patients, however, has constituted a suboptimal therapeutic option for those patients infected with GT3, regardless of the rest of the variables analyzed

INTRODUCCIÓN: La eficacia de ledipasvir/sofosbuvir (LDV/SOF) se ha demostrado en ensayos clínicos, sin embargo, son necesarios más estudios sobre su eficacia en la práctica clínica. Además es importante estudiar los posibles factores predictivos de fracaso de tratamiento con LDV/SOF. Los factores predictivos de respuesta viral sostenida (RVS) a antivirales de acción directa pueden informar sobre decisiones de tratamiento. Los objetivos de este estudio fueron evaluar la efectividad de LDV/SOF, RVS12 como variable principal y RVS24 como secundaria, e identificar los factores predictivos de fracaso del tratamiento. MATERIAL Y MÉTODOS: Estudio retrospectivo y observacional realizado desde abril de 2015 a enero de 2016. Criterios de inclusión: pacientes con infección por VHC tratados con LDV/SOF durante 12 semanas. Se excluyeron los pacientes tratados durante 24 semanas y los tratados con peg-interferón. Aplicamos el método estadístico denominado regresión logística binaria para predecir qué variable estaba relacionada con el fracaso del tratamiento. RESULTADOS: Se analizaron 122 pacientes logrando el 91,80% (112/122) RVS12. Los pacientes infectados con genotipo (GT) 1a o GT1b o GT4 lograron RVS12. Solo un paciente, no cirrótico y previamente tratado, infectado con GT1 no alcanzó RVS12. Las tasas más bajas de RVS12 se obtuvieron para GT3, 43.75%, (7/16). Todos los pacientes que obtuvieron RVS12 lograron RVS24. Ninguna de las variables analizadas influyó significativamente en la RVS12, excepto GT (p = 0.001). Casi todas las recaídas ocurrieron en GT3. CONCLUSIONES: La combinación LDV/SOF ha sido muy efectiva para tratar a los pacientes infectados con GT1 y GT4, sin embargo, ha constituido una opción terapéutica subóptima para los infectados con GT3, independientemente del resto de las variables analizadas

Características farmacodinámicas y farmacocinéticas. Mecanismo de acción de los nuevos anticoagulantes orales / Pharmacodynamic and pharmacokinetic characteristics. Mechanism of action of the new oral anticoagulants

La enfermedad tromboembólica, tanto arterial como venosa, constituye una de las principales causas de morbimortalidad en el mundo occidental. Los nuevos anticoagulantes tienen un efecto selectivo en un único factor de la coagulación, actuando de forma directa y reversible. Al margen de los resultados de diversos ensayos en fase III que han demostrado la seguridad y eficacia de estos fármacos, es importante conocer el mecanismo de acción, así como la farmacodinamia y farmacocinética para un correcto uso. A lo largo de esta revisión, repasaremos dichos aspectos de los nuevos anticoagulantes cuyo desarrollo está más avanzado, tanto los destinados a bloquear el factor X activo: rivaroxaban, apixaban, como la trombina (o factor II activo): dabigatran (AU)

Thromboembolic disease, both arterial and venous, is a major cause of morbidity and mortality in developed countries. The new anticoagulants exert their action by selective, direct and reversible inhibition of a single coagulation factor. Although the results of several phase III trials have demonstrated the safety and efficacy of these drugs, their mechanism of action, as well as the pharmacodynamics and pharmacokinetics of these drugs, need to be understood for their correct use. The present review discusses the features of the new anticoagulants whose clinical development is more advanced, both those designed to block active factor X, such as rivaroxaban or apixaban, and those designed to block thrombin (also active factor II): dabigatran (AU)

Profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa en cirugía ortopédica mayor. Papel de los nuevos anticoagulantes / Prophylaxis of venous thromboembolism in orthopedic surgery. Role of the new anticoagulants

Los pacientes sometidos a un recambio articular de cadera o rodilla presentan un riesgo elevado de tromboembolia en el período postoperatorio, riesgo que se mantiene tras el alta del hospital, por lo que se recomienda que reciban tromboprofilaxis durante 10-35 días. Sin embargo, a pesar de que las mejoras en las técnicas quirúrgicas y la utilización de anticoagulantes de forma generalizada han disminuido su incidencia, la enfermedad tromboembólica venosa continúa siendo una complicación temible y la embolia de pulmón es todavía la principal causa de muerte en estos pacientes. Hasta ahora, las heparinas de bajo peso molecular han sido el tratamiento de elección, aunque su administración parenteral supone un inconveniente y crea problemas de adherencia al tratamiento en algunos pacientes. En los últimos años se ha desarrollado un nuevo grupo de anticoagulantes con diferentes mecanismos de acción, administración oral, dosis fija, escasas interacciones y un efecto predecible. En la actualidad, 1 inhibidor de la trombina (dabigatran) y 2 fármacos inhibidores del factor Xa (rivaroxaban y apixaban) están ya disponibles para la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa tras una artroplastia de cadera o rodilla, habiendo demostrado en diversos estudios en fase III una eficacia igual o superior a la enoxaparina, con un nivel de seguridad equiparable. Estos nuevos anticoagulantes pueden suponer una importante mejora en la prevención a largo plazo, particularmente en el ámbito extrahospitalario (AU)

Patients undergoing a total hip or total knee arthroplasty are at high risk of thromboembolism in the postoperative period and after hospital discharge; consequently, clinical guidelines recommended thromboprophylaxis for 10-35 days. Although improved surgical techniques and widespread use of anticoagulants have substantially reduced the incidence of thromboembolic events, venous thromboembolic disease is still a dangerous complication and, in these patients, pulmonary embolism remains the main cause of death. Low molecular weight heparins have long been the mainstay of prevention. However, parenteral administration is inconvenient for many patients, which can sometimes cause poor treatment adherence. In recent years, a new class of oral, fixed-dose anticoagulants, with different mechanisms of action, few interactions and a predictable effect, has been developed. At present, a thrombin inhibitor (dabigatran) and two FXa inhibitors (rivaroxaban and apixaban) are available for prophylaxis in patients after total knee or total hip arthroplasty. In several phase III clinical trials, these drugs have been shown to have equal or superior efficacy and a similar degree of safety to conventional therapy with enoxaparin. These new drugs can significantly improve long-term prevention, particularly in the community setting (AU)

Nuevos abordajes en el tratamiento de la trombosis venosa profunda / New approaches in the treatment of deep vein thrombosis

En los últimos años han concluido o están a punto de finalizar varios estudios en fase III con nuevos anticoagulantes que cambiarán el tratamiento actual de la trombosis venosa profunda. Son productos con farmacocinética y farmacodinámica muy previsibles que no necesitan monitorización, por lo que resultan muy atractivos para el tratamiento de gran número de estos pacientes. Dabigatran, edoxaban e idrabiotaparinux se han desarrollado como alternativas a warfarina, y apixaban y rivaroxaban como tratamiento único de esta enfermedad, con una fase inicial de tratamiento intensivo de 1 o 3 semanas, respectivamente. Los resultados conocidos hasta ahora muestran una eficacia y seguridad similares al tratamiento convencional, por lo que en principio estos anticoagulantes serán especialmente útiles en los pacientes con INR inestables, que toman fármacos incompatibles con los antivitaminas K o en los que no es posible la monitorización (AU)

In the last few years, several phase III clinical trials of new drug treatments for deep vein thrombosis (DVT) have been carried out or are about to finish. These drugs have a predictable and reliable pharmacokinetic and pharmacodynamic response and do not require monitoring and are consequently an attractive alternative for the treatment of a high proportion of patients with DVT. Dabigatran, edoxaban and idrabiotaparinux have been developed as an alternative to warfarin, and apixaban and rivaroxaban as onedrug only treatment for this disease, with a 1- or 3-week intensified phase of initial treatment, respectively. So far, the reported results show non-inferior efficacy and safety to warfarin or to conventional treatment. Therefore, the new anticoagulants will be particularly useful in patients with unstable INRs, warfarin incompatible pharmacologic interactions, and in those without access to regular coagulation monitoring (AU)

Nuevas evidencias en la prevención secundaria de la enfermedad tromboembólica venosa / New evidence in the secondary prevention of thromboembolic disease

El riesgo de tromboembolia venosa recurrente se aproxima al 40% a los 10 años de seguimiento. Este riesgo es mayor en caso de factores de riesgo permanentes, los cuales deben de recibir anticoagulación indefinida con fármacos orales (acenocumarol o warfarina) mayoritariamente o con HBPM a dosis reducidas en el caso de los pacientes con cáncer. El resto de pacientes recibirá como mínimo 3 meses de tratamiento para entonces revaluar la necesidad de proseguirlo. Es en este momento cuando la decisión ha de ser individualizada para cada paciente y teniendo en cuenta el riesgo hemorrágico. La determinación del dímero D al final del período de anticoagulación, la presencia de trombosis venosa residual o de disfunción del ventrículo derecho pueden ser útiles para identificar a los pacientes en los que la retirada de la anticoagulación es segura porque tiene bajo riesgo de recurrencias. La emergencia de nuevos anticoagulantes orales los ponen a la vanguardia de las opciones para la prevención secundaria en los próximos años (AU)

The risk of recurrent venous thromboembolism is nearly 40% of all patients after 10 years of follow up. The risk is higher in patients with permanent risk factors, who should receive indefinite anticoagulation with acenocoumarol or warfarin, except cancer patients who should receive lower doses of low molecular weight heparin The remaining patients should receive a 3-month course of treatment, after which the need to continue this treatment should be reevaluated. The decision to continue should be individually tailored and balanced against hemorrhagic risk. Determination of D-dimer values at the end of treatment and the presence of residual vein thrombosis or right ventricular dysfunction could be useful to identify patients at low risk of recurrence, who can safely discontinue anticoagulation. The emergence of new oral anticoagulants has opened up a new scenario for secondary prevention in the next few years (AU)

Papel de la medicina interna en la prevención de ictus en fibrilación auricular / The role of internal medicine in preventing stroke in atrial fibrillation

La fibrilación auricular es la arritmia supraventricular más frecuente en nuestro medio. Su prevalencia e incidencia aumentan con la edad y la existencia de patologías cardiovasculares concomitantes, lo que la convierte en una enfermedad muy relevante en el ámbito de la medicina interna. El paciente anciano presenta una serie de características que lo hacen especialmente susceptible a la aparición de complicaciones tromboembólicas pero también de episodios hemorrágicos. El médico internista debe estar preparado para un manejo global de esta patología, para estimar correctamente el riesgo de sus complicaciones y para la toma de decisiones frecuentemente conflictivas. Los nuevos anticoagulantes orales suponen una alternativa interesante y prometedora en la prevención de ictus por fibrilación auricular; sin embargo existen ciertas limitaciones que es necesario considerar antes de prescribir estos fármacos en este tipo de pacientes (AU)

Atrial fibrillation (AF) is the most frequent supraventricular arrhythmia in our environment. The incidence and prevalence of this disease increase with age and with the presence of concomitant cardiovascular disorders; consequently, AF is frequently encountered in the field of internal medicine. Elderly patients have a series of characteristics that lead to a high risk of thromboembolic complications and hemorrhagic events. Internal medicine specialists should be trained in the global management of this disease, in order to correctly evaluate the risk of complications and take unusually difficult decisions. The new oral anticoagulants provide an interesting and promising alternative in the prevention of AF-related stroke, although there are several limitations to consider before prescribing these agents in this group of patients (AU)

Aportación de los nuevos anticoagulantes orales al tratamiento del síndrome coronario agudo / Contribution of the new oral anticoagulants to the treatment of acute coronary syndrome

El síndrome coronario agudo (SCA) aparece tras la ruptura de una placa aterosclerótica y la consiguiente activación plaquetaria y de la coagulación que conducen a la formación de trombo y la obstrucción coronaria. La trombina y el factor X activado son elementos clave en la cascada de la coagulación. La utilización de anticoagulantes en el síndrome coronario agudo durante la fase aguda y a largo plazo ha mejorado su pronóstico debido a la reducción de episodios trombóticos, pero asociándose a mayor riesgo de sangrado. En los últimos años se han desarrollado nuevos anticoagulantes orales que no requieren monitorización y presentan menor riesgo de sangrado. Rivaroxaban es el único que presenta un perfil de riesgo-beneficio favorable en pacientes con síndrome coronario agudo. El estudio ATLAS ACS 2-TIMI 51 es el primer ensayo de fase III que demuestra que la adición de rivaroxaban a dosis bajas a la terapia antiagregante óptima reduce la mortalidad, la mortalidad cardiovascular, el infarto o el ictus sin un aumento significativo en los sangrados fatales (AU)

Acute coronary syndrome (ACS) occurs as a result of atherosclerotic plaque rupture and subsequent platelet activation and coagulation leading to thrombus formation and coronary occlusion. Thrombin and activated factor X (FXa) are key elements in the coagulation cascade. The use of anticoagulants in ACS, both in the acute phase and in the long term, has improved prognosis by reducing thrombotic events, but is associated with an increased risk of bleeding. In recent years, new oral anticoagulants have been developed that do not require monitoring and produce a lower risk of bleeding. Rivaroxaban is the only drug with a favorable risk-benefit profile in patients with ACS. The ATLAS ACS TIMI 2-51 is the first phase III trial demonstrating that the addition of low-dose rivaroxaban to optimal antiplatelet therapy reduces mortality, cardiovascular mortality, infarct or stroke without significantly increasing fatal bleeding (AU)

Recomendaciones de uso de los anticoagulantes orales directos en el período perioperatorio / Recommendations on use of direct oral anticoagulants in the perioperative period

Las características de los anticoagulantes orales de acción directa (ACOD), la ausencia de antídoto para revertir completamente sus efectos anticoagulantes, la falta de sistematización en la monitorización de sus efectos y la experiencia limitada de su empleo, hacen necesarias unas recomendaciones específicas para su uso en el periodo perioperatorio o ante situaciones de urgencia. En cirugía programada, en pacientes con función renal normal y riesgos hemorrágico/trombótico bajos, se recomienda suspender el ACOD 2 días antes de la cirugía; en situaciones de mayor riesgo hemorrágico/trombótico se propone como alternativa una terapia puente con una heparina de bajo peso molecular desde 5 días antes de la cirugía. Ante cirugía urgente no se recomienda la administración sistemática de hemostáticos de forma profiláctica. En caso de hemorragia aguda relacionada con la toma de un ACOD, se debe valorar la administración de concentrados de complejo protrombínico, plasma fresco o factor VIIa, implementando las medidas generales de control de la hemorragia (AU)

Because of the characteristics of direct oral anticoagulants (DOA), the lack of an antidote to completely reverse their anticoagulant effects, the absence of standardization in monitoring of their effects, and limited experience of their use, specific recommendations for their management in the perioperative period or in emergencies are required. In elective surgery, in patients with normal renal function and low hemorrhagic/ thrombotic risk, DOA should be withdrawn 2 days before the intervention; when the hemorrhagic/ thrombotic risk is higher, bridge therapy with a low molecular weight hepatin beginning 5 days before the intervention is proposed as an alternative. In emergency surgery, systematic administration of hemostatic drugs as prophylaxis is not recommended. In DOA-related acute hemorrhage, administration of prothrombin complex concentrate, fresh plasma or factor VIIa should be evaluated, and general measures to control bleeding should be implemented (AU)

Novedades en la prevención secundaria del ictus cardioembólico / Advances in the secondary prevention of cardioembolic stroke

La fibrilación auricular no valvular es la principal causa de ictus cardioembólico. Clásicamente su prevención se realiza con anticoagulantes orales antivitamina K. Sin embargo, a pesar de su eficacia demostrada, los anticoagulantes orales antivitamina K siguen siendo infrautilizados por sus muchos inconvenientes. Recientemente, una nueva generación de anticoagulantes orales ha demostrado tener un perfil de seguridad mejor que el de los anticoagulantes orales antivitamina K y mayor eficacia. Los estudios que han comparado rivoraxaban, dabigatran y apixaban frente a warfarina también incluyeron una proporción importante de pacientes que habían presentado previamente un ictus. Los resultados de los subestudios realizados en esta población de especial riesgo hemorrágico y embólico han sido consistentes con los de las poblaciones globales de los estudios. Los nuevos anticoagulantes son una alternativa real a los anticoagulantes orales antivitamina K en la prevención secundaria de ictus en pacientes con fibrilación auricular no valvular. En aquellos casos donde la terapia anticoagulante esté contraindicada, el cierre percutáneo de la orejuela izquierda puede ser una alternativa (AU)

Non-valvular atrial fibrillation (NVAF) is the main cause of cardioembolic stroke. Classically, prevention consists of oral antivitamin-K anticoagulants (AVK), which, despite their demonstrated efficacy, continue to be underused due to their numerous drawbacks. Recently, a new generation of oral anticoagulants has been shown to have a better safety profile and greater efficacy than AVK. The studies that have compared rivoraxaban, dabigatran and apixaban with warfarin have also included a substantial proportion of patients who had previously had a stroke. The results of the substudies performed in this population with a high risk of hemorrhagic and embolic events have been consistent with those in the overall populations in these studies. The new anticoagulants are a feasible alternative to AVK in the secondary prevention of ictus in patients with NVAF. When anticoagulant therapy is contraindicated, percutaneous closure of the left atrial appendage could be an alternative (AU)

Nuevos anticoagulantes orales en poblaciones especiales / The new oral anticoagulants in special populations

Los nuevos anticoagulantes orales son ya una realidad a disposición de los clínicos. Los pacientes incluidos en los numerosos ensayos clínicos son, sin duda, muy numerosos; sin embargo, en éstos está siempre infrarrepresentado un grupo de poblaciones que denominamos especiales, como los pacientes con una edad superior a los 75 años, los pacientes con pesos extremos o aquellos con insuficiencia renal. El objetivo de la presente revisión es analizar los datos de eficacia y seguridad en los pacientes de estas poblaciones especiales reclutados en los diferentes ensayos clínicos (AU)

The new oral anticoagulants are now a reality and are available to clinicians. Although a large number of patients have been included in the many clinical trials of these drugs, there is one population that is always underrepresented - called special populations - such as those aged more than 75 years old, the obese, and patients with renal impairment. This review aims to analyze differences in the efficacy and safety in these special populations recruited in the various trials (AU)

Dabigatrán: más allá del estudio RE-LY / Dabigatran: beyond the RE-LY study

No disponible

Alcance de los últimos subestudios del RE-LY: implicaciones clínicas / Scope of the latest RE-LY substudies: clinical implications

La aprobación de etexilato de dabigatrán en la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) se fundamenta en los resultados del ensayo RE-LY, uno de los mayores estudios realizados hasta la fecha en esta patología. En este estudio, dabigatrán ha demostrado ser una alternativa eficaz y segura a la warfarina para la prevención primaria y secundaria del ictus en pacientes con FA. Dabigatrán en dosis de 150 mg 2 veces al día resultó superior a la warfarina en la prevención de ictus o embolias sistémicas y la dosis de 110 mg 2 veces al día demostró similar eficacia con mayor seguridad, dada la menor incidencia de hemorragia. Dichos resultados se mantienen consistentes en los diferentes subanálisis con algunos matices de interés para la práctica clínica. Los candidatos ideales para dabigatrán serían los pacientes con FANV subsidiarios de cardioversión, que requieren períodos cortos de anticoagulación, pacientes en zonas geográficas alejadas con dificultad para acceder a un buen control de la anticoagulación o difíciles de controlar con AVK por fluctuación del cociente internacional normalizado (INR), y pacientes con bajo riesgo de hemorragias, con score de CHADS≥ 3 o/ y con ictus previo, siempre que lógicamente no exista contraindicación. La elección de dosis de dabigatrán será valorada en función de las características individuales (precaución con los ancianos y en insuficiencia renal) y del riesgo embólico y/ o hemorrágico en cada paciente. Aspectos relacionados con la seguridad a largo plazo, estudios de farmacoeconomía en España y datos de farmacovigilancia poscomercialización son necesarios para posicionar definitivamente este fármaco (AU)

The approval of the use of dabiatran in stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrilation (NVAF) is based on the results of the RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) trial, one of the largest studies to date in this entity. In this trial, dabigatran showed similar safety and efficacy to warfarin in primary and secondary prevention of stroke in patients with AF. At a dose of 150 mg twice daily, dabigatran was superior to warfarin in the prevention of stroke or systemic embolism and the 110 mg dose twice daily showed similar eficacy and greater safety, given the lower incidence of hemorrhage. These results were consistently found in the various subanalyses, with some slight differences of interest for clinical practice. The ideal candidates for dabiatran are patients with NVAF suitable for cardioversion, who require short periods of anticoagulation, patients in remote geographical areas with difficulty in achieving good anticoagulation control or good control with anti-vitamin K treatment due to IRN fluctuations, and patients with a low risk of hemorrhage and a CHADS score ≥ 3 and/ or with prior stroke, whenever there are no contraindications. The choice of dabigatran dose should be evaluated according to the patient’s individual characteristics (caution must be exercised when prescribing this drug in the elderly and in renal insufficiency) and embolic and/or hemorrhagic risk. Studies of the long-term safety of this drug, pharmacoeconomic analyses in Spain and post-commercialization pharmacovigilance data are required before the definitive uses of this drug can be established (AU)

Dabigatrán: transformando el manejo del paciente anticoagulado / Dabigatran: transforming the management of oral anticoagulation

Durante varias décadas se ha podido demostrar la utilidad de la anticoagulación oral con dicumarínicos en la enfermedad tromboembólica a pesar de que estos fármacos presentan importantes problemas en cuanto a un adecuado control, interacciones y riesgo de sangrado. En la última década emergen nuevos anticoagulantes, siendo el dabigatrán el primero de ellos y habiéndose demostrado su efecto anticoagulante, que se acerca al perfil de anticoagulante ideal. La demostración de que dabigatrán transforma el tratamiento anticoagulante por vía oral surge del programa REVOLUTION, con más de 34. 000 pacientes estudiados. En este programa se comprueba la utilidad de la anticoagulación por vía oral con dabigatrán, comparada con otros anticoagulantes y de modo preferente con los anticoagulantes orales (los dicumarínicos). Ello determina sustanciales mejoras para el paciente y el sistema sanitario respecto a los clásicos anticoagulantes orales. Con el pasar de los años se observa que la población crece (aumenta en número) y a la vez envejece, lo que con lleva más situaciones de riesgo para realizar anticoagulación. Disponemos de un fármaco que se aproxima a cumplir los criterios del anticoagulante ideal, lo que determina una importante transformación en el manejo del paciente anticoagulado. Lo que se ha demostrado con dabigatrán en estudios previos se está poniendo en marcha de forma progresiva en la práctica clínica, y siguiendo la habitual evolución de los nuevos fármacos lo esperado es, según los últimos estadios de Laurence Desmond, que el fármaco nos brindará resultados que concuerden con los estudios realizados, es decir, mejoras indiscutibles en la anticoagulación oral, tanto para el paciente anticoagulado como para el sistema sanitario (AU)

The utility of oral anticoagulation with warfarin in thromboembolic disease has been demonstrated for several decades, although these drugs have significant problems in terms of adequate control, interactions and risk of bleeding. In the last decade, new anticoagulants have emerged. The first was dabigatran with a demonstrated anticoagulant effect approaching t he i deal anticoagulant profile. The view that dabigatran transforms or al anticoagulation therapy has arisen from the REVOLUTION program, with more than 34000 patients analyzed. This program has confirmed the value of oral anticoagulation with dabigatran compared with other anticoagulants; this drug eliminates all the drawbacks of warfarin, benefitting both patients and the healthcare system.The growth of the aging population has increased the number of risk situations in which anti coagulation is used. There is now a drug that meets the criteria for the ideal ant i coagulant, transforming the management of oral anticoagulation. The findings demonstrated with dabigatran in prior studies are progressively being transferred to clinical practice. Following the usual development of new drugs, and according to the latest Laurence Desmond stages, results in agreement with those of previous studies are expected, namely, indisputable improvements in oral anticoagulation for patients and the health system (AU)

Prevención del ictus en la fibrilación auricular / Prevention of stroke in atrial fibrillation

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Prevención del ictus cardioembólico / Prevention of cardioembolic stroke

El ictus y la fibrilación auricular (FA) son una verdadera epidemia vascular y sus consecuencias son catastróficas. La complicación mas común y devastadora de la FA es el ictus cardioembólico, pero esta catástrofe es previsible y prevenible. El diagnóstico etiológico correcto del ictus es esencial para poder realizar una prevención adecuada. Hay un porcentaje de ictus isquémicos criptogénicos demasiado elevado, y es preciso mejorar la detección de la FA y otras fuentes cardioembólicas. La isquemia cerebral cardioembólica es prevenible; sin embargo, la inercia medica, la falta de adherencia del paciente y los problemas de los antagonistas de la vitamina K, llevan a que muchos pacientes estén en riesgo de sufrir una isquemia cerebral. Los relevantes avances recientes con fármacos como la dronedarona y el dabigatrán e inhibidores del FXa, abren una esperanza real para mejorar su prevención, y ya se reflejan en las guías terapéuticas y, por tanto, los neurólogos los debemos conocer. El mundo vascular y la sociedad están de enhorabuena, podemos evitar mucho sufrimiento (AU)

Stroke and atrial fibrillation (AF) constitute a true vascular epidemic with catastrophic consequences. The most common and devastating complication of AF is cardioembolic stroke but this catastrophic event can be predicted and prevented. Accurate etiologic diagnosis of stroke is essential for effective prevention. The percentage of cryptogenic ischemic strokes is too high and detection of AF and other causes of cardioembolic events should be improved. Cardioembolic cerebral ischemia can be prevented. However, because of physician inertia, lack of patient adherence and the problems of vitamin K antagonists, many patients are at risk of cerebral ischemia. Recently, major advances with drugs such as dronedarone, dabigatran and FXa inhibitors have opened the way to improving stroke prevention, as reflected in therapeutic guidelines, and neurologists should be familiar with these drugs. There is reason to hope that much suffering can be avoided (AU)

Manejo clínico de los nuevos anticoagulantes / Clinical management of the new anticoagulants

Los antagonistas de la vitamina K (AVK) actualmente disponibles para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular tienen diversos inconvenientes, por su dificultad de manejo y riesgo de sangrado. Actualmente están en desarrollo diversos fármacos que serían posibles sustitutos de los AVK y que tienen grandes ventajas, siendo las principales la ausencia de necesidad de monitorización y las escasas interacciones farmacológicas y con los alimentos. Presentamos una revisión de los nuevos anticoagulantes orales que están en fases más avanzadas de investigación clínica, sus propiedades farmacológicas, ventajas y desventajas y los resultados en recientes ensayos clínicos (AU)

The vitamin K antagonists (VKA) available for stroke prevention in patients with atrial fibrillation have many drawbacks due to their difficult clinical use and high risk of bleeding. Currently, several drugs are being developed as possible substitutes for VKA that have many advantages such as the lack of monitoring requirement and scarce pharmacologic and food interactions. The present article provides an update on the new oral anticoagulants that are in a more advanced stage of clinical research, their pharmacologic properties, advantages and disadvantages and their results in recent clinical trials (AU)