Parthanatos type programmed cell death and septic patient mortality / Muerte celular programada tipo Parthanatos y mortalidad de los pacientes sépticos

Objective: Parthanatos is a form of programmed cell death mediated by apoptosis-inducing factor (AIF). However, there are not data on parthanatos in septic patients. The objective of the current study was to explore whether parthanatos is associated with mortality of septic patients. Design: Observational and prospective study. Setting: Three Spanish Intensive Care Units during 2017. Patients: Patients with sepsis according to Sepsis-3 Consensus criteria. Interventions: Serum AIF concentrations were determined at moment of sepsis diagnosis. Main variable of interest: Mortality at 30 days. Results: There were included 195 septic patients, and non-surviving (n=72) had serum AIF levels (p<0.001), lactic acid (p<0.001) and APACHE-II (p<0.001) that surviving (n=123). Multiple logistic regression analysis showed that patients with serum AIF levels>55.6ng/mL had higher mortality risk (OR=3.290; 95% CI=1.551−6.979; p=0.002) controlling for age, SOFA and lactic acid. Conclusions: Parthanatos is associated with mortality of septic patients. (AU)

Objetivo: Parthanatos es un tipo de muerte celular programada mediada por el factor inductor de apoptosis (AIF). Sin embargo, no hay datos sobre Parthanatos en pacientes sépticos. Por ello, el objetivo de este estudio fue explorar si Parthanatos está asociado con la morlaidad de los pacientes sépticos. Diseño: Estudio observacional y prospective. Ámbito: Tres Unidades de Cuidados Intensivos españolas durante 2017. Pacientes: Pacientes con sepsis en base a los criterios del Consenso Sepsis-3. Intervenciones: Se determinaron las concentraciones séricas de AIF en el momento del diagnóstico de la sepsis. Variable de interés principal: Mortalidad a los 30 días. Resultados: Se incluyeron 195 pacientes sépticos, y los que fallecieron (n=72) presentaron mayores concentraciones séricas de AIF (p<0.001) y de ácido láctico (p<0.001), y mayor puntuación APACHE-II (p<0.001) que los pacientes supervivientes (n=123). El análisis de regresión logística múltiple mostró que los pacientes con concentraciones séricas de AIF>55.6ng/mL tuvieron mayor riesgo de fallecer (OR=3.290; 95% CI=1.551−6.979; p=0.002) controlando por edad, SOFA y ácido láctico. Conclusiones: Parthanatos está asociado con la mortalidad de pacientes sépticos. (AU)

Papel de la vía de señalización del TWEAK/Fn14 en la nefritis lúpica y otros escenarios clínicos / Role of TWEAK/Fn14 signalling pathway in lupus nephritis and other clinical settings

El conocimiento de las vías de señalización implicadas en distintas enfermedades ha permitido avances en el entendimiento del modelo fisiopatológico, diagnóstico y terapéutico de varias enfermedades inflamatorias y autoinmunes. El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad autoinmune ampliamente estudiada, la cual puede afectar múltiples órganos, con un importante impacto en la morbimortalidad cuando existe afectación renal. Durante los últimos 10 años ha aumentado el interés sobre el papel de la vía de señalización del TWEAK/Fn14 en la nefritis lúpica al igual que en otros escenarios clínicos. Este artículo realiza una revisión de la literatura del papel de esta vía dentro de la nefritis lúpica, recalca la importancia del TWEAK en orina (uTWEAK) como biomarcador de la enfermedad, indica los resultados favorables obtenidos en la inhibición de la vía del TWEAK/Fn14 como diana terapéutica en modelos experimentales animales publicados en la literatura y muestra su posible utilidad en otros escenarios. Los diferentes ensayos clínicos en curso y otras futuras investigaciones darán un mejor panorama en cuanto al beneficio real del bloqueo de esta vía en el curso clínico de estas enfermedades (AU)

Knowledge of the signalling pathways involved in various diseases has enabled advances in the understanding of pathophysiological, diagnostic and therapeutic models of several inflammatory and autoimmune diseases. Systemic lupus erythematosus is a widely studied autoimmune disease that can affect multiple organs, with a major impact on morbidity and mortality when it involves the kidneys. Over the past 10 years, interest in the role of the TWEAK/Fn14 signalling pathway in lupus nephritis, as well as other clinical settings, has increased. By reviewing the literature, this article assesses the role of this pathway in lupus nephritis, underlines the importance of TWEAK in urine (uTWEAK) as a biomarker of the disease and stresses the favourable results published in the literature from the inhibition of the TWEAK/Fn14 pathway as a therapeutic target in experimental animal models, demonstrating its potential application in other settings. Results of ongoing clinical trials and future research will give us a better understanding of the real benefit of blocking this pathway in the clinical course of several conditions (AU)

La atorvastatina inhibe la progresión de la lesión aterosclerótica inducida por el factor inductor débil de apoptosis similar al factor de necrosis tumoral en ratones deficientes en apolipoproteína E / Atorvastatin inhibits the atherosclerotic lesion induced by tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis in apolipoprotein E deficient mice

Objetivos: La interacción del factor inductor débil de apoptosis similar al factor de necrosis tumoral (TWEAK) con su receptor Fn14 acelera el desarrollo de la lesión aterosclerótica en ratones deficientes en ApoE (ApoE KO). En este trabajo hemos analizado el efecto de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, la atorvastatina, sobre el desarrollo de la lesión aterosclerótica acelerada por TWEAK en ratones ApoE KO. Materiales y métodos: Se alimentaron ratones ApoE KO de 8 semanas de edad durante 4 semanas con una dieta hiperlipidémica y se aleatorizaron en 3 grupos: ratones tratados i.p. con salino (control), tratados con TWEAK recombinante (10 μg/kg/2 veces a la semana) o tratados con TWEAK recombinante más atorvastatina (1 mg/kg/día) durante 4 semanas más. Se analizó el tamaño, la composición celular, la respuesta inflamatoria y la expresión de Fn14 en las lesiones ateroscleróticas presentes en la raíz aórtica de los ratones. Resultados: La inyección sistémica de TWEAK aumentó el tamaño de la lesión y el cociente colágeno/lípidos así como la respuesta inflamatoria asociada a un aumento en la actividad de NF-κB, expresión de MCP-1 y RANTES y a una mayor presencia de macrófagos en las placas ateroscleróticas de ratones ApoE KO. El tratamiento con atorvastatina fue capaz de prevenir los cambios inducidos por TWEAK en las lesiones ateroscleróticas. Finalmente, el tratamiento con atorvastatina disminuyó la expresión de Fn14 en las lesiones ateroscleróticas de ratones ApoE KO. Conclusiones: La atorvastatina previene los efectos proaterogénicos inducidos por TWEAK en el ratón ApoE KO, efecto relacionado con la inhibición de la expresión de Fn14. Estos resultados aportan nueva información sobre los efectos beneficiosos de las estatinas en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares

Aim: Interaction of tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis (TWEAK) with its receptor Fn14 accelerates atherosclerotic plaque development in ApoE deficient mice (ApoE KO). In this work, an analysis has been made on the effect of an HMG-CoA reductase inhibitor, atorvastatin, on atherosclerotic plaque development accelerated by TWEAK in ApoE KO mice. Materials and methods: Eight week-old ApoE KO mice were fed with a high cholesterol diet for 4 weeks. The animals were then randomized into 3 groups: mice injected i.p. with saline, recombinant TWEAK (10 μg/kg/twice a week), or recombinant TWEAK plus atorvastat in (1 mg/kg/day) for 4 weeks. The lesion size, cellular composition, lipid and collagen content were analyzed, as well as inflammatory response in atherosclerotic plaques present in aortic root of mice. Results: TWEAK treated mice showed an increase in atherosclerotic plaque size, as well as in collagen/lipid ratio compared with control mice. In addition, macrophage content, MCP-1 and RANTES expression, and NF-κB activation were augmented in atherosclerotic plaques present in aortic root of TWEAK treated mice compared with control mice. Treatment with atorvastatin prevented all these changes induced by TWEAK in atherosclerotic lesions. Atorvastatin treatment also decreased Fn14 expression in the atherosclerotic plaques of ApoE KO mice. Conclusions: Atorvastatin prevents the pro-atherogenic effects induced by TWEAK in ApoE KO mice, which could be related to the inhibition of Fn14 expression. The results of this study provide new information on the beneficial effects of statin treatment in cardiovascular diseases

EZH2 promotes tumor progression by increasing VEGF expression in clear cell renal cell carcinoma

Objectives. The present study is to evaluate the expression level of enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) and vascular endothelial growth factor (VEGF), and analyze their correlations with clinicopathological characteristics and survival in patients with clear cell renal cell carcinoma (CCRCC). The effect of EZH2 on apoptosis and cell proliferation in 786-O renal cancer cell line is investigated. Methods. The expression level of EZH2 and VEGF was detected in 185 primary CCRCC patients’ tissues using tissue microarray and immunohistochemistry. Small interfering RNA or enhanced green fluorescent protein transfection was employed to investigate the effect of EZH2 inhibition or overexpression on VEGF expression, apoptosis and cell proliferation in 786-O cells using flow cytometry, immunofluorescence microscopy, quantitative real-time reverse-transcription polymerase chain reaction and Western blot analysis. Results. High expression level of EZH2 and VEGF was observed in advanced CCRCC and correlated with the TNM stage (p = 0.013, p = 0.001) and distant metastasis (p = 0.011, p = 0.038), respectively. EZH2 was positively correlated with VEGF in CCRCC tissues (correlation coefficient = 0.850, p < 0.001). Kaplan–Meier survival analysis revealed that patients with positive EZH2 expression had a shorter overall survival time compared to patients with negative EZH2 expression (34.3 vs. 67.2, p < 0.001). In 786-O cells, EZH2 silencing inhibited VEGF expression and cell proliferation while increasing apoptosis (p < 0.001). EZH2 overexpression promoted VEGF expression and cell proliferation while inhibiting apoptosis (p < 0.001). Conclusions. EZH2 correlates positively with VEGF and associates with adverse clinicopathologic characteristics and shorter survival time in CCRCC patients. EZH2 accelerates antiapoptosis and cell cycle in 786-O cells (AU)

No disponible

Mecanismos moleculares de muerte celular programada en la neurodegeneración dopaminérgica de la enfermedad de Parkinson / No disponible

No disponible

H. pylori and mitochondrial changes in epithelial cells. The role of oxidative stress

Infection with H. pylori plays a role in the pathogenesis of gastritis,peptic ulcer, gastric carcinoma, and gastric lymphoma, butmechanisms leading to the various clinical manifestations remainobscure and are the primary focus of research in this field.Proliferation and apoptosis are essential in the maintenance ofgastric tissue homeostasis, and changes seen in their balance maycondition gastric mucosal changes during infection. Thus, excessiveapoptosis or proliferation inhibition will result in cell massloss, which is observed in gastric ulcers. On the other hand, acceleratedepithelial cell turnover is characteristic of carcinogenic mucosas.There is also scientific evidence that demonstrates an associationbetween H. pylori infection and exacerbated synthesis offree radicals, the latter being well known as a primary cause of celldeath.A thorough review of the literature and the results of our experimentalresearch lead to conclude that H. pylori-induced oxidativestress activates the intrinsic pathway of apoptosis. Structuraland functional changes caused by this process on mitochondrialorganelles lie at the origin of gastric mucosal toxicity, and lead tothe development of the various manifestations associated with thisinfection. Based on these data we suggest that therapy with antioxidantsshould prove beneficial for the clinical management ofpatients with H. pylori infection(AU)

Evaluación histológica e inmunohistoquímica secuencial de marcadores de proliferación y apoptosis durante el tratamiento de la psoriasis con anti-factor de necrosis tumoral; (infliximab) / Sequential Histological and ImmunohistochemicalAssessment of Proliferation and ApoptoticMarkers During Treatment of Psoriasiswith Antitumor Necrosis Factor α (Infliximab)

Introducción y objetivos. La psoriasis es una enfermedad inflamatoria cutánea de naturaleza inmunológica mediada por citoquinas de tipo Th1. El tratamiento con anticuerpos anti-factor de necrosis tumoral α (TNF-α) (infliximab) ha proporcionado respuestas clínicas significativas; sin embargo, los mecanismos implicadosen la curación no están bien aclarados. El objetivo del presente trabajo es evaluar las variaciones de la histología y en la expresión de marcadores de proliferación y apoptosis, en biopsias cutáneas secuenciales de pacientes con psoriasis tratados con in fliximab. Material y métodos. Se estudiaron biopsias de piel (sana y lesionada) de 3 pacientes afectados de psoriasis generalizada moderada-grave (índice de área y gravedad de la soriasis [PASI]: 35 de media) tratados con infusiones por vía intravenosa de infliximab (5 mg/kg) en las semanas 0, 2 y 6. Las biopsias se realizaron en los días 0, 14 y 28, y fueron procesadas para estudio histológico convencional e inmunohistoquímico con marcadores de apoptosis–TP53, BCL-2 y anticaspasas 3 y 8– y de proliferación celular –Ki67–. Resultados. El tratamiento con infliximab se asoció con una significativa mejoría clínica en los 3 pacientes (PASI medio: 21,6 a los 14 días y 13,9 a las 6 semanas), que se correlacionó con la desaparición progresiva de las lesiones histológicas, con disminución de la proliferación epidérmica. Sin embargo, no observamos imágenes de apoptosis ni obtuvimos positividad con los anticuerpos anticaspasas. La expresión de TP53 disminuyó a las2 semanas del inicio del tratamiento, siendo similar a la piel normal a los 28 días. Conclusiones. La respuesta clínica e histológica de la psoriasis con infliximab no se asoció a un incremento significativo en los marcadores de apoptosis evaluados (AU)

Background and objectives. Psoriasis is an inflammatory skin disease of immunologic nature that is mediated by T-helper-1 cytokines. Clinical response to treatment with antitumor necrosis factor (TNF) –α antibodies (infliximab) has been significant; however, the mechanisms for clearance of lesions have not been elucidated. The aim of the present study was to assess variations in the histology and expression of proliferation and apoptotic markers in sequential skin biopsies of patients with psoriasis treated with infliximab. Material and methods. We studied skin biopsies (of lesioned and healthy skin) from 3 patients with extensive moderate-to-severe psoriasis (mean psoriasis area and severity index [PASI] score, 35) treated with intravenous infliximab infusions (5 mg/kg) at weeks 0, 2, and 6. Biopsies were taken on days 0, 14, and 28, and were processed for conventional histological and immunohistochemical study. The apoptotic markers used were TP53, B-cell lymphoma 2 protein, anticaspase 3, and anticaspase 8. The cell proliferation marker used was Ki67. Results. Treatment with infliximab was associated with a significant clinical improvement in 3 patients (mean PASI score, 21.6 at 14 days and 13.9 at 6 weeks), which correlated with the progressive disappearance of histological lesions with a decrease in epidermal proliferation. However, apoptosis was not observed, and the samples tested negative for anticaspase antibodies. Expression of TP53 decreased 2 weeks after starting treatment, and was similar to that in normal skin at 28 days. Conclusions. Clinical and histological response of psoriasis to infliximab was not associated with a significant increase in the apoptotic markers assessed (AU)

Apoptosis y liquen plano oral. Situación actual / Apoptosis and oral lichen planus. Actual state

El liquen plano oral (LPO) es una enfermedad mucocutánea inflamatoria crónica, con una etiología aún desconocida, de base autoinmune, que suele cursar con manifestaciones orales, con una clínica e histología características y de curso evolutivo benigno, pero susceptible de transformación maligna. En los últimos años se ha investigado la relación entre su patogenia y los mecanismos apoptóticos de destrucción celular. Material y método: Búsqueda bibliográfica en el servidor de la U.S. National Library of Medicine and the National Institutes of Health (Pubmed) con las palabras clave “apoptosis AND oral lichen planus”. Discusión: Existen diferentes estudios que evalúan la relación de los diferentes marcadores apoptóticos (TNF-α, bcl-2, Fas, p53, BMP-4, granzima B, MMP…) con la patogenia, evolución, clínica y malignización del LPO. Para la determinación de estos factores se emplean técnicas de anatomía patológica e inmunohistoquímica(TUNEL, PCR,…).Conclusión: no existe consenso en los resultados y las consiguientes conclusiones obtenidas en los diferentes estudios sobre la influencia de cada uno de los marcadores apoptóticos en el desarrollo de las lesiones de LPO. Es necesaria una mayor y más profunda investigación en búsqueda de un factor siempre asociado a las formas clínicas agresivas con mayor tendencia a la malignización (AU)

Oral lichen planus (OLP) is a mucocutaneous inflammatory chronic disease, with unknown etiology, autoinmune, usually associated with characteristical oral manifestations. Despite it has a benign evolution, is possible to become malign. Lately, relation between the pathogenesis and apoptotic cells destroy has been investigated. Methods: A bibliography survey was carried out with the U.S. National Library of Medicine and the National Institutes of Health (Pubmed) with the keywords “apoptosis AND oral lichen planus”. Discussion: Several trials evaluate the relationship among several apoptotic markers (TNF-α, bcl-2, Fas, p53,BMP-4, granzyme B, MMP…) and OLP pathogenesis, evolution, clinic and malignization. These studies employed histology and immunohistochemistry (TUNEL, PCR)Conclusion: Lack of consensus on results and conclusions about the influence of each apoptotic marker in the OLP development. Further investigation is required to obtain an apoptotic marker strongly associated with aggressive clinic and high-risk of malignancy (AU)