Overexpression of ALDH1 and EMT marker profile are linked with unfavorable outcome in head and neck cancer

BACKGROUND: The aim of this research was to assess the expression of aldehyde dehydrogenase 1 (ALDH1) and epithelial-mesenchymal transition (EMT) markers in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC), and to correlate them with the clinical and histopathological parameters of a patient cohort with follow-up over an 8-year period. MATERIAL AND METHODS: For this, seventeen HNSCC and non-neoplastic adjacent epithelium (AE) samples were subjected to laser microdissection and real-time PCR to evaluate the mRNA expression of ALDH1, E-cadherin (E-CAD), N-cadherin (N-CAD), and vimentin (VIM). Also, immunohistochemistry was performed for ALDH1, E-CAD, N-CAD, and VIM in the tumor center (TC), invasion front (IF), and AE of the seventeen samples. Mann-Whitney, Kruskal-Wallis and Chi-square tests were used to correlate the mRNA and immunohistochemical ex-pression with different variables, considering p < 0.05. Kaplan-Meier curves were produced for local recurrence, regional metastasis and treatment. RESULTS: A mRNA overexpression of ALDH1 in primary tumors was associated with regional metastasis and a high ALDH1 immunostaining was related to metastasis and a worse patient outcome. Additionally, a favorable outcome was associated with the transition phase and an unfavorable outcome was associated with EMT event. An overall 26.9 months was observed with longer survival associated with surgery and radiotherapy. CONCLUSIONS: However, due to the intense variability inherent to the indicator proteins in the EMT process, the complete profile markers related to this biological process should be continuous investigated

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Epilepsia dependiente de piridoxina por deficiencia en el gen PNPO / Pyridoxine-dependent epilepsy due to deficiency in the PNPO gene

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Aldehyde dehydrogenase isoform 1 (ALDH1) expression as a predictor of radiosensitivity in laryngeal cancer

Background: Aldehyde dehydrogenase isoform 1 (ALDH1) has been shown to be a marker of cancer stem cells (CSCs). These stem cells may be responsible for tumour perpetuation as well as local and distant invasion. Several studies have shown that CSCs are more chemoradiotherapy (CRT)-resistant and may be responsible for tumour recurrence. Other studies, in contrast, have found ALDH1 expression to be indicative of a better prognosis. Methods: We retrospectively evaluated 84 patients diagnosed and treated for laryngeal cancer between 2006 and 2011. All patients underwent curative-intent radiotherapy or CRT at our institution. 57 of the 84 tumour samples contained sufficient material for ALDH1 assessment. Results: ALDH1 expression was detected in 17.5 % (10/ 57) of the tissue samples. None of the tumours from stage I patients tested positive for ALDH1. The relapse rate in ALDH1 + patients was 10 versus 51.2 % for ALDH1-. No differences in overall survival were observed between the groups; however, disease-free survival was 90 % for the ALDH1 ? group versus 48.9 % for ALDH1- patients (p = 0.034). Conclusion: The patients in this study with ALDH1 ? tumours had better outcomes than their counterparts with ALDH1- tumours. This finding suggests that not all CSCs are resistant to conventional cancer treatments. It may also imply that new methods of correctly identifying these cells are needed (AU)

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Genetic polymorphisms in alcohol dehydrogenase, aldehyde dehydrogenase and alcoholic chronic pancreatitis susceptibility: a meta-analysis / / Polimorfismos genéticos de la alcohol deshidrogenasa, aldehído deshidrogenasa y susceptibilidad a la pancreatitis crónica alcohólica: un meta-análisis

PURPOSE: This study was aimed to determine the relationship of alcohol-metabolizing enzymes ADH2, ADH3, and ALDH2 polymorphisms with the susceptibility to alcoholic chronic pancreatitis (ACP). METHODS: Meta-analyses that evaluated the association of ADH2, ADH3, and ALDH2 variations with ACP were performed. RESULTS: Eight case-control studies were selected for analysis. The overall data revealed a significant association of ADH2 polymorphism (OR = 1.56, 95% CI = 1.42-1.72, P = 0.000 for dominant model; OR = 1.63, 95% CI = 1.55-1.71, P = 0.000 for homozygote comparison model; OR = 1.11, 95% CI = 1.01-1.22, P = 0.030 for allelic contrast model), ADH3 polymorphism (OR = 0.95, 95% CI = 0.86-1.06, P = 0.389 for dominant; OR = 0.64, 95% CI = 0.44-0.93, P = 0.020 for homozygote comparison; and OR = 0.87, 95% CI = 0.77-0.99, P = 0.039 for allelic contrast model) and ALDH2 polymorphism (OR = 0.57, 95% CI = 0.40-0.81, P = 0.002 for dominant; OR = 0.50, 95% CI = 0.23-1.08, P = 0.079 for homozygote comparison; and OR = 0.58, 95% CI = 0.41-0.84, P = 0.003 for allelic contrast model) with ACP risk. The subgroup analyses suggested that the variant ADH2*2/*2 + *1/*2, ADH2*2/*2 genotype and ADH2*2 allele significantly increased ACP risk among Asian individuals; the variant ADH3*2/*2 genotype and ADH3*2 allele significantly decreased ACP risk among non-Asian individuals; and the variant ALDH2*2/*2 + *1/*2 genotype and ALDH2*2 allele significantly decreased ACP risk among Asians. CONCLUSIONS: ADH2, ADH3 and ALDH2 polymorphisms may be susceptibility facts of ACP, and it may be ethnic and race-dependent

OBJETIVO: El objetivo de este estudio fue determinar la relación entre los polimorfismos de las enzimas metabolizantes del alcohol ADH2, ADH3 y ALDH2, y la susceptibilidad a la pancreatitis crónica alcohólica (PCA). MÉTODOS: Se realizó un metaanálisis con estudios que habían evaluado la asociación de las variantes ADH2, ADH3 y ALDH2 con la PCA. RESULTADOS: Se seleccionaron para el análisis ocho estudios de casos con controles. Los datos globales mostraron una asociación significativa con el riesgo de PCA de los polimorfismos ADH2 (OR = 1,56; IC del 95% = 1,42-1,72; p = 0,000 para el modelo dominante; OR = 1,63; IC del 95% = 1,55-1,71; p = 0,000 para el modelo de comparación homocigótico y OR = 1,11; IC 95% = 1,1-1,22, P = 0,030 para el modelo de contraste alélico), ADH3 (OR = 0,95; IC 95% = 0,86-1,06; p = 0,389 para el modelo dominante; OR = 0.64, 95% CI = 0,44-0,93, P = 0,020, para la comparación homocigótica; y OR = 0,87, IC 95% = 0,77-0,99; p = 0,039 para el modelo de contraste alélico) y para el polimorfismo ALDH2 (OR = 0.57, IC 95% = 0,40-0,81, p = 0,002 para el modelo dominante; OR = 0,50; IC 95% = 0,23-1,08; p = 0,079 para la comparación homocigótica; y OR = 0,58 IC 95% = 0,41-0,84; p = 0,003 para el modelo de contraste alélico). El análisis de los subgrupos reveló que las variantes ADH2*2/*2 + *1/*2, ADH2*2/*2 y alelo ADH2*2 reducen de forma significativa el riesgo de PCA en los individuos asiáticos; el genotipo ADH3*2/*2 y alelo ADH3*2 disminuyen significativamente el riesgo de PCA en individuos no asiáticos; y la variante ALDH2*2/*2 + *1/*2 y alelo ALDH2*2 disminuyen significativamente el riesgo de PCA entre asiáticos. CONCLUSIONES: los polimorfismos ADH2, ADH3 y ALDH2 pueden ser factores de susceptibilidad a la PCA, y pueden depender de la etnia y la raza

Aldehyde dehydrogenases in early stage lung cancer: nuclear expression

PURPOSE: Aldehyde dehydrogenase enzymes are a family of intracellular enzymes that participate in cellular detoxification, differentiation and drug resistance through the oxidation of cellular aldehydes. The isoform 1 (ALDH1) has been proved useful for the identification of cancer stem cells. The ALDH1 cytoplasmatic expression has been associated with poor prognostis in several tumours, such as non-small cell lung cancer. The role of the ALDH1 nuclear expression remains unknown. METHODS: We conducted a historical cohort study in 89 patients diagnosed of stage I non-small cell lung cancer treated with surgery between 2009 and 2004 in the Thoracic Surgery Department in the Universitary Hospital Puerta de Hierro. We selected from this sample those cases with nuclear expression of the ALDH1. RESULTS: Three of the 89 (3.3 %) patients showed a nuclear expression of the ALDH1. The three of them are still alive with a median time of follow up of 73 months (more than 6 years). CONCLUSION: We have identified ALDH1 as a nuclear protein in early stage non-small cell lung cancer. It might have a function in cell cycle control, associating a better prognosis to these patients. More studies are necessary to clarify the role of nuclear expression of ALDH1 (AU)

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A role for cancer stem cells in drug resistance and metastasis in non-small-cell lung cancer

The cancer stem cell (CSC) theory is currently a very important field in cancer research. This theory states that tumours are organised in a hierarchical manner with a subpopulation of limited number called CSCs with the ability to self-renew and undergo asymmetrical divisions, giving rise to a differentiated progeny that represents most of the tumour populations. CSCs are metastatic and chemoresistant, two features that very likely contribute to the poor response of locally advanced lung cancer. CSCs have been identified in non-small-cell lung cancer cell lines as well as those from patient primary samples. A correlation has been found in terms of chemoresistance and bad prognosis in patient-derived samples enriched with CSCs, indicating that these cells are an important target for future therapy combinations. Therefore, understanding the biology and exploring cell markers and signalling pathways specific for CSCs of lung cancer may help in achieving progress in the treatment of the disease (AU)

Intolerancia al alcohol con rubor facial transitorio por tratamiento tópico con pimecrolimus / Alcohol Intolerance With Facial Flushing Due to Topical Pimecrolimus Treatment

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Susceptibilidad genética al desarrollo de hepatitis alcohólica aguda: papel de las mutaciones genéticas en alcohol deshidrogenasa, aldehído deshidrogenasa y citocromo P450 2E1 / Genetic susceptibility to the develpment of acute alcoholic hepatitis: role of genetic mutations in dehydrogenae alcohol, aldehyde dehydrogenase and cytochrome P450 2E1

Objetivo. Analizar las frecuencias de mutaciones genéticas en alcohol deshidrogenasa (ADH), aldehído deshidrogenasa (ALDH) y citocromo P450 2E1 (CYP2E1) y establecer su posible asociación con el desarrollo de hepatitis alcohólica aguda (HAA). Metodología. Estudio de casos-control en un total de 85 pacientes españoles. Distinguimos tres grupos (un grupo de casos y dos grupos control) en función de lesión histológica hepática y consumo de alcohol: controles (grupo 1: abstemios; grupos 2: bebedores sin HAA; casos: grupo 3: bebedores con HAA). El diagnóstico de caso se estableció en base a la presencia de infiltrado de leucocitos polimorfonucleares en el estudio histológico. Analizamos mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y electroforesis capilar la presencia de las mutaciones genéticas R47H y R369C (ADH2), E487K (ALDH2) y la mutación Rsa I de CYP2E1 (alelo c2). Resultados. El alelo c2 de CYP2E1 se halló en el 10%, 16% y 50% de los pacientes de los grupos 1, 2 y 3, respectivamente. La presencia de la mutación Rsa I mostró influencia sobre el desarrollo de HAA (odds ratio [OR]: 3,63; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,88-15,02). Conclusiones. Los datos sugieren una posible asociación entre la presencia de la mutación Rsa I de CYP2E1 y el desarrollo de HAA en pacientes con consumo crónico de alcohol

Objective. Analyze the frequencies of genetic mutation in alcohol dehydrogenase (ADH), aldehyde dehydrogenase (ALDH) and cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) and establish their possible association with the development of acute alcoholic hepatitis (AAH). Methodology. Case-control study in a total of 85 Spanish patients. We distinguis three groups (one case group and two control groups) based on hepatic histological lesion and alcohol consumption: controls (group 1: teetolaers; group 2: drinkers without AAH; cases: group 3: drinkers with AAH). Case diagnosis was established based on the presence of polymorphonuclear leukocyte infiltrate in histological study. We analyzed the presence of the genetic mutations R47H and R369C (ADH2), E487K (ALDH2) and mutation Rsa I of CYP2E1 (allele c2) by polymerase chain reaction (PCR) and capillary electrophoresis. Results. The allele c2 of CYP2E1 was found in 10%, 16% and 50% of the groups 1, 2 and 3 patients, respectively. Presence of the mutation Rsa I showed influence on the development of AAH (odds ratio [OR]: 3,63; confidence interval (95% [CI]: 0,88-15,02). Conclusions. The data suggest a posibble association between the presence of the Rsa I of CYP2E1 and the development of AAH in patients with chronic alcohol consumption

Polimorfismos del ADN en el alcoholismo / DNA polymorphisms and alcoholism

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Alteraciones genéticas relacionadas con el alcoholismo / Alcoholism-related genetic alteration

Objetivo. Diversos estudios sobre genética humana han puesto de manifiesto el carácter heredable de la predisposición al abuso del alcohol o al desarrollo de alcoholismo. Al mismo tiempo, desde la investigación en genética molecular, se ha llamado la atención sobre la importancia, en el estudio del alcoholismo, de los sistemas enzimáticos que metabolizan el etanol y el acetaldehído; estos sistemas son fundamentalmente la alcohol deshidrogenasa (ADH) y la aldehído deshidrogenasa (ALDH), aunque también destaca el papel del citocromo P-450 2E1 y la catalasa. Desarrollo. La existencia de un polimorfismo funcional en algunos de los genes que codifican estos enzimas podría generar una alteración en el intervalo de síntesis del acetaldehído o disminuir su oxidación posterior. Una selección de este polimorfismo genético podría actuar en algunas poblaciones humanas, como, por ejemplo, la población oriental, como un factor de protección frente al abuso del alcohol y los daños y lesiones relacionados con esta droga. Conclusión. Aquellos sujetos con una sensibilidad al alcohol controlada genéticamente por la anormalidad contenida en su alelo para la ALDH2*2, presentarían algún tipo de protección frente al consumo excesivo de alcohol. Por otra parte, los sujetos con el genotipo heterocigótico ALDH2*2 (ALDH2*1/2*2) presentarían un riesgo mayor para el desarrollo de lesiones y daños en los órganos relacionados con el abuso del alcohol, frente a aquellos sujetos que presentan un genotipo homocigótico ALDH2*1/2*1 (AU)

Aims. A number of studies about human genetics have shown how inheritance is involved in a predisposition towards alcohol abuse or towards developing alcoholism. Similarly, molecular genetics researchers have drawn attention to the importance of the enzymatic systems that metabolize ethanol and acetaldehyde in the study of alcoholism. These systems are essentially alcohol dehydrogenase (ADH) and aldehyde dehydrogenase (ALDH), although the roles played by cytochrome P450 2E1 and catalase are notable. Development. The existence of a functional polymorphism in some of the genes that codify for these enzymes could generate an alteration in the acetaldehyde synthesis interval or lower the extent to which it is later oxidized. A selection of this genetic polymorphism might act in certain human populations, such as the oriental population, as a factor that protects against alcohol abuse and the damage and injuries associated with this drug. Conclusion. Subjects with a sensitivity to alcohol that is genetically controlled by the abnormality contained in their allele for ALDH2*2 would present some kind of protection against excessive consumption of alcohol. Moreover, subjects with a heterozygotic genotype of ALDH2*2 (ALDH2*1/2*2) would present a greater risk of developing injuries and damage in the organs related to alcohol abuse as compared to subjects who present a homozygotic genotype of ALDH2*1/2*1 (AU)

Aspectos genéticos del alcoholismo / Genetic aspects of alcoholism

Objetivo: El alcoholismo es un conjunto heterogéneo de trastornos que comparten su relación con la ingesta de etanol. La importancia de los factores genéticos en el desarrollo del alcoholismo está avalada por una amplia serie de investigaciones llevadas a cabo desde hace años. Los estudios de familia, en gemelos y de adopción indican que los hijos de padres alcohólicos tienen un marcado riesgo para el trastorno. En la actualidad, el avance de las técnicas moleculares ha aportado un nuevo enfoque al estudio de la asociación entre genética y alcoholismo. Material y métodos: Se revisan los aspectos genéticos del alcoholismo. Resultados: Los efectos producidos por el alcohol, van a depender de la actividad de las enzimas encargadas de su degradación. Los individuos que presenten polimorfismos para alguno de sus genes, que impliquen una alteración en la eliminación del etanol, contribuirán a la variabilidad genética en su consumo y en sus efectos sobre el organismo. Por otro lado, sabemos que la capacidad adictiva del alcohol y otras drogas se basa en su capacidad para potenciar la transmisión dopaminérgica en el sistema mesolímbico, centro fundamental del sistema de recompensa, que se encuentra modulado por diferentes sistemas de neurotransmisores como el opioide y el serotoninérgico. La existencia de variantes genéticas para las proteínas clave de estos sistemas, podrán estar también relacionadas con su consumo. Conclusiones: El adecuado conocimiento de la importancia de los factores genéticos en el alcoholismo, y de su interrelación con otros factores fisiológicos y psicosociales, resulta fundamental para alcanzar un acercamiento más adecuado a los distintos trastornos relacionados con el alcohol para su correcta comprensión y manejo, y también para actuar, de forma preventiva, sobre los elementos que supongan un aumento en la vulnerabilidad a padecerlos. (AU)

Enzimas cerebrales y psicofarmacología del alcohol / Brain enzymes and psychopharmacology of alcohol

La existencia de un metabolismo cerebral del etanos es desde hace más de una década motivo de controversia, por lo que el trabajo que se presenta tienen, entre otros objetivos, realizar un balance y revisión actualizados de los aspectos más relevantes relacionados con la presencia de acetaldehído, el primer metabolito del etanol, en el cerebro. Par ello se presenta la evidencia bioquímica, conductual y genética existente sobre la presencia, localización, y función de los sistemas enzimáticos implicados en la biotransformación de etanol a acetaldehído y de la posterior transformación de este último a acetato. Los resultados expuestos conducen de forma concluyente a dos aspectos fundamentales, por una parte, la viabilidad de un metabolismo cerebral del alcohol, dado que los sistemas formados por la catalasa y la ALDH cerebrales son la maquinaria enzimática necesaria y suficiente para la oxidación de alcohol a acetaldehído, y la posterior degradación de este a acetato y, por otra, que estos sistemas enzimáticos mediarían algunas de las conductas inducidas por etanol mediante variaciones en la concentración de acetaldehído en el cerebro, lo que supone la implicación del acetaldehído en algunas de las acciones psicofarmacológicas atribuidas tradicionalmente al etanol (AU)

The possibility of a brain metabolism of ethanol has been a controversial issue for over a decade. This paper reviews and updates the most relevant questions on the occurrence of acetaldehyde, the primary metabolite of ethanol, in brain. We present here the biochemical, behavioural and genetic results about the existence, location and role of the enzymatic systems involved in the metabolism of ethanol into acetaldehyde and its subsequent conversion to acetate. The results show two conclusions: first, a brain metabolism of alcohol may exist, because brain catalase and ALDH are the necessary and sufficient enzymatic systems to oxidize ethanol into acetaldehyde and, in turn, acetaldehyde into acetate; second, these enzymes intervene in some ethanol-induced behaviours due to their ability to regulate levels of acetaldehyde in brain. Acetaldehyde can thus be assumed to be responsible for some of psychopharmacology behaviours traditionally attributed to ethanol (AU)

Actualización en marcadores biológicos del etilismos / Biological markers of alcoholism: an update

En el presente trabajo se lleva a cabo una revisión sobre el estado actual de los marcadores biológicos asociados al consumo de etanol y su utilidad, tanto en la valoración de la ingesta continuada (CDT, GOT mitocondrial y CETP) como de la posible susceptibilidad/vulnerabilidad de alcohol dependencia (GGT, VCM, transaminasas, colesterol, triglicéridos y MAO). También se analiza el papel que desempeñan los polimorfismos genéticos de alcohol deshidrogenasa (ADH), acetaldehído deshidrogenasa (ALDH) y citocromo P450 (CYP450) en el metabolismo del etanol y en el desarrollo de patologías relacionadas (AU)