The glycosyltransferase ST6Gal-I is enriched in cancer stem-like cells in colorectal carcinoma and contributes to their chemo-resistance

Purpose: Presence of cancer stem cells (CSCs) contributes to tumor outgrowth, chemo-resistance and relapse in some cancers including colorectal carcinoma (CRC). The current characterization methods of CSCs in CRC only allows enrichment of CSCs but not their purification. Recent reports showed that ST6 beta-galactoside alpha-2,6-sialyltransferase 1 (ST6Gal-I) plays an essential role in protecting tumor cells against harsh environment like oxidative stress and nutrient deprivation. Therefore, whether ST6Gal-I may be highly expressed in CSCs or whether it may enhance resistance of tumor cells to chemotherapy deserves exploration. Method: ST6Gal-I levels were determined in CRC specimens, compared to paired normal colorectal tissue, and examined in CD133+ vs CD133− CRC cells, and CD44+ vs CD44− CRC cells. ST6Gal-I levels and their association with patient survival were examined. In vivo, 2 CRC cell lines Caco-2 and SW48 were transduced with two lentiviruses, one lentivirus carrying a green fluorescent protein reporter and a luciferase reporter under a cytomegalovirus promoter to allow tracing tumor cells by both fluorescence and luciferase activity, and one lentivirus carrying a nuclear red fluorescent protein under the control of ST6Gal-I promoter to allow separation of ST6Gal-I+ vs ST6Gal-I− CRC cells. Tumor sphere formation, resistance to fluorouracil-induced apoptosis, and frequency of tumor formation after serial adoptive transplantation were done on ST6Gal-I+ vs ST6Gal-I− CRC cells. Result: ST6Gal-I levels were significantly upregulated in clinically obtained CRC specimens, compared to paired normal colorectal tissue. Poorer patient survival was detected in ST6Gal-I-high CRC, compared to ST6Gal-I-low subjects. Higher levels of ST6Gal-I were detected in CD133+ CRC cells than CD133− CRC cells, and in CD44+ CRC cells than in CD44− CRC cells. Compared to ST6Gal-I− CRC cells, ST6Gal-I+ CRC cells generated significantly more tumor spheres in culture, were more resistant to fluorouracil-induced apoptosis likely through upregulating cell autophagy, and generated tumor more frequently after serial adoptive transplantation. Conclusion: ST6Gal-I may be highly expressed in the cancer stem-like cells in CRC and enhances cancer cell resistance to chemotherapy

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Glicopatología, glicoterapéutica y marcadores tumorales glicánicos / Glicopatology, Glycotherapeutic and Glycan Tumor Markers

La desregulación (por causas genéticas o adquiridas) de la actividad de ciertas glicosiltransferasas, glicosidasas o isomerasas que catalizan los procesos metabólicos en que participan los glicoconjugados - moléculas resultantes de la unión entre glúcidos y prótidos o glúcidos y lípidos - ocasiona anomalías en la estructura química de estos compuestos, por originarse moléculas (generalmente truncadas o con ramificación aberrante) incapaces de efectuar sus funciones biológicas normales. Surgen así anomalías por almacenamiento, provocadas por disfunción o ausencia de la actividad catabólica a cargo de enzimas lisosómicas ("Lysosomal Storage Disorders") o desórdenes congénitos de glicosilación ("Congenital disorders of Glycosylation, CDG") que afectan a la biosíntesis de estas sustancias. La Glicopatología resultante se halla estrechamente vinculada con procesos infecciosos por: virus (gripe, SIDA, etc.), bacterias (E. coli, Streptococcus sp., Helicobacter pylori, etc.), hongos o protozoos, así como con procesos cancerosos o inmunitarios(AU)

The disregulation (due to genetic or acquired factors) of the activity of certain glycosyltransferases, glicosidases or isomerases which catalyse the metabolic processes related to the glycoconjugates - molecules resulting of the link between carbohydrates and proteins or between carbohydrates and lipids - produces anomalies in the chemical structure of these compounds (generally truncated structures or aberrant chain branching) who preclude their normal biological functions. So, Lysosomal Storage Disorders (by abnormalities in the catabolic way) or Congenital Disorders of Glycosylation (by abnormalities in the biosynthetic route) arise. Infectious processes, either by viruses (influenza, AIDS, etc.) or bacteria (E. coli, Streptococcus sp., Helicobacter pylori, etc.) or fungi or protozoa, as well as cancer or immune processes, belong to the chapter of the Glycopathology(AU)

Relevancia inmunológica y biomédica del antígeno Tn / Immunological and biomedical relevance of the Tn antigen

El antígeno Tn es una estructura glico-aminoacídica (GalNAc-O-Ser/Thr) que en las células humanas normales se encuentra enmascarada por la elongación de las cadenas carbohidratas de tipo O. Algunas células anormales expresan Tn cuando esta elongación no ocurre. Tn fue descubierto como el antígeno responsable de la poliaglutinación de los eritrocitos obtenidos de un paciente con una anemia hemolítica poco frecuente (síndrome Tn), siendo extensamente estudiado a partir de su caracterización como una de las estructuras más específicas asociadas a carcinomas humanos. El interés de Tn en la biología tumoral se debe a que constituye una molécula de reconocimiento, que participa en diferentes interacciones celulares (por ejemplo, involucrada en el proceso metastásico). Algunos glicopéptidos Tn pueden unirse a proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad e inducir activación de linfocitos T. Recientemente se comprobó la amplia distribución de Tn en parásitos helmintos, lo que puede abrir nuevos horizontes en el estudio de las interacciones parásito-huésped. La expresión de Tn en las células sanguíneas de los pacientes con el síndrome Tn se debe a la adquisición de una represión estable del gen que codifica para la glicosiltransferasa "core" 1 3Gal-T. Sin embargo, las bases moleculares de la expresión de Tn en las células cancerosas son poco conocidas. Dentro de los posibles mecanismos que pueden estar involucrados se encuentran la desregulación en la expresión de las glicosiltransferasas que catalizan las etapas iniciales de la O-glicosilación y/o a la desregulación en la expresión de apomucinas. Han sido caracterizadas las interacciones entre Tn y diferentes proteínas, observándose que los anticuerpos requieren habitualmente epítopos más complejos que la estructura GalNAc-O-Ser/Thr como, por ejemplo, la participación de otros aminoácidos en el determinante antigénico o la existencia de sitios con alta densidad de residuos Tn. El desarrollo de respuestas inmunes contra residuos Tn organizados en "clusters" ha sido efectiva en protocolos de inmunoterapia en modelos animales, representando una estrategia de potencial utilidad para el desarrollo de vacunas anti-tumorales (AU)